Uso Racional de antibióticos en Infecciones Respiratorias Altas

César Henríquez

Medicina Interna I

2009

Departamento de Urgencias

Hospital Clínico San Carlos

Sinopsis

• Situación actual

• Farmacocinética/Farmacodinámica

• Antibióticos en infecciones respiratorias

• Antibióticos en reagudizaciones de EPOC

• Conclusiones

• 25000 pacientes mueren anualmente en la UE por bacterias MDR

• SAMR infecta>94000 y mata a 19000 en USA

• Sólo un nuevo antibiótico, Doripenem, ha sido aprobado por la FDA desde el 2006

• Sólo 15 nuevos antibióticos están en desarrollo (3, Fase III)

• Utilizar el antibiótico con mejor perfil PK/PD

ECDC,IDSA,CDC,

Resistencia a Antibióticos: Situación alarmante  

Descubrimiento de nuevas clases de antibióticos

The bacterial challenge: time to react. Technical report. ECDC-EMEAThe bacterial challenge: time to react. Technical report. ECDC-EMEA

Bacterias resistentes en la UE (2002-2007)

Streptococcus pneumoniae resistentes a Penicilina

1983-871983-87 1988-921988-92 1993-971993-97 1998-021998-02 2003-072003-07

22

44

66

88

1010

1212

1414

1616

Ant

ibió

ticos

(n)

Ant

ibió

ticos

(n)

N= 16N= 16 N= 14N= 14 N= 10N= 10 N= 7N= 7 N= 5N= 5

Nuevos antibióticos – Nuevos antibióticos – aprobados  en USAaprobados  en USA

CID 2009;48:1-12CID 2009;48:1-12

TelitromicinaTelitromicina

CefditorenCefditoren

ComunidadComunidad HospitalHospital

Antibióticos – desarrollo en última década

ErtapenemErtapenem

DoripenemDoripenem

TigeciclinaTigeciclina

LinezolidLinezolid

DaptomicinaDaptomicina

Parámetros que predicen la erradicación La erradicación es el factor determinante de la eficacia clínica del tratamiento antibiótico

Evolución temporal de las concentraciones séricas

Perfil farmacocinético

Relaciones cuantificadas Por parámetros farmacodinámicos

Antibióticos dependientes de la

concentración: ABC24h/CMI

Cmax/CMI Azalidos, Cetolidos,

Quinolonas

Antibióticos dependiente del tiempo T>CMI Betalactamicos, Macrólidos

Sensibilidad in vitro (CMI90)

Repuesta bacterina: inhibición de la multiplicación/rapidez de lisis

Quinolonas

Aminoglucósidos

Azitromicina

Cetólidos

Vancomicina

Quinolonas ABC/CMI Quinolonas ABC/CMI 40% para 40% para S pneumoniaeS pneumoniae

Antibióticos Concentración DependientesAntibióticos Concentración Dependientes

mayor eficacia a > concentración sérica por encima del CMI mayor eficacia a > concentración sérica por encima del CMI

Farmacocinética

ABCABCCMICMI

Concentración picoConcentración pico

dosisdosis dosisdosistiempotiempo

Con

cent

raci

ón d

e an

tibió

tico

Con

cent

raci

ón d

e an

tibió

tico

Farmacocinética

CMICMI

dosisdosis dosisdosistiempotiempo

Con

cent

raci

ón d

e an

tibió

tico

Con

cent

raci

ón d

e an

tibió

tico

Betalactámicos Betalactámicos (penicilinas, (penicilinas, cefalosporinas, cefalosporinas, monobactámicos, monobactámicos, carbapenem)carbapenem)

MacrólidosMacrólidos

ClindamicinaClindamicina

T > CMI al menos el 40-50% del intervalo entre dosisT > CMI al menos el 40-50% del intervalo entre dosis

Antibióticos Tiempo DependientesAntibióticos Tiempo Dependientes

mayor eficacia a > tiempo mantengan concentraciones > CMI mayor eficacia a > tiempo mantengan concentraciones > CMI

Droga ADroga A

Droga BDroga B

Farmacodinámica de un antibiótico

Levison et al. Infect Dis Clin N Am 2009;23:791-815Levison et al. Infect Dis Clin N Am 2009;23:791-815

Resistencia antimicrobiana en infecciones respiratorias

Farmacodinámica

Aguado et al. Enferm Infecc Microbiolo Clin 2004;22:230-37Aguado et al. Enferm Infecc Microbiolo Clin 2004;22:230-37

Bouza et al. Rev Esp Quimioterap 2006Bouza et al. Rev Esp Quimioterap 2006

Cefuroxima 500 mg/12hCefuroxima 500 mg/12h T>CMI90 T>CMI90 0%0% frente a frente a S pneumoniae S pneumoniae T>CMI90 T>CMI90 30%30% frente a frente a H influenzaeH influenzae

Claritromicina 500 mg/12hClaritromicina 500 mg/12h T>CMI90 de T>CMI90 de 0%0% frente a ambos frente a ambos

Amoxicilina-Clavulánico 500/125 mg/8hAmoxicilina-Clavulánico 500/125 mg/8h T>CMI90 de T>CMI90 de 33.7%33.7% frente a ambos frente a ambos

Amoxicilina-Clavulánico 875/125 mg/8hAmoxicilina-Clavulánico 875/125 mg/8h T>CMI90 de T>CMI90 de 41%41% frente a ambos frente a ambos

Amoxicilina-Clavulánico 2000/125 mg/12hAmoxicilina-Clavulánico 2000/125 mg/12h T>CMI90 de T>CMI90 de 60%60% frente a ambos frente a ambos

Cefditoren pivoxilo 200 mg/12hCefditoren pivoxilo 200 mg/12h T>CMI90 de T>CMI90 de 37,3%37,3% frente a frente a S pneumoniae S pneumoniae

T>CMI90 de T>CMI90 de 88%88% frente a frente a H influenzaeH influenzae

Cefditoren pivoxilo 400 mg/12hCefditoren pivoxilo 400 mg/12h T>CMI90 de T>CMI90 de 51%51% frente a frente a S pneumoniae S pneumoniae T>CMI90 de T>CMI90 de 90%90% frente a frente a H H influenzaeinfluenzae

Aguado et al. Enferm Infecc Microbiolo Clin 2004Aguado et al. Enferm Infecc Microbiolo Clin 2004

0 20 40 60

T>CMI90 (% intervalo de dosis)

Amoxicilina 500 mg q. 8h

Amox/clav 875 mg q. 8h

Cefditoren 400 mg q. 24h

Cefaclor 250 mg q. 8h

Cefixima 400 mg q. 24h

Cefuroxima 500 mg q. 24h

S. pneumoniae H. influenzae

ββ-lactámicos – -lactámicos – Parámetros PK / PDParámetros PK / PD

La disminución de la sensibilidad a penicilina NO afecta por igual a todos los betalactámicos

Mayor afectación:

Grandes incrementos de CMI 90

Menor afectación:

Pequeños incrementos de CMI 90

Aminopenicilinas (amoxicilina)Cefalosporinas 2ª generación

(cefuroxima)

Cefalosporinas

de 3ª generación:Cefditoren,

cefotaxima,ceftriaxona

Pérez-Trallero et al. Agents and Chemot 2005; 1965-1972

Lancet 2009;374:1543-56

Streptococcus pneumoniaeStreptococcus pneumoniae

Sensibilidad comparativa de S. pneumoniaeEstudio ARISE

Antibiotico CMI50 CMI90 %Resistencia

Claritromicina ≤0.06 ≥256 35.5

Eritromicina ≤0.06 ≥16 36.2

Levofloxacino 1 1 2.6

Amoxic/Clavulánico ≤0.12 4 6.3

Cefuroxima ≤0.12 8 37.7

Cefotaxima ≤0.03 1 0.4

Cefditoren ≤0.03 0.5 0,1

Soriano et al. J Chemother 2003; 15:107-12

-0.5-0.5-≤0.03Cefditoren

320200.06Cefotaxima

96.61654.1800.12Cefuroxima

54.584.1400.06Amoxicilina

46.8≥3275≥3243.4≥32Azitromicina

%RCMI90%RCMI90%RCMI90Antibiótico

PRSPPISPPSSP

Fenoll et al. Int J Antimicrob Agents 2007

Actividad antimicrobiana frente a S. pneumoniae

Actividad antimicrobiana frente a S. pneumoniae

-0.5-0.5-≤0.03Cefditoren

2.52010≤0.03Cefotaxima

97.5431.520.20.06Cefpodoxima

100848.9400.25Cefdinir

-≥32-16-0.5Cefixima

%RCMI90%RCMI90%RCMI90Antibiótico

PRSPPISPPSSP

Fenoll et al. Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.Dis.2008; 27:75-80

1010≤0.03Ceftriaxona 1.7

Fenoll A; et al. Fenoll A; et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2008; 27:75–80.Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2008; 27:75–80.

Actividad de Cefalosporinas frente a S. pneumoniae

H. influenzaeH. influenzae

Soriano F et al. Int J Antimicrob Chemother 2004; 296-9Soriano F et al. Int J Antimicrob Chemother 2004; 296-9

AmoxicilinaAmoxicilina

Amox-clavAmox-clav

CefuroximaCefuroxima

CefotaximaCefotaxima

CefditorenCefditoren

ClaritromicinaClaritromicina

LevofloxacinoLevofloxacino

AntibióticoAntibiótico RangoRango CMICMI5050 CMICMI9090 S %S %

≤≤0.06-80.06-8

≤≤0.06-80.06-8

≤≤0.06-160.06-16

≤≤0.06-0.50.06-0.5

≤≤0.06-0.120.06-0.12

≤≤0.06-640.06-64

≤≤0.06-10.06-1

0.50.5

0.250.25

0.50.5

0.250.25

≤≤0.030.03

44

≤≤0.060.06

88

11

22

0.50.5

≤≤0.030.03

88

≤≤0.060.06

––

99.899.8

99.299.2

100100

100100

95.495.4

100100

Antividad antimicrobiana frente Antividad antimicrobiana frente H. influenzaeH. influenzaeARISE ARISE 

H. influenzaeActividad frente a diferentes fenotipos

46th ICAAC, S. Francisco, 2006

-

+

-

β-lact

≤0.0150.064819BLNAR*

0.031224Amp-R*

≤0.01511266Amp-S*

CefditorenCefotaximaCefuroximaAmox/clav.nFenotipo

CMI90 (µg/ml)

*BLNAR: ampicilina/ Amoxicilina resistente en ausencia de Betalactamasas Amp-S: Ampcilina Sensible Amp-R Ampicilina Resistente

≤0.015

≤0.015

Cepas sin mutación Cepas sin mutación ftsl+ ftsl+ ((μμg/ml)g/ml) Cepas con mutación Cepas con mutación ftsl+ ftsl+ ((μμg/ml)g/ml)

Sevillano D; et al. “Genotypic versus Phenotypic Characterization, with Respect to Sevillano D; et al. “Genotypic versus Phenotypic Characterization, with Respect to ββ-Lactam Susceptibility, of -Lactam Susceptibility, of Haemophilus Haemophilus influenzaeinfluenzae Isolates Exhibiting Decreased Susceptibility to Isolates Exhibiting Decreased Susceptibility to ββ-Lactam Resistance Markers”. AAC 2009; 53: 267-270.-Lactam Resistance Markers”. AAC 2009; 53: 267-270.

H. influenzaeportadores o no de betalactamasas

Moraxella catarrhalis

Sensibilidad comparativa de M. catarrhalis

Antibiótico CMI50 CMI90 %R

Claritromicina 0.12 0.12 0.7

Eritromicina 0.12 0.25 -

Penicilina ≥8 ≥8 -

Amox/clavulanico 0.12 0.25 0

Cefuroxima 1 2 0

Cefotaxima 0.25 0.5 0

Cefditoren 0.06 0.25 -

Soriano et al. Int J Antimicrob Agents 2004; 23:296-9

Neumonia Adquirida en la ComunidadNAC

Streptococcus pneumoniaeStreptococcus pneumoniae

Haemophilus influenzae Haemophilus influenzae BGNBGNAgentes causales Agentes causales

de neumonía atípicade neumonía atípica

Paciente joven y Paciente joven y sanosano

Paciente anciano ó Paciente anciano ó con comorbilidadcon comorbilidad

Etiología de la NAC

I-II Domicilio Moxifloxacino Levofloxacino

Amoxicilina ó cefditoreno + Azitromicina

III Observación 24-48h

Levofloxacino Moxifloxacino

Ceftriaxona ó amoxicilina + Azitromicina

IV-V Hospitalización (Sala)

Levofloxacino Ceftriaxona + Azitromicina IV

Fine M.J, Auble T.E, Yealy D.M et al. “A prediction rule to identify low-risk patients with community-adquired pneumonia”. N Engl J Med 1997; 336: 243-250. Zalacaín R, Dorca J, Torres A et al. “Tratamiento antibiotico empirico inicial de la neumonia adquirida en la comunidad en el paciente adulto inmuncompetente”. Rev Esp Quimioterap 2003; 16: 457-466. Mandell L.A, Wunderink R.G, Anzueto A et al. “IDSA Thoracic Society Consensus Guidelines on the management of community-adquired pneumonia in adults”. CID 2007; 44: S27-S72. Grupo de Estudio de la Neumonía Adquirida en la Comunidad. Área de Tuberculosis e Infecciones Respiratorias (TIR-SEPAR). Normativas para el diagnóstico y el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad. Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR). Arch Bronconeumol 2005; 41(5):272-89.

Tratamiento empírico Tratamiento empírico inicial en la NACinicial en la NAC

PSIPSI LUGARLUGAR CombinaciónCombinaciónMonoterapiaMonoterapia

Grupo 2

Ingreso en planta

Tratamiento secuencial

Cefotaxima i.v o ceftriaxona i.v

+ macrólido i.v

(claritromicina o azitromicina)

Cefditoren oral +macrólido oral (claritromicina o azitromicina)

Amoxicilina-clavulánico i.v

+ macrólido i.v

(claritromicina o azitromicina)

Amoxicilina-clavulánico oral

+ macrólido oral

(claritromicina o azitromicina)

Levofloxacino i.v Levofloxacino oral

TERAPIA SECUENCIAL en la N.A.C.

Grupo 3

Ingreso en UCI

Tratamiento secuencial

Cefotaxima i.v o ceftriaxona i.v a dosis altas

+ macrólido i.v

(claritromicina o azitromicina)

Cefditoren oral +macrólido oral (claritromicina o azitromicina)

Cefotaxima i.v o ceftriaxona i.v a dosis altas

+ levofloxacino i.v

Cefditoren oral + levofloxacino oral

Reyes S,Menendez R,

Med Clin Monogr 2006;7(6): 30-5

Lancet 2009;374:1543-56

Antibióticos y resistencias en EPOC

Antibióticos en EPOC / Bronquitis crónica

• Microorganismos más frecuentes (H. influenzae, S. pneumoniae, M. catarrhalis)

• Antibióticos durante las exacerbaciones de la EPOC disminuyen el riesgo de la mortalidad a corto plazo en un 77%

• Antibióticos disminuyen el riesgo de fracaso del tratamiento en un 53%

• Macrólidos no son superiores a las aminopenicilinas

• Revisiones sistemáticas incluyen ensayos clínicos de baja calidad

Felix et al . Cocrane Review 2006

Antibioticoterapia para la exacerbación del EPOC

Guia EPOC 2009. SEPAR/ALAT

Antibióticos en la EPOC

SEQ 2007

“fall & rise” de las agudizaciones bacterianas de la EPOC

Factores modificadores

Carg

a b

acte

rian

a

(CF

U/m

l)

Tiempo(días)

Dintel clínico

AB1

AB2

AB3

EA AB Cura Cura Cura Final AB

Tiempo hasta recaída

Miravitlles. Eur Respir J 2002: 20 (Suppl 36): 9s-19s

¿Seguiremos teniendo antibióticos mañana?¿Seguiremos teniendo antibióticos mañana?

Arch Bronconeumol 2007;43:450-9Arch Bronconeumol 2007;43:450-9

Nuevos antimicrobianos

The bacterial challenge: time to react. Technical report. ECDC-EMEAThe bacterial challenge: time to react. Technical report. ECDC-EMEA

Conclusiones I

• Resistencia antibiótica es un problema de salud pública

• Faltan nuevos antibióticos, siendo costoso su desarrollo

• Resistencia antibiótica puede desarrollarse durante el tto

• Selección antibiótica en base a FC/FD previene mutantes

• Dosis de antibióticos de alta eficacia para cepas sensibles

Conclusiones II

• En España la resistencia del pneumococo a penicilinas (20%), quinolonas (5%) y macrólidos (35%) no impide la utilización de los mismos para el tratamiento de infecciones respiratorias y reagudizaciones de EPOC