-
SESIONES HOSPITALARIAS 2011-2012
COMPLEJO HOSPITALARIO TORRECRDENAS
-
COORDINADORES DE LA OBRA
Juan Manuel Garca Torrecillas
Presentacin Ataz Lpez
Ana M Rojas Ortiz
REDACCIN DE TEXTOS
Autores de cada uno de los captulos
CORRECCIN Y MAQUETACIN
Juan Manuel Garca Torrecillas
Hctor Mateo Carrasco
PORTADA Y FOTOGRAFA
Manuel Felices Montes
de la obra: Complejo Hospitalario Torrecrdenas. Almera
de cada captulo individual: Autores de cada captulo
de la fotografa de portada: Manuel Felices Montes
Edita: Complejo Hospitalario Torrecrdenas
ISBN: 978-84-695-8645-7
-
Yo tuve un sueo, al igual que Martin Luther King:
so que las sesiones clnicas hospitalarias, en las que
tantos profesionales han tenido la generosidad de
compartir sus conocimientos y experiencias con todos
aquellos que los han querido escuchar, veran la luz,
todas juntas, en un libro de sesiones que pusiera el
colofn a esa difusin de conocimiento y ciencia.
Pues bien, hoy el sueo se hace realidad, y por fin
tenis en vuestras manos un tesoro de inestimable
valor. Y ello es posible gracias a la generosidad de
todos los que han participado en su realizacin, y
tambin, y muy especialmente a la Dra. Presentacin
Ataz, Jefa de Estudios del Complejo Hospitalario
Torrecrdenas, y al Dr. Juan Manuel Garca
Torrecillas, Mdico de la UGC de Cuidados Crticos y
Urgencias, colaborador esencial de la Unidad de
Formacin, Docencia e Investigacin, adems del
apoyo administrativo indispensable por parte de la
Secretaria de Docencia, D Ana M Rojas Ortiz.
A todos ellos, gracias de todo corazn, por hacer
posible que nos ilumine la luz de la sabidura, y a todos
vosotros desearos que aprovechis y disfrutis de este
trabajo que con tanta satisfaccin os presentamos.
Francisca Antn Molina
Directora Gerente
-
Prologar un libro es lo ms fcil del mundo, lo complicado es
escribirlo. Y ste que tenemos entre las manos est escrito entre
muchos, es el esfuerzo conjunto por la formacin continuada que,
martes a martes, realizamos entre todos.
Cada captulo es, a su vez, un esfuerzo colectivo; resientes y
adjuntos han preparado con mimo cada tema, pensando en los
destinatarios, que somos todos y, como vulgarmente decimos, cada no
de su padre y de su madre, especialistas de distintas disciplinas
que, gracias a este esfuerzo, reforzamos, reaprendemos o recordamos
todo lo que, inevitablemente, hemos ido olvidando.
Dicen que un libro es como un hijo, que se le gesta, se mima su
desarrollo y se le quiere sa como sa y salga como salga. Pues bien,
ste saldr bien criado, ya que tiene un montn de padres detrs. Y es,
espero, el mayor de una larga fratia que est por venir, algunos
gestados y otros en proceso de gestacin.
Gracias a todos, de verdad. Me siento bien cuando ojeo cada
pgina y s lo que voy a encontrar: amor por la ciencia, por nuestra
ciencia; cario, en suma, que nos llev a elegir lo que hoy somos y
que, desde luego, no se nos ha agotado.
Y a por el siguiente, nosotros podemos!
Presentacin Ataz Lpez.
Jefa de Estudios CHT
-
INDICE
El vuelo de las mariposas, una visin personal de la mayor
aventura cientfica de la historia.11
Intervencin y procedimiento de actuacin en el cncer de
mama.25
Dosimetra clnica en oncologa radioterpica31
Son seguros los inhibidores de la bomba de
protones?.............................................................39
Enfermedad celaca53
Conceptos bsicos de la patologa de las glndulas salivales.59
Eficacia, seguridad y calidad de los medicamentos
genricos...69
Las decisiones al final de la vida..75
El culpable estaba ah pero nadie lo vea85
La vida no es una M ....93
Vitamina D: Dudas y confusin.99
Medicina basada en la evidencia y medicina humana..107
Enfermedad granulomatosa. Biopsia heptica..113
Sndrome de distress respiratorio agudo secundario a neumonitis
qumica: a propsito de un
caso...119
Premios Nobel en medicina..131
De la galnica a la clnica: papel del farmacutico en el manejo
farmacolgico del paciente
trasplantado..137
Actualizacin en el tratamiento de las cardiopatas del anciano
.145
tica y dignidad de la persona en el proceso de muerte. A
propsito de dos casos.151
Medicacin inadecuada en el anciano..161
Criopreservacin: presente y futuro de la reproduccin
asistida171
Riones por la vida: Donar y recibir179
Redes sociales en Medicina. A propsito de un grupo..187
Donacin de sangre de cordn umbilical.195
Podemos mantener un cerebro joven, saludable, incluso en la
vejez? Algunas claves para
lograrlo de forma eficaz..205
-
AUTORES
Presentacin Ataz Lpez
UGC de Salud Mental. Jefatura de
Estudios.
Rogger Alvaro Bendez Garca
UGC de Aparato Digestivo
Mara M Berenguel Ibez
UGC de Biotecnologa (Unidad de
Anatoma Patolgica)
Mara Jess Cabrerizo Egea
UD de Medicina Familiar y Comunitaria
de Almera
Ana Caldern Rodrguez
UGC de Cuidados Crticos y Urgencias
Hugo Escobar Arias
UGC de Biotecnologa (Unidad de
Anatoma Patolgica)
Mara Jess Extremera Garca
UGC de Biotecnologa (Unidad de Anlisis
Clnicos)
Mara Daz Garca
UD de Medicina Familiar y Comunitaria
de Almera
Lus Felipe Dez Garca
UGC de Medicina Interna
Fernando Espn Glvez
UGC Cabeza y Cuello (Unidad Ciruga Oral
y Maxilofacial)
Mara ngeles Esteban Moreno
UGC de Medicina Interna
Javier Fernndez Prez
UGC de Neurologa
Carmen Fernndez Snchez
UGC de Farmacia (Unidad de Farmacia del
CH Torrecrdenas. Farmacologa Clnica)
Francisca Garca Caballero
UGC de Biotecnologa (Unidad de Anlisis
Clnicos)
Juan M Garca Torrecillas
UGC de Cuidados Crticos y Urgencias
Miguel Gmez Matarn
UGC de Cardiologa y Hemodinmica
Javier Gonzlez Gonzlez
UGC de Patologa Oncolgica Integral
(Unidad de Oncologa Radioteraputica)
Juan Antonio Mesa Prez
UGC de Patologa Oncolgica Integral
(Unidad de Oncologa Radioteraputica)
Rosa Lzaro Garca
UGC de Cardiologa y Hemodinmica
Marta Lzaro Sez
UGC de Aparato Digestivo
Emilia Mara Lpez Lirola
UGC de Medicina Interna (Unidad Paciente
Frgil y C Paliativos)
Inmaculada Enrquez Rodrguez
UGG Toco-Ginecologa
Miguel ngel Lpez Martn
UGC de Biotecnologa (Unidad Anlisis
Clnicos)
-
Bernardo Lpez Puerta
Colaborador puntual UGC Salud Mental
Nicasio Marn Gmez
UGC de Medicina Interna
ngeles del Mar Marn Hernndez
UGG Toco-Ginecologa
Hctor Mateo Carrasco
UGC de Farmacia
Emilia Medina Estvez
UGC de Biotecnologa (Unidad de
Anatoma Patolgica)
Josefina Moreno Lpez
UGC de Cuidados Crticos y Urgencias
Francisco Javier Muoz Vico
UGC de Biotecnologa (Unidad de
Inmunologa)
Matilde Nievas Soriano
UGC de Biotecnologa (U de Anatoma
Patolgica)
Pablo Quiroga Subirana
UGC de Neurologa
Jos Carlos Snchez Berenguel
UGC de Medicina Interna (Unidad
Paciente Frgil y C Paliativos)
Mara del Mar Pageo Gimnez
UGC de Medicina Interna (Unidad
Paciente Frgil y C Paliativos)
Gustavo Oliver Patrn
UGC de Aparato Digestivo
Gins Parra Garca
UGC de Medicina Interna
Vernica Prez Garca
UGC Cabeza y Cuello (Unidad Ciruga
Oral y Maxilofacial)
Francisco Pulido Fernndez
UGC de Biotecnologa (U de Anatoma
Patolgica)
Francisco Javier Quesada Bravo
UGC Cabeza y Cuello (Unidad Ciruga Oral
y Maxilofacial)
Jos ngel Ramos Cuadra
UGC de Cuidados Crticos y Urgencias
Purificacin Snchez Lpez
UGC de Medicina Interna
Pedro Jess Serrano Castro
UGC de Neurologa
Marina Torres Almendros
UGC Aparato Digestivo
Juan Tusset Castellano
UGC de Patologa Oncolgica Integral (U
de Oncologa Radioteraputica)
Jos Luis Vega Senz
UGC Aparato Digestivo
Francisco J. Velasco Albendea
UGC de Biotecnologa (U de Anatoma
Patolgica)
Miguel ngel Vlchez Ferrn
UGC de Obstetricia y Ginecologa (U de
Reproduccin Asistida)
-
Mara Dolores del Pino y Pino
UGC Nefro-Urologa
M Inmaculada Poveda Garca
UGC Nefro-Urologa
Mercedes Alfaro Tejada
UGC Nefro-Urologa
M Carmen Prados Soler
UGC Nefro-Urologa
-
EL VUELO DE LAS MARIPOSAS: UNA VISIN PERSONAL DE LA
MAYOR AVENTURA CIENTFICA DE LA HISTORIA
Pedro Jess Serrano Castro
"Este captulo est dedicado al Dr. Eduardo Rico Arias, Residente
de Neurologa,
cuyo espritu de superacin fue una enseanza inolvidable para
todos los que lo conocimos".
INTRODUCCIN
Santiago Ramn y Cajal (Petilla de Aragn, 1852; Figura 1) dedic
casi medio siglo de su
vida, el periodo comprendido entre 1887 y 1934, a la realizacin
de un inmenso, solitario
y meticuloso trabajo que le llev a demostrar que el sistema
nervioso del hombre y los
vertebrados estaba constituido por billones de elementos
independientes interconectados
entre s y organizados en redes neuronales y a elaborar profticas
teoras acerca de su
desarrollo, funcionalidad y plasticidad muchas de las cuales han
sido comprobadas por las
modernas tcnicas de la neurociencia actual. Estos
descubrimientos le encumbraron como
uno de los investigadores ms relevantes en biomedicina en la
historia de la humanidad.
Tal vez lo ms sorprendente es que todo ello se desarroll en un
entorno tan carente de
recursos y de estmulo cientfico como fue la Universidad espaola
de la segunda mitad
del siglo XIX.
Hay consenso actual en que este monumental
trabajo constituye hoy da la base de
disciplinas como la neuroanatoma,
neurofisiologa, neuropatologa y
neuroembriologa y lo identifican como el
verdadero fundador de la moderna
neurociencia2. Adems, se puede afirmar que
la impronta de la obra de Cajal en la
memoria colectiva de todo un pueblo ha
tenido traduccin en aspectos cientficos,
pero tambin filosficos, sociales e incluso
polticos en casi igual medida.
Figura 1. Santiago Ramn y Cajal
11
-
EL VUELO DE LAS MARIPOSAS
Nuestro objetivo en este trabajo es el anlisis de los orgenes de
algunas de sus ideas ms
geniales como fue la hiptesis quimiotctica o teora neurotrfica,
hoy defendida como el
origen de la moderna neuroembriologa as de como los conceptos de
plasticidad cerebral,
esbozados por Cajal. Aunque el inicio del inters de Cajal por el
estudio del sistema
nervioso puede fecharse en el ao 1887, momento de su primer
contacto con las tcnicas
de impregnacin argntica, es lgico suponer que una revisin de su
actividad cientfica en
los aos previos nos permita encontrar algunas claves que
marcaran su posterior
evolucin. Proponemos un viaje a los orgenes de la vocacin
investigadora de Cajal y sus
implicaciones en su posterior trayectoria cientfica.
Cajal tras su regreso de Cuba. El inicio de su trayectoria
cientfica
Tras permanecer dos aos en Cuba como mdico militar, Cajal fue
repatriado a Espaa en
junio de 1875 gravemente afectado por las secuelas del paludismo
que all haba contrado.
Por entonces era ya evidente para el joven Cajal que la prctica
mdica no era su destino
vocacional, lo que, junto con la frrea voluntad paterna lo
condujo de lleno al camino del
profesorado universitario.
Sin embargo su progresin en la carrera universitaria se encontr
con el obstculo que
supona la obligatoriedad de ostentar el ttulo de doctor. Los
estudios para acceder al grado
de Doctor en Espaa en esa poca establecan la obligatoriedad de
superar un examen de
la asignatura de Histologa normal y patolgica junto a otros dos
de Anlisis qumico e
Historia de la Medicina respectivamente. El grado de doctor solo
se concedera tras
culminar este periodo de formacin con la lectura y defensa de un
discurso de doctorado
sobre un tema elegido por el doctorando referente a alguna de
esas asignaturas. Con esta
perspectiva, Cajal se matricul como alumno libre en las tres
asignaturas citadas.
Cajal qued profundamente decepcionado tras la preparacin de las
asignaturas de
Anlisis qumico e Historia de la Medicina, que no respondieron a
sus expectativas. Pero
todo lo compens su contacto con la asignatura de Histologa
normal y patolgica. Cajal
qued perplejo tras la visualizacin de las preparaciones
microscpicas a las que tuvo
acceso en el laboratorio del Dr. Maestre de San Juan (Figura 2).
Super esta asignatura
con una calificacin de notable y se sumi en la preparacin de la
defensa de su memoria
de doctorado. El tema elegido, como no poda ser de otra manera,
estaba encuadrado en
12
-
EL VUELO DE LAS MARIPOSAS
esa asignatura que lo haba fascinado. En concreto Cajal se
decidi por estudiar la
patogenia de la inflamacin.
El debate sobre la inflamacin y la migracin
leucocitaria en la poca de Cajal
El debate cientfico encarnizado que sobre la
gnesis de la inflamacin exista en el ltimo
cuarto del siglo XIX est protagonizado por la
coexistencia de dos teoras enfrentadas lideradas
respectivamente por dos de las figuras cientficas
ms relevantes de la poca: Rudolf Virchow y
Julius Cohnheim.
Figura 2. Prof. Maestre de San Juan
La primera de ellas haba dominado en las escuelas mdicas hasta
pocos aos antes.
Postula la hiptesis de Virchow el origen de los glbulos
purulentos en virtud de un acto
de gnesis en el seno del tejido afecto. No seran, por tanto,
esas clulas inflamatorias,
clulas sanguneas, sino propias del tejido inflamado4. Se trata
de una teora
intrnsecamente ligada a la tradicin de los grandes patlogos
alemanes, que enjuiciaban al
tejido conectivo como el teatro casi exclusivo de cualquier
proceso morboso.
Por su parte, Julius Cohnheim, tambin alemn, fue discpulo de
Virchow bajo cuya tutela
ley su tesis doctoral que vers precisamente sobre la inflamacin
de las serosas y en la
que, como no poda ser de otra manera, defenda las ideas
tisulares de su maestro. Sin
embargo, la curiosidad cientfica de Cohnheim hizo que en los aos
siguientes siguiera
analizando de manera experimental este problema y publicara
finalmente todos estos
resultados en 18675 en una serie de trabajos que supusieron una
revisin completa de las
ideas de Virchow y dieron origen a la denominada teora vascular
de la inflamacin. Para
Cohnheim, el material purulento tiene su origen en los glbulos
blancos de la sangre, que,
atendiendo a algn tipo de llamada biolgica acuden, gracias a su
capacidad para generar
movimientos ameboides, al sitio de la inflamacin. El pus, por
tanto, tiene una gnesis
externa al propio tejido inflamado.
13
-
EL VUELO DE LAS MARIPOSAS
Este fue el debate que Cajal encontr cuando se enfrent a la
realizacin de su memoria de
doctorado. Las posturas se haban vuelto encarnizadas. La escuela
de patlogos franceses
entre los que destacaban Duval, Picot y Morel se mostr opuesta a
la teora de Cohnheim,
afirmando que la supuesta extravasacin no era ms que el producto
de una ilusin ptica7
.Otros patlogos de prestigio, fundamentalmente alemanes, como
Hayem y Vulpian
encontraban que la emigracin de leucocitos era un hecho
incontrovertible.
La postura de Cajal en el discurso de doctorado
La pretensin de Cajal cuando se enfrent al tema de la inflamacin
para la redaccin
obligada de su memoria de doctorado, no fue terciar en esta
discusin. Esta posibilidad, en
ese momento, y por razones obvias, estaba fuera de su capacidad.
Se limit, por tanto, a
resumir las diferentes posiciones y emitir un breve juicio
crtico acerca de las mismas8. Lo
hizo, conforme a las costumbres de la poca a travs de un
documento manuscrito de unas
50 pginas que en la actualidad est disponible digitalizado por
la Coleccin Digital Cajal
de la Biblioteca Complutense9.
Cajal se muestra decididamente eclctico. As, se atreve a
criticar la teora de Virchow
porque, desde su punto de vista, no era aplicable a tejidos
vasculares, donde el fenmeno
de la migracin leucocitaria no le pareca discutible. Sin
embargo, tampoco acepta de
forma completa la hiptesis de Cohnheim. Aduce que, an siendo
perfectamente aceptable
en el caso de tejidos vasculares, la considera excesivamente
exclusiva e insuficiente en
el resto de los tejidos10
.
Pero, en lo que interesa a los objetivos de este ensayo, el
contacto de Cajal con las teoras
de Cohnheim cambi tal vez de forma definitiva su concepcin de la
naturaleza de los
tejidos. Cohnheim presentaba una biologa dinmica, en la que sus
componentes celulares
eran capaces de cambiar de localizacin utilizando sus propios
movimientos dirigidos de
manera propositiva por fuerzas internas o externas. Cajal ya no
abandonara esta
concepcin de la biologa y probablemente este concepto impregnar
en el futuro toda su
obra cientfica, incluyendo, por supuesto, su concepcin del
sistema nervioso central.
14
-
EL VUELO DE LAS MARIPOSAS
Cajal, investigador experimental
A su regreso a Zaragoza, ya con la borla de Doctor, Cajal
obtiene por oposicin la plaza
de Director de los Museos anatmicos de Zaragoza. Pero el
panorama con el que se
encuentra en la Facultad de Medicina de Zaragoza no es nada
alentador.
Slo en el Laboratorio de Fisiologa exista un microscopio
bastante bueno. Con
este veterano instrumento ..//.. admir por primera vez el
sorprendente espectculo
de la circulacin de la sangre. Tan sugerente demostracin
contribuy
sobremanera a desarrollar en m la aficin a los estudios
microgrficos1.
Empeando su propio patrimonio, adquiri su primer microscopio,
marca Verick, un
micrtomo y algunos otros instrumentos de tcnica microgrfica8.
Con todo este
instrumental instaur en su casa su primer laboratorio.
Fiel a su proverbial perseverancia y curiosidad cientfica e
insatisfecho con la resolucin
eclctica del dilema de la patogenia de la inflamacin plasmado en
su tesis doctoral,
dedic los tres aos siguientes a intentar resolver de manera
experimental esta cuestin.
Culminaron estos tres aos con la publicacin de su primer trabajo
de investigacin en el
ao 188012
en el que, no obstante, Cajal no resuelve el dilema planteado y
persiste en su
posicin eclctica (Figura 3). No logra desembarazarse del
excesivo influjo de la opinin
de la autoridad, representada en ese momento por Virchow y,
aunque abre un resquicio a
las teoras de Cohnheim en tejidos vasculares, sigue inclinndose
por las de Virchow en
los dems tejidos.
15
-
EL VUELO DE LAS MARIPOSAS
Figura 3. Venilla del mesenterio de la rana impregnada por
nitrato de plata. (Extrado de la
Ref. 13). Con el permiso de los herederos de Cajal.
Muchos aos despus se lamenta de esa ausencia de independencia
con palabras
suficientemente elocuentes:
Por desgracia estaba yo harto influido por las ideas de Duval,
Hayem y otros
histlogos franceses (que negaban la diapdesis de los glbulos
blancos) y fui
arrastrado a una solucin sincrtica o de transaccin, errnea
conforme suelen
ser en ciencia casi todas las opiniones diagonales1.
A Cajal no le gustaba equivocarse y la constatacin posterior no
solo de su error, sino de
su perseverancia en el mismo supuso para l un punto de inflexin
en su mentalidad
cientfica. A partir de ese momento Cajal abdica de los
prejuicios emanados de una
supuesta autoridad cientfica ms all de lo que la propia
evidencia pueda aportarle. Y as
actuar el resto de su vida.
16
-
EL VUELO DE LAS MARIPOSAS
Cajal descubre la reazione nera
En el ao 1886 se produce una reforma del plan acadmico
universitario que abre las
puertas al traslado de Cajal a la Ctedra de Histologa de la
Facultad de Medicina de
Barcelona. La familia Cajal se traslada a la capital condal a
finales de 1887. Este traslado
sera el preludio de la poca ms fascinantemente prolfica en
cuanto a produccin
cientfica de Ramn y Cajal. Un nombre propio tendra especial
relevancia en que esto
fuera as: el Dr. Luis Simarro.
Luis Simarro fue un distinguido psiquiatra valenciano y gran
aficionado a la histologa.
Por aquel entonces, Simarro acababa de regresar de una estancia
en Pars y haba instalado
un laboratorio de histologa en su casa de Madrid. Durante la
estancia en Pars, Simarro
haba adquirido nociones bsicas sobre un nuevo mtodo de tincin
del sistema nervioso
basado en el Nitrato de plata que permita la visualizacin de sus
estructuras
microscpicas tindolas de negro (reazione nera). Cajal,
aprovechando un fugaz paso por
Madrid, pudo ver una tincin con el mtodo Golgi por vez primera
en el laboratorio de
Simarro y qued, por segunda vez en su vida, fascinado por lo que
pudo observar a travs
del microscopio.
Tal y como haba pasado previamente, se aprest a poner en prctica
de forma directa esta
tcnica en su propio laboratorio ya en Barcelona. Y lo hizo a lo
largo de los aos 1887 y
1888 con la misma fruicin investigadora, meticulosidad y
paciencia que siempre lo
caracterizaron. En esos dos aos, Cajal realiza decisivas
investigaciones sobre la textura
del sistema nervioso gracias al perfeccionamiento del mtodo de
tincin de Golgi y una
acertada eleccin del material de estudio.
Los grandes histlogos y neurlogos europeos, liderados por
Gerlach y el propio Golgi,
defendan en ese momento que las ramificaciones terminales del
cilindro-eje de las clulas
nerviosas acababan en una red difusa de manera que no era
posible establecer una
individualidad celular. Esta es la base de la denominada teora
reticularista.
Sin embargo, las preparaciones de Cajal sobre tejido embrionario
fueron elocuentes en
sentido contrario, mostrando de manera ntida que las
ramificaciones terminales acababan
en arborizaciones que se yuxtaponan al cuerpo y las dendritas de
otras neuronas sin
establecer continuidad con ellas. El trabajo titulado Estructura
de los centros nerviosos de
17
-
EL VUELO DE LAS MARIPOSAS
las aves, publicado el 1 de mayo de 1888 en la Revista
Trimestral de Histologa Normal y
Patolgica [18] puede ser considerado el trabajo fundacional de
la teora de la neurona.
Entre 1888 y 1892, inaccesible al desaliento y haciendo de la
perseverancia su estandarte,
Cajal public ms de 30 trabajos que corroboraron de forma
indiscutible la teora neuronal
y lo encumbraron a la lite de la investigacin cientfica
internacional.
Sobrevinieron a partir de ese momento, honores y
reconocimientos, que no terminaron
hasta la concesin del Premio Nobel de Medicina y Fisiologa en el
ao 1906.
La teora neurotrfica de Cajal
En el ao 1890, Cajal hizo uno de sus ms fascinantes
descubrimientos sobre la estructura
y el desarrollo de las neuronas: el cono de crecimiento.
En los meses previos a dicho evento, la atencin de Cajal se haba
centrado en el anlisis
de los tejidos embrionarios, convencido de que en dichos tejidos
las imgenes histolgicas
podran tener mejor calidad. Pronto se vio atrado por las
caractersticas arborizaciones
que las clulas nerviosas embrionarias presentan y sus
diferencias segn el estado
evolutivo. Centrado en la manera en que esto se produce y
siguiendo su ya conocido y
minucioso mtodo de trabajo, Cajal disea un experimento sobre la
mdula espinal
embrionaria del pollo, tindola con el mtodo de Golgi en los das
3, 4, 4 y medio, 5, 6 y
7 desde la incubacin.
Resulta sorprendente la lectura de su monografa sobre este
experimento publicada en
Agosto de 1890 en la Gaceta Sanitaria de Barcelona as como la
posterior publicada en
francs en la revista Anatomischer Anzeiger19,20
. En ambas describe de una manera
sencilla sus observaciones sobre el desarrollo y aumento en
complejidad de los
neuroblastos de la mdula espinal del embrin de pollo, plasma sus
propias impresiones
sobre este hecho dinmico que le parece escrupulosamente dirigido
por una fuerza
inteligente, dibuja con detalle sus preparaciones (ver Figura 4)
y traslada de manera
eficiente al lector la misma inquietud que probablemente el
sinti por encontrar una
explicacin a todas estas observaciones.
18
-
EL VUELO DE LAS MARIPOSAS
Figura 4. Dibujos de Cajal que representan los conos de
crecimiento. A partir de estas
imgenes Cajal elabor su teora del ameboidismo neuronal.
Publicacin original: Textura
del sistema nervioso del hombre y de los vertebrados, Volumen I,
fig. 186, p. 515, 1899.
Con el permiso de los herederos de Cajal.
La genialidad de Cajal fue que realiz las hiptesis sobre el
desarrollo de los neuroblastos
partiendo de las imgenes estticas que sus mtodos de histolgicos
podan
proporcionarle. As lo destacaron personalidades como Sherrington
cuando comentaba
refirindose a Cajal:
Una caracterstica muy notable de l era que cuando describa lo
que el
microscopio le mostraba, hablaba habitualmente como si pensara
que estaba en
una escena viva21.
Qu condujo a Cajal a esta interpretacin dinmica tan
revolucionaria? Nuestra hiptesis
es que con bastante probabilidad, en este momento Cajal aplic
todo el conocimiento que
19
-
EL VUELO DE LAS MARIPOSAS
haba atesorado durante sus primeros aos de investigacin sobre la
patogenia de la
inflamacin. Como hemos visto, Cajal adquiri entonces consciencia
del carcter
dinmico de las clulas, con elementos en perpetuo movimiento
dirigidos por fuerzas
externas con un objetivo predeterminado. As se comportaban fuera
de cualquier duda las
clulas inflamatorias que l haba observado directamente de la
mano de la reproduccin
de los experimentos de Cohnheim. Cajal, adems, haba aprendido
posteriormente, a partir
de los experimentos de Metchnikoff en Pars que esas fuerzas
externas deban
corresponder a seales qumicas para las que los leucocitos eran
sensibles. Y si Cajal
estaba firmemente convencido de la identidad celular de las
neuronas por qu las
neuronas deban ser diferentes en este aspecto del resto de las
clulas del organismo?
Por esta lnea argumental, en el ao 1892, Cajal formul su teora
neurotrpica segn la
cual, las clulas diana (aquellas que iban a establecer
conexiones directas con los
neuroblastos estudiados) seran capaces de segregar sustancias
con capacidad
quimiotctica y los conos de crecimiento estaran as mismo
provistos de sensibilidad
para dichas sustancias y de capacidad de ameboidismo, de forma
similar a como lo estn
los leucocitos22
. En el ao 1994 Serafini et al23
descubrieron las primeras sustancias con
capacidad quimiotctica secretadas durante el desarrollo
embrionario, tal y como predijo
Cajal y les dieron el nombre de Netrinas.
Es necesario insistir en el carcter revolucionario de esta
teora. La nica diferencia en la
mente de Cajal entre el movimiento dirigido de un leucocito y de
las expansiones de un
neuroblasto radicaba en las limitaciones que las tcnicas de
tincin imponan en el caso
del sistema nervioso, que obligaba a imgenes estrictamente
estticas. Era necesario
imaginar un movimiento que no se poda ver de forma directa. Toda
la moderna
neuroembriologa es heredera de este concepto genial de
Cajal.
Firmemente convencido de que esta teora es aplicable de forma
universal, sugiri que los
mecanismos quimiotcticos tambin pueden estar involucrados en los
misteriosos
procesos de migracin de cuerpos neuronales, tanto en sentido
positivo (atraccin) como
negativo (repulsin)22
. Los modernos descubrimientos sobre los procesos que regulan
la
migracin neuronal han confirmado las teoras de Cajal en este
punto. As, solo
recientemente se ha podido demostrar la existencia de una
migracin tangencial que ya fue
intuida por Cajal24
20
-
EL VUELO DE LAS MARIPOSAS
Y an da un paso ms. Cajal utiliza por primera vez el trmino
plasticidad aplicado al
tejido nervioso en el Congreso Internacional Mdico al que fue
invitado como ponente en
Roma en 189425
. En ese momento, Cajal emplea las palabras dinamismo o
adaptacin
al medio para referirse a los cambios estructurales de las
neuronas. A estas alturas de su
vida, Cajal solo entenda un cerebro en perpetuo movimiento y
unas estructuras cerebrales
permanentemente cambiantes a travs de sus espinas dendrticas,
elementos que
consideraba como prototipo de esa adaptabilidad al medio (Figura
5).
Figura 5. Dibujo de las espinas dendrticas del cortex frontal
del hombre. Con el permiso
de los herederos de Cajal.
Podramos decir que las mariposas del alma (expresin con la que
Cajal se refera a las
clulas piramidales) estaban siempre batiendo sus alas. Habla
Cajal entonces de la
gimnasia cerebral, como un mecanismo til para multiplicar las
conexiones nerviosas y
mejorar as la funcionalidad del cerebro27
. Estamos, pues ante un precedente de la
estimulacin cognitiva a la que la moderna neuropsicologa
atribuye evidentes
propiedades preventivas del deterioro cognitivo. Ms de 100 aos
despus de que Cajal
hablara de gimnasia cerebral y propusiera la motilidad de las
espinas dendrticas como
21
-
EL VUELO DE LAS MARIPOSAS
base anatmica de sus efectos sobre la cognicin, la introduccin
de complejas tcnicas de
imagen ha hecho posible observar el comportamiento predicho por
Cajal en las espinas
dendrticas de las neuronas de la corteza cerebral26
.
Ms adelante, en 1895, Cajal propuso la teora del ameboidismo
glial28
segn la cual los
cambios de actividad del cerebro se correlacionaban no solo con
cambios estructurales en
las espinas dendrticas, sino tambin con cambios estructurales de
la gla, capaz de
desconectar las conexiones sinpticas neuronales durante sus
expansiones. La moderna
neurociencia corrobora la existencia de cambios en las
ramificaciones astrogliales
transitorias moduladas por la actividad cerebral.
Visto con la distancia que otorgan los aos, existe un nexo comn
en el conjunto de
teoras revolucionarias que Cajal propuso para el funcionamiento
del sistema nervioso: el
movimiento. El cerebro se mueve al nacer, al desarrollarse y
tambin para adaptarse al
medio. Y ese movimiento, que se puede estimular, no difiere en
sus elementos esenciales
del movimiento de otros elementos biolgicos como los leucocitos
durante el proceso de
la inflamacin. Esta es una contribucin poco reconocida de Cajal
a la historia de la
Neurociencia que pretendemos destacar en este trabajo.
Eplogo
Como no podra ser de otra manera, existe una alta dosis de
conjetura en las opiniones
vertidas en este ensayo. De hecho, jams sabremos cuanto de
verdad se esconde detrs de
estas lneas. Sin embargo, s estamos en condiciones de afirmar
que Santiago Ramn y
Cajal, al igual que nosotros, estara satisfecho de pensar que
las mariposas del alma
desplegaron por primera vez sus alas espoleadas por la
observacin pertinaz de los
movimientos ameboides de un leucocito afanndose por salir de un
capilar sanguneo a
travs del ocular de aquel microscopio marca Verick cuya compra
tanto sacrificio le
supuso. El aire removido por ese batir de alas an se percibe en
la ciencia universal.
22
-
EL VUELO DE LAS MARIPOSAS
BIBLIOGRAFIA
1.- Cajal SR. Recuerdos de mi vida. Historia de mi labor
cientfica. Ed: Alianza Editoarial. Madrid, 1981.
Disponible on line el Centro Virtual Cervantes en la URL:
http://cvc.cervantes.es/ciencia/cajal/cajal_recuerdos/recuerdos/default.htm.
Accedido el 29 de octubre de
2011.
2. - Sotelo C. The chemotactic hypothesis of Cajal: a century
behind. Prog Brain Res. 2002; 136:11-20.
3.- Maran G. Cajal, su tiempo y el nuestro. Ed. Espasa-Calpe.
Santander, 1947.
4.- Ramn y Cajal Junquera, S. Contribucin de S. Ramn y Cajal a
la patologa. Rev Esp Patol 2002; 35:
77-88.
5. - Cohnheim J. ber Entzndung und Eiterung. Path Anat Physiol
Klin Med 1867; 40: 1.
6. - Waller AV. Microscopic Observations on the Perforation of
the Capillaries by the Corpuscles of the
Blood and on the origin of mucus and pus globules. Philosophical
Magazine 1846, 29: 397-405.
7.- Picot J. Nouvelles recherches experimentales sur
linflammation et le mode de production des leucocytes
du pus. Revue des socits savantes. Acadmie des sciences. Sances
des 6 et 13 juillet 1874. Disponible on-
line en la Bibliothque numrique Medic@ en la URL:
http://www.biusante.parisdescartes.fr/. Accedido el
dia 29 de octubre de 2011.
8.- Rodriguez Quiroga A. El aprendizaje histolgico inicial de
Ramn y Cajal: Notas acerca de sus
investigaciones sobre la inflamacin. Asclepio 2002;
14:129-148.
9. - Extrado de la URL:
http://cisne.sim.ucm.es/articles/1699131.9737/1.PDF. Accedido el 25
de Octubre de
2011.
10.- Cajal SR. Patogenia de la inflamacin. Discurso para los
ejercicios del grado de Doctor. Universidad
Central de Madrid, Facultad de Medicina. Legajo 25, N 9. 1877.
Disponible on line en la Biblioteca Digital
Complutense en la URL:
http://cisne.sim.ucm.es/articles/1699131.9737/1.PDF. Accedido el 29
de octubre de
2011.
11.- Metchnikoff E. Lecons sur la Pathologie Compare de
linflamation (faites lInstitut Pasteur en abril et
mai 1891). Ed. Masson, Paris. 1892.
12.- Cajal SR. Investigaciones experimentales sobre la gnesis
inflamatoria y especialmente sobre la
migracin de los leucocitos. Imprenta de "El Diario Catlico".
Zaragoza, 1880. Disponible on line en la
Biblioteca Digital Complutense en la URL:
http://cisne.sim.ucm.es/articles/1513685.7371/1.PDF
13.- Cajal SR. S. Ramn y Cajal. Trabajos escogidos. Editorial
Antoni Bosh. Madrid, 2006.
14.- Cajal SR: Los tnicos de la voluntad. Madrid, 1898.
Disponible en el Centro Virtual Cervantes en la
URL:
http://cvc.cervantes.es/ciencia/cajal/cajal_reglas/default.htm.
Accedido el 29 de octubre de 2011.
15.- Berciano J. Ramn y Cajal: breve resea histrica. En
Conmemoracin ao Cajal: 150 aos despus.
Ed: Morales Asn y Garcia de Yebenes. Madrid, 2003.
16.- Lpez-Piero JM. Cajal. Ed. Debate. Madrid, 2000.
17.- Gallego A. Ramn y Cajal, opositor a ctedras. Ed.
Publicaciones de la UIMP. Santander, 1964.
18.- Cajal SR. Estructura de los centros nerviosos de las aves.
Revista trimestral de Histologa normal y
patolgica. Barcelona, 1. de mayo de 1888.
19.- Cajal SR. Notas anatmicas. I. Sobre la aparicin de las
expansiones celulares en la mdula
embrionaria. Gac. Sanit. Barcelona. 1890. 2: 413-418.
23
-
EL VUELO DE LAS MARIPOSAS
20.- Cajal SR. Sur lorigine et les ramifications des fibres
nerveuses de la moelle embryonnaire.
Anatomischer Anzeiger, 1890. 5: 85-95.
21. - Sherrington C. In: Explorer of the human brain: The life
of S. Ramn y Cajal. DF Canon. New York.
1949.
22.- Cajal SR. La rtine des vertbrs. La Cellule 1892. 9:
121-133.
23.- Serafini T, Kennedy TE, Galko MJ, Mirzayan C, Jessell TM,
Tessier-Lavigne M.The netrins define a
family of axon outgrowth-promoting proteins homologous to C.
elegans UNC-6. Cell. 1994; 78(3):409-24.
24.- De Carlos JA, Lpez-Mascaraque L, Valverde F. Dynamics of
cell migration from the lateral ganglionic
eminence in the rat. J Neurosci. 1996; 16(19):6146-56.
25. - De Felipe J. Brain plasticity and mental processes, Cajal
again! Nature Neuroscience. Rev Nat Rev
Neurosci. 2006. 7:811-817.
26.- Marrs GS, Green SH, Dailey ME.
Rapid formation and remodeling of postsynaptic densities in
developing dendrites. Nat Neurosci. 2001;
4(10):1006-13.
27.- De Felipe J. Cajal y la neurociencia del siglo XXI. En:
Paisajes neuronales. Homenaje a Santiago
Ramn y Cajal. De Felipe, Marckram y Wagensberg (Eds). Consejo
Superior de Investigaciones Cientficas.
Madrid, 2007.
28.- Cajal SR. Algunas conjeturas sobre el mecanismo anatmico de
la ideacin, asociacin y atencin. Rev
Med Cirug Prac. 1895. 36:497-508.
24
-
INTERVENCIN Y PROCEDIMIENTO DE ACTUACIN DEL PATLOGO EN EL CNCER
DE MAMA
Hugo Escobar Arias, Francisco J. Velasco Albendea, Mara M.
Berenguel Ibez
INTRODUCCIN
El cncer de mama es una entidad compleja que requiere un
abordaje multidisciplinar,
siendo el patlogo uno de los especialistas del equipo de trabajo
relacionado con el manejo
de dicha entidad. Su funcin, en este campo, consiste en el
estudio morfolgico de
diferentes muestras tisulares y citolgicas para un correcto
diagnstico, adems de aportar
informacin relevante relacionada con diversos marcadores
biolgicos de importancia
diagnstica, pronstica y predictiva relacionada con el proceso
patolgico evaluado.
ESTUDIO DE LAS MUESTRAS
A la Unidad de Anatoma Patolgica llegan diferentes tipos de
muestras (citologas,
biopsias, piezas quirrgicas) relacionadas con el proceso
asistencial integrado de Cncer
de Mama (tabla 1). El procedimiento de obtencin y tipo de
muestra de tejido mamario
puede tener diferentes finalidades dependiendo del estadio
evolutivo de la enfermedad en
el que se haya obtenido la misma. As, puede servir como elemento
de diagnstico de una
masa mamaria que se haya descubierto recientemente, para valorar
el tipo de tumor y su
estadificacin en una pieza quirrgica, o bien para detectar la
presencia tumoral en una
pieza de re-extirpacin, entre otras.
La anatoma patolgica estudia la enfermedad a travs de su
expresin morfolgica, por
tanto, la actuacin del patlogo variar, desde un enfoque
macroscpico y microscpico,
dependiendo del tipo de muestra, con la intencin de aportar la
mayor informacin posible
al clnico-quirrgico y al onclogo.
Fundamentalmente, siguiendo una sistemtica protocolizada, hay
que decir si existe tumor
maligno o no en la muestra. Si se detecta una neoplasia maligna,
catalogar el tipo
histolgico de cncer, constatar si es infiltrante o in situ, dar
su tamao, si se observa
invasin linfovascular o neural, valorar su relacin con los
mrgenes quirrgicos,
25
-
ACTUACIN DEL PATLOGO EN CNCER DE MAMA
identificar lesiones de vecindad o coexistentes, etc., aportando
adems, informacin
concerniente a biomarcadores de especial relevancia en esta
patologa, y encaminados a
una terapia personalizada.
A continuacin, se exponen diferentes tipos de muestras evaluadas
vinculadas al cncer de
mama en nuestra unidad y las aportaciones que hace el patlogo
para el correcto manejo
de la paciente que sufre la enfermedad.
- Puncin aspiracin con aguja fina (PAAF). Es un mtodo de
obtencin de muestra
bastante sensible, de especificidad media, que es sencillo,
barato y rpido, pero que est
tendiendo a ser sustituido actualmente por la biopsia con aguja
gruesa.
- Biopsia con aguja gruesa (BAG). Al obtener mayor cantidad de
tejido que en la PAAF se
pueden caracterizar mejor las lesiones, siendo posible en la
mayora de los casos hacer
un diagnstico de la entidad, referir su carcter infiltrante o
no, aproximacin al tipo y
grado del carcinoma, as como la ventaja de poder realizar
marcadores biolgicos de
importancia diagnstica (E-cadherina, P-63), de importancia para
el tratamiento
(receptores de estrgeno y progesterona,
sobrexpresin/amplificacin de HER2) y de
importancia pronstica (Ki-67, P-53).
Las limitaciones de la BAG estn asociadas a la representatividad
de la lesin, ya que se
obtiene solo una pequea parte de sta, lo que dificulta la
categorizacin adecuada de
lesiones papilares, cicatrices radiales y atipias de epitelio
plano, entre otras, situacin que
puede mejorar con biopsias asistidas en vacio (BAV) o en
tumorectomas estereotxicas,
sobretodo en lesiones pequeas.
- Tumorectoma con bordes sanos (lumpectoma). Durante las ltimas
dcadas la ciruga
conservadora se ha convertido en una de las opciones teraputicas
del cncer de mama.
Se realiza en pacientes seleccionadas previamente (estadios I y
II), intentando conseguir
un resultado esttico aceptable. La premisa a tener en cuenta es
conseguir unos
mrgenes quirrgicos libres de tumor y as evitar recidivas locales
de la enfermedad.
Una vez remitida la pieza de tumorectoma a la unidad de Anatoma
Patolgica se
somete a una serie de procesos encaminados a una correcta
diseccin, tallado y
procesamiento, para poder realizar un estudio completo, riguroso
y de calidad. En primer
26
-
ACTUACIN DEL PATOLGO EN CANCER DE MAMA
lugar se procede a marcar con tinta china los bordes quirrgicos
de la pieza para poder
definirlos con respecto al tumor. Dichos bordes deben ser
identificados previamente por
el cirujano que realiza la operacin a efectos de una correcta
orientacin espacial de la
pieza. Una vez marcada, se realizan varios cortes en la muestra
para facilitar la fijacin
en formaldehido. La fijacin tiene importancia para la correcta
manipulacin y
conservacin de la pieza adems de que es necesaria para la
realizacin fiable de pruebas
inmunohistoqumicas complementarias como los receptores
hormonales, HER2 o Ki 67
(tabla 2). Tras la fijacin se procede al tallado de la pieza,
obtenindose parte de los
datos que figurarn en el informe diagnstico definitivo, segn
protocolo. Esos datos
estn relacionados con el tamao del tumor, presencia de uno o ms
focos tumorales,
caractersticas macroscpicas, localizacin y relacin con mrgenes
quirrgicos.
Posteriormente, tras el examen al microscopio, se aade la
informacin relacionada con
el tipo histolgico del tumor (incluyendo tipos histolgicos
especiales, alto o bajo grado),
grado histolgico (puntuacin histolgica de Nottingham), invasin
vascular o
perineural, etc. Se realizan todas aquellas tcnicas
complementarias (fundamentalmente
inmunohistoqumicas) encaminadas a aportar datos sobre los
marcadores biolgicos de
importancia en esta patologa (nombrados previamente en el prrafo
de la BAG).
- Mastectoma. Ya sea una mastectoma simple (total) o una
mastectoma radical
modificada, se realiza en los casos en los que no es posible
realizar una ciruga
conservadora de la mama. Se trata, en general, de piezas de
mayor tamao y con igual
complejidad diagnstica que las remitidas por tumorectoma, siendo
el procedimiento de
estudio similar para ambas.
-Ganglio centinela y vaciamiento axilar. La presencia de
metstasis ganglionares en la
axila es uno de los factores pronsticos ms relevantes en el
cncer de mama. Para su
evaluacin se recurre al estudio de los ganglios linfticos
aislados mediante la
linfadenectoma axilar. Dicha tcnica tiene importante morbilidad
asociada (linfedema del
miembro superior, dolor, reduccin de la movilidad). En pacientes
con cncer de mama
en estadio precoz y sin hallazgos clnicos ni ecogrficos de
metstasis en ganglios
linfticos axilares, puede realizarse la identificacin y biopsia
del ganglio centinela, que
permite evitar la linfadenectoma axilar en caso de que no haya
extensin tumoral en el
mismo. Dicho estudio selectivo ganglionar puede realizarse en
diferido o mediante un
estudio pormenorizado intraoperatorio. Este ltimo, consiste en
intentar identificar
27
-
ACTUACIN DEL PATLOGO EN CNCER DE MAMA
metstasis ganglionares mediante la valoracin citolgica o de
cortes en congelacin con
tincin rpida de hematoxilia-eosina del ganglio, en el mismo
momento del acto
operatorio. Tambin puede identificarse la metstasis mediante
tcnicas automatizadas de
amplificacin y deteccin del ARNm de la citoqueratina 19 (mtodo
OSNA), en los
centros en los que est disponible.
-Piezas con tratamiento neoadyuvante previo. La terapia sistmica
neoadyuvante es
aquella que se realiza previamente al tratamiento quirrgico o
radioterapia, con el objetivo
de mejorar las tasas de supervivencia, aumentar las
posibilidades de realizar ciruga
conservadora y/o valorar la respuesta al tratamiento. La
respuesta del carcinoma invasivo
a la terapia es un potente factor pronstico de supervivencia
total y libre de enfermedad.
Esta respuesta se evala microscpicamente en el lecho tumoral y
en los ganglios axilares
remitidos para estudio. Se han desarrollado mltiples sistemas de
clasificacin para
evaluar la respuesta, siendo el sistema de Miller y Payne uno de
los ms utilizados
actualmente.
INFORME DEFINITIVO
La elaboracin del informe anatomopatolgico definitivo de una
muestra relacionada con
el cncer de mama tiene la finalidad de aportar una decisin
diagnstica, aadiendo datos
patolgicos determinantes para establecer el pronstico y dirigir
el tratamiento del
paciente. Se elabora de una forma ordenada, siguiendo protocolos
de consenso, e
intentando que sea emitido en el menor tiempo posible.
CONCLUSIONES
El especialista en Anatoma Patolgica participa activamente en el
proceso asistencial
integrado del paciente con cncer de mama. La evaluacin de todas
las muestras
biolgicas remitidas a nuestro laboratorio (citologas, biopsias o
piezas) se hace de forma
sistematizada y protocolizada con la intencin de aportar todos
los parmetros
morfolgicos de utilidad en el diagnstico, pronstico y
tratamiento de esta enfermedad.
Gracias al uso de los diversos marcadores biolgicos utilizados
en la actualidad, los datos
que se adjuntan en el informe enfocan el proceso patolgico de
manera individualizada,
28
-
ACTUACIN DEL PATOLGO EN CANCER DE MAMA
delimitando grupos de pacientes que tendrn un tratamiento y un
pronstico diferente,
dependiendo de los hallazgos encontrados.
TABLAS
Tabla 1. Muestras
relacionadas con el cncer
de mama
Tabla 2. Caractersticas
de la fijacin
BIBLIOGRAFA
1. Consejera de salud. Junta de Andaluca. Proceso asistencial
integrado cncer de mama. 3 ed., 2011.
2. American Joint Committee on Cancer: AJCC Cancer Staging
Manual, 7th ed. New York, Springer,
2010.
29
-
ACTUACIN DEL PATLOGO EN CNCER DE MAMA
3. Teb C, Mrquez-Caldern S, Bentez JR, Snchez-Lanuza M, Fernndez
R, Aguado MJ et al. Estado
actual de la ciruga oncolgica de mama en Andaluca y Catalua. Cir
Esp. 2009; 86(6): 367-377.
4. Shnitt SJ. Classification and prognosis of invasive breast
cncer: from morphology to molecular
taxonomy Mod Pathol. 2010 May; 23 Suppl 2:S60-4.
5. Fougo JL, DinisRibeiro M, Arajo C, Dias T, Reis P, Giesteira
L et al. Impacto de la linfadenectoma
sobre la recurrencia axilar y la morbilidad del miembro superior
en pacientes con cncer de mama y
ganglio centinela negativo. Estudio prospectivo aleatorizado.
Cir Esp. 2011; 89(5): 307-316.
6. Tamaki Y, Akiyama F, Iwase T, Kaneko T, Tsuda H, Sato K et
al. Molecular detection of lymph node
metastases in breast cancer patients: results of a multicenter
trial using the one-step nucleic acid
amplification assay. Clin Cancer Res. 2009; 15(8): 2879-84.
30
-
DOSIMETRA CLNICA EN ONCOLOGA RADIOTERPICA Juan Antonio Mesa
Prez, Juan Tuset Castellano, Javier Gonzlez Gonzlez
INTRODUCCIN
El objetivo de la Radioterapia es conseguir una distribucin de
dosis de radiacin uniforme en el
volumen blanco y una dosis tan baja como sea posible en el
tejido sano cercano a ese volumen.
El proceso de preparacin y ejecucin de estos tratamientos se
denomina dosimetra clnica y es
una de las etapas del proceso radioterpico completo en el que se
encuentran involucrados
profesionales de diferentes disciplinas: tcnicos de
radioterapia, onclogos radioterapeutas y
radiofsicos. El tratamiento consiste en la aplicacin de una
dosis total dividida en fracciones
(diarias en su mayora).
La dosimetra clnica comprende varias etapas: realizacin de TC al
paciente, delimitacin de
volmenes, planificacin y tratamiento
REALIZACIN DEL TC
A la hora de realizar el TC por parte del tcnico, se sealan en
el paciente cuatro marcas
fiduciales que se distinguirn en las imgenes para el proceso de
planificacin. Dos a lo largo
del paciente, una a su izquierda y otra a su derecha. Para ello
se utilizan lseres que hay en las
paredes y techo de la sala. Despus de hacer el TC, estas marcas
se tatan para evitar que se
borren hasta y durante el tratamiento. Esto es fundamental
porque a diario se colocar el
paciente utilizando estos tatuajes y as nos aseguramos que todos
los das tenga la misma
posicin que el da que se le hizo el TC (que es la posicin
utilizada para hacer la planificacin).
DELIMITACIN DE VOLMENES
Este proceso lo realiza el onclogo radioterapeuta. En el
planificador (ordenador con un
software especial) colocamos como imagen cero (Z=0) aquella que
contenga las marcas del
proceso anterior. Se crea el contorno externo y se sita un
origen de coordenadas XY en la
imagen Z=0 que pase por las marcas. As tendremos un origen de
coordenadas XYZ en el
paciente real (donde se cortan los planos que contienen los
tatuajes) que hemos sealado en el
paciente virtual (utilizado para la planificacin).
31
-
DOSIMETRA CLNICA EN ONCOLOGA RADIOTERPICA
A continuacin se dibujan los rganos de riesgo (tejidos normales
cuya sensibilidad a la
radiacin puede influir significativamente en la planificacin del
tratamiento o en la dosis
prescrita). Se delimita el tumor teniendo en cuenta las
siguientes definiciones1:
- Volumen Tumor Macroscpico (GTV): es la extensin y localizacin
demostrable del
crecimiento maligno. Consiste en el tumor primario (GTV
primario) y posiblemente
linfoadenopatas metastsicas (GTV nodular) y otras metstasis (GTV
M). En ocasiones no
ser posible definir un GTV tras intervencin quirrgica
- Volumen Blanco Clnico (CTV): es un volumen de tejido que
contiene al GTV y a
estructuras con sospecha no demostrada clnicamente de
diseminacin.
- Volumen Blanco de Planificacin (PTV): se debe aadir un Margen
interno (IM) al CTV
para compensar durante la terapia los movimientos fisiolgicos
esperados y las variaciones
en tamao, forma y posicin del CTV respecto a un punto de
referencia interno y su
correspondiente sistema de coordenadas. Esto da lugar al Volumen
Blanco Interno (ITV). Se
debe aadir tambin un Margen de Configuracin (SM) para tener en
cuenta todas las
variaciones e incertidumbres en el posicionado haz-paciente. La
suma de todos estos
mrgenes al CTV da lugar al PTV. La dosis al PTV es
representativa de la dosis al CTV
En la prctica el onclogo radioterapeuta delimita el CTV, d un
margen en funcin de
localizacin e histologa del tumor para crear el PTV (figura 1) y
prescribe una dosis total (en
Grays, Gy) y una dosis por fraccin (dosis por da de tratamiento)
a ese PTV.
PLANIFICACIN
La mquina de tratamiento (acelerador lineal de electrones, ALE)
proporciona radiacin
ionizante (fotones y electrones) y gira alrededor de un punto
llamado isocentro. El objetivo que
perseguimos es indicarle las posiciones en las que debe
irradiar, el tamao del campo y el
tiempo que debe hacerlo en cada una de esas posiciones. Para
ello se realiza una simulacin
de tratamiento sobre un paciente virtual (imgenes de TC) en un
planificador que trabaja con
parmetros y tablas que se han medido en el ALE. De ah la
importancia de tener perfectamente
caracterizado y medido el ALE.
El planificador utiliza tablas de parmetros de dos tipos:
- Las imgenes de TC estn formadas por estructuras con diferentes
escalas de grises. Cada
gris corresponde a un tejido con una densidad electrnica
(parmetro fundamental en el
32
-
DOSIMETRA CLNICA EN ONCOLOGA RADIOTERPICA
clculo de dosis). El planificador utiliza una tabla interna para
saber la densidad electrnica
que corresponde a cada gris que aparece en la imagen.
- La mquina de tratamiento (ALE) produce una radiacin con unas
caractersticas propias
que deben conocerse de una forma muy precisa. Una vez medidas
estas caractersticas con
los instrumentos adecuados, deben introducirse en el
planificador. De esta manera nos
aseguramos que el clculo se haga con los parmetros reales del
ALE.
El proceso de planificacin lo realiza el radiofsico y consiste
en la introduccin de campos de
tratamiento de distinta forma, tamao y ngulo para conseguir una
distribucin de dosis
uniforme en el PTV acorde con la prescripcin hecha por el
onclogo radioterapeuta. Lo
habitual es que todos los campos tengan un centro comn, el
isocentro, y que ste se coloque
aproximadamente en el centro del PTV. La dosis recibida por los
rganos de riesgo debe ser lo
ms baja posible y estar por debajo de unos lmites establecidos
para cada rgano.
Para evaluar si un plan de tratamiento (conjunto de campos) es
el adecuado disponemos de
diferentes herramientas2:
- Curvas de isodosis: son curvas que unen puntos de igual dosis
(en % o en dosis total).
Ofrecen una representacin planar de la distribucin de dosis
(figura 1). Se coge como
isodosis de referencia (aquella que cubre el PTV) la 100% o
cercana a ella. Las isodosis ms
pequeas representan dosis a rganos de riesgo.
- Estadstica de la distribucin de dosis: proporciona una
informacin cuantitativa de la dosis
recibida por el volumen blanco y por los rganos de riesgo.
Incluye:
o Dosis mnima, mxima y media del volumen
o Dosis recibida por al menos el 95% del volumen
o Volumen irradiado por el 95% de la dosis prescrita
Las dos ltimas son slo tiles para el volumen blanco
- Histogramas Dosis-Volumen: El HDV se ha revelado como una
herramienta muy til en la
optimizacin y comparacin de diferentes planes alternativos. Un
plan de tratamiento
consiste en una informacin de distribucin de dosis en la matriz
tridimensional de puntos
que representa el paciente. El Histograma Dosis-Volumen (HDV)
son diagramas de barras
en dos dimensiones donde el eje Y se representa un volumen o
fraccin de volumen respecto
33
-
DOSIMETRA CLNICA EN ONCOLOGA RADIOTERPICA
al total y el eje X representa algn aspecto relacionado con el
intervalo de dosis recibida por
cada volumen o fraccin de volumen. Este volumen puede ser PTV,
rganos de riesgo, etc.
En la mayora de los casos esta representacin aparece suavizada
en forma de curva. Existen
principalmente dos tipos de histogramas:
o HDV diferencial: a cada intervalo de dosis (eje X) se le
asigna el volumen o fraccin
de volumen con respecto al volumen total (tanto por ciento de
volumen total) que
recibe una dosis que est dentro de dicho intervalo de dosis (eje
Y)
o HDV integral o acumulado: Es el ms utilizado en radioterapia.
A cada intervalo de
dosis se asigna una fraccin de volumen igual a uno menos el
valor acumulado. Se
suele expresar en %. Un HDV integral representa el volumen o
fraccin de volumen
con respecto al total (tanto por ciento de volumen total), Vp,
que recibe una dosis
mayor o igual a una dosis dada Dp (figura 2). Analicemos la
figura 2. Se pretende:
PTV-prostata 72 Gy de dosis, PTV-vvss 56 Gy, recto V60
-
DOSIMETRA CLNICA EN ONCOLOGA RADIOTERPICA
- Se realizan las imgenes portales (imgenes a modo de
radiografas que realiza la mquina
utilizando una pequea cantidad de radiacin).
- Se comparan esas imgenes portales (paciente real) con las
RDRs, y se cuantifica la diferencia
de posicin de una y de otra. Es decir, se mide la diferencia
entre la posicin del paciente el da
del TC (que ha servido para hacer toda la planificacin) y la
posicin del paciente el da de
tratamiento. Si esa diferencia est dentro de los parmetros de
tolerancia establecidos en los
protocolos, se corrige moviendo la mesa de tratamiento. Si la
diferencia es mayor que la
tolerancia, se vuelve a posicionar el paciente y se repite el
proceso.
-Una vez seguros de que todo es correcto se procede a la
irradiacin.
Figura 1. Isodosis en un corte de TC en
paciente con tumor gstrico. El plan
comprende tres campos: un
anteroposterior (AP), un
posteroanterior (PA) y un lateral
izquierdo (LI). Se puede ver CTV
(rojo) y PTV (amarillo) y como
rganos de riesgo, rin derecho
(rosa), rin izquierdo (naranja),
mdula (azul) e hgado (verde)
35
-
DOSIMETRA CLNICA EN ONCOLOGA RADIOTERPICA
HDV-PROSTATA
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000 8000
DOSIS (cGy)
% V
OLU
MEN
PTV -PR OSTA TA
PTV - V V SS
C A B . FEM . D
C A B . FEM . I
R EC TO
V EJIGA
Figura 2. HDV para un paciente con tumor de prstata. Se sealan
volmenes blanco
(prstata y vesculas seminales) y rganos de riesgo (recto,
vejiga, cabezas femorales
izquierda y derecha)
36
-
DOSIMETRA CLNICA EN ONCOLOGA RADIOTERPICA
BIBLIOGRAFA
1. ICRU Report 62. Prescripcin, Registro y Elaboracin de
Informes en la Terapia con Haces de Fotones
(Suplemento a ICRU Report 50). Comisin Internacional de Unidades
y Medidas de Radiacin. Versin espaola
de la Sociedad Espaola de Fsica Mdica. Almera 2003.
2. Podgorsak E B. Radiation Oncology Physics: A handbook for
teachers and students. International Atomic
Energy Agency, Viena 2005
3. Samper P M (editora). Volmenes blanco en radioterapia
conformada 3D. Sociedad Espaola de Oncologa
Radioterpica (SEOR), 2006
4. Ramos Aguerri A (editor). Simulacin virtual y radioterapia
conformada 3D: Gua prctica para la delimitacin
de volmenes. Hospital Universitario Ramn y Cajal, Salud Madrid,
2006
5. Emami B, Lyman J, Brown A, et al. Tolerance of normal tissue
to therapeutic irradiation. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 1991; 21: 109-122
6. Hall E J, Giaccia A J. Radiobiology for the Radiologist. 6
edicin, Lippincott Williams & Wilkins, Filadelfia
2006
37
-
SON SEGUROS LOS INHIBIDORES DE LA BOMBA DE
PROTONES?
Rogger Alvaro Bendezu, Marta Lzaro Sez, Gustavo Oliver Patrn,
Jos Luis Vega Senz
Desde su comercializacin en los aos 80, los inhibidores de bomba
de protones (IBP) se
han convertido en uno de los grupos farmacuticos ms prescritos
alrededor del mundo, en
gran medida por su potente efecto supresor en la produccin de
cido gstrico y el buen
perfil de seguridad mostrado. Todo esto ha conllevado a su
sobreutilizacin y en muchos
casos a su uso por largos periodos de tiempo, creciendo la
sospecha de su relacin con
distintos efectos indeseables que incluyen la malabsorcin de
vitaminas hasta el
adenocarcinoma gstrico y osteoporosis. El objetivo de esta
revisin es resumir la evidencia
actual sobre la seguridad de este grupo de medicamentos.
INTRODUCCIN
Los IBP son prodrogas que paradjicamente requieren del cido
gstrico para su activacin.
Su transformacin a una molcula sulfenamida, permite la fijacin
de forma irreversible a la
ATPasa del canalculo secretor de la clula parietal con
consiguiente inhibicin de la
secrecin del cido clorhdrico1-5. Gracias a este potente efecto
antisecretor gstrico es el
tratamiento del reflujo gastroesofgico, enfermedad lcero pptica,
erradicacin del
Helicobacter pylori (Hp), reduccin del riesgo de lcera gstrica
asociado a los AINES,
dispepsia no ulcerosa y el sndrome de Zollinger-Ellison (Z-E).
Los efectos adversos
probados son pocos - en el orden del 1-5% - y no revisten mayor
importancia, siendo los ms
frecuentes la cefalea, nuseas, estreimiento y diarreas 6-13, sin
diferencia significativa entre
los distintos IBP e incluso con el placebo 7. Efectos adversos
graves son raros e incluyen
reportes de nefritis intersticial por omeprazol, hepatitis con
omeprazol y lansoprazol 14-16 y
posibles alteraciones visuales con pantoprazol y omeprazol
17-18. ltimamente los efectos
adversos por el uso a largo plazo de los IBP han ganado la
atencin del mundo cientfico y
muchos estudios se han enfocado en estudiar esta asociacin, los
cuales discutiremos en esta
revisin.
39
-
SON SEGUROS LOS IBPs?
EFECTOS ADVERSOS POTENCIALES DE LOS IBP
Vitamina B12
La vitamina B12 que ingerimos, normalmente va ligada a las
protenas y requiere del cido
gstrico para liberarse y unirse a la protena vinculante R. En el
duodeno, gracias a la accin
de las enzimas pancreticas se liberar de sta para viajar por el
intestino delgado unida al
factor intrnseco19 y finalmente absorberse20 en el leon
terminal. Es posible, que la
hipoclorhidria inducida por el IBP interfiera en la actividad
proteoltica del cido gstrico
19,21-24 o favorezca un sobrecrecimiento bacteriano intestinal
25-27, en ambos casos,
disminuyendo la absorcin de la vitamina B12.
Los estudios realizados para demostrar la repercusin clnica del
uso de IBP y la vitamina
B12 han tenido resultados discordantes. Koop20 en 1992 public
una serie de casos donde
midi los valores sricos de vitamina B12 en pacientes que haban
recibido omeprazol
durante 6-48meses sin observar alteracin en sus niveles. En otro
estudio transversal que
incluy 125 pacientes en tratamiento crnico con IBP no report
diferencias significativas
en los niveles de B12 al compararlo con el de sus acompaantes28.
Sin embargo otro
estudio, usando voluntarios sanos que se sometieron a un test de
Schilling antes y despus de
iniciar un ciclo de 2 semanas con omeprazol en distintas dosis,
concluy que la absorcin
estuvo disminuida luego del tratamiento con IBP y que sta fue
mayor a mayor dosis del
frmaco29. En una cohorte prospectiva de 131 pacientes con Sd.
Zollinger-Ellison (Z-E) que
recibieron IBP de forma crnica, los niveles sricos de vitamina
B12 disminuyeron
significativamente en un periodo aproximado de 4,5 aos30. La
evidencia actual acerca de la
deficiencia de vitamina B12 en pacientes que reciben de forma
crnica IBP est basada en
estudios retrospectivos no randomizados, por lo que con la
informacin actual no es posible
establecer de forma definitiva esta relacin, ms estudios deberan
llevarse a cabo para
esclarecer este punto.
Hierro
La absorcin del hierro no-hem de la dieta aumenta de forma
considerable en presencia del
cido gstrico31. Varios estudios clnicos sugieren que la
hiposecrecin cida gstrica
mantenida por mucho tiempo podra producir una malabsorcin del
hierro, tal como se ha
reportado en pacientes con aclorhidria, reseccin gstrica,
vagotoma o gastritis atrfica,
condiciones caracterizadas por la disminucin de la acidez en el
estmago32. En un grupo de
40
-
SON SEGUROS LOS IBPs?
pacientes con el Sd. Z-E y que recibieron IBP durante
aproximadamente 6 aos no se
encontraron disminuidos los depsitos de Fe ni hubo dficit de
Fe33. Estos resultados sugieren
que el dficit de Fe en pacientes con IBP es un posible efecto
terico, pero que en la prctica
no ha sido probado6.
Calcio y Osteoporosis
La posible relacin entre los IBP y el calcio y por consiguiente
la osteoporosis es
recientemente motivo de estudio en el medio cientfico, sin a la
fecha tener una respuesta
concluyente a pesar de las posibilidades tericas planteadas.
Las sales de calcio provenientes de la dieta requieren de un
medio cido, como el gstrico
para facilitar la liberacin del calcio34. En un medio con pH de
1 su desintegracin y
disolucin es del 96%, disminuyendo significativamente a un 23%
en medios con pH de
6.135. Por lo tanto una hipoclorhidria significativa podra
tericamente causar malabsorcin
del calcio al no permitir su liberacin. Este efecto ha sido
observado en modelos
experimentales con animales36. Sin embargo, como contraparte
tambin se ha sugerido, el
efecto de los IBP sobre la actividad osteoclstica vacuolar,
favoreciendo una disminucin de
la resorcin sea 37,38.
El efecto que los IBP tendran sobre el hueso y la posibilidad de
osteoporosis sera un proceso
complejo debido a los mltiples eventos que podran suceder, es as
que podemos resaltar:
- la supresin cida gstrica ocasionara una disminucin en la
absorcin del calcio y de
la vitamina B12, eventos relacionados con una reduccin de la
masa sea.
- la gastrina, no slo tiene un efecto local sobre la mucosa
gstrica, sino que puede
estimular a las glndulas paratiroides, la cual en modelos
animales se ha relacionado
con una reduccin mineral sea, al aumentar los niveles de la
parathormona 39-41.
- la vitamina B12, relacionada a la actividad osteoclstica y
formacin sea 42-45, en
pacientes que presentan niveles discretamente disminuidos tienen
4.5 veces ms
riesgo de tener osteoporosis en comparacin a los que tienen
valores normales42.
Adems su dficit puede inducir a hiperhomocisteinemia,
incrementando as el riesgo
de fractura.
Muchos estudios epidemiolgicos recientemente han asociado el
tratamiento con IBP y el
riesgo de fracturas osteoporticas 46-49, uno de los ms
importantes fue el realizado en el
41
-
SON SEGUROS LOS IBPs?
Reino Unido, donde usando la base de datos United Kingdom
General Practice Research
Database (UK GPRD) concluyeron que los pacientes mayores de 50
aos en tratamiento con
IBP durante ms de un ao tenan un riesgo incrementado del 44% en
tener fractura de cadera
y que el riesgo se incrementaba en relacin a la dosis47.
Similares resultados se concluyeron
en un estudio dans donde se valor a toda su poblacin y se observ
un incremento
moderado en el riesgo de fractura osteoportica46. El problema de
los estudios presentados
son los potenciales factores de confusin que presentan a pesar
de los ajustes que se hacen
para evitarlos, por lo que es necesaria la realizacin de
estudios observacionales prospectivos
para confirmar esta causalidad. Sin embargo ante la evidencia de
los ltimos aos, la FDA
envi una alerta a los mdicos e instruy a los fabricantes de
estos medicamentos, acerca del
riesgo posible de fracturas con los IBP basndose en los
resultados de siete estudios
poblacionales.
Infecciones
El cido gstrico acta como una barrera que impide que las
bacterias colonicen el tracto
digestivo alto y puede tambin influir en la composicin de la
flora intestinal normal. Por lo
tanto, la hipoclorhidria inducida por los IBP puede llevar a
infecciones respiratorias, a travs
del reflujo o paso de las bacterias entricas o incluso por
permitir la viabilidad de grmenes
que hayan sido ingeridos. Adems, en modelos in vitro se ha visto
que pueden interferir en la
funcin de los neutrfilos incrementando el riesgo de una infeccin
bacteriana50. Las
enfermedades que han sido relacionadas al uso de IBP son:
- Neumona, tanto la adquirida en la comunidad como la
nosocomial
- Colitis por Clostridium difficile
- Infecciones intestinales
Neumona
El riesgo potencial de la neumona adquirida en la comunidad
(NAC) en pacientes en
tratamiento con IBP ha sido objeto de varios estudios a su vez
polmicos por sus distintos
resultados. Laheij et al en un estudio poblacional caso-control
que incluy 300 000
individuos, concluy que la tasa de incidencia de NAC en
pacientes sin tratamiento supresor
gstrico fue de 0.6 por 100 habitantes, a diferencia de los que
se encontraban recibiendo
medicacin que fue de 2.45, adems encontr que el riesgo relativo
para NAC en personas
42
-
SON SEGUROS LOS IBPs?
que reciban IBP, comparadas con las que lo haban suspendido fue
de 1.89 51. Un estudio
usando la informacin del UK GPRD no asoci un riesgo incrementado
de NAC en personas
en tratamiento con IBP 52. Ambos estudios, as como otros que han
estudiado este fenmeno
no permiten demostrar el riesgo real de infecciones
respiratorias en relacin al consumo de
IBP tanto por el diseo retrospectivo empleado o los factores de
confusin de difcil manejo.
En el caso de la neumona intrahospitalaria (NIH) hay informacin
importante recogida de
estudios prospectivos realizados en pacientes con IBP para
profilaxis de hemorragia digestiva
por estrs, donde se observ que el uso de supresores gstricos se
relacionaba con un
incremento de NIH, sugiriendo que estos podran ser un factor de
riesgo para las infecciones
respiratorias. Estas conclusiones tambin se aplicaran a los
antihistamnicos H2 como la
ranitidina 53. Los hallazgos de estos estudios son basados en
investigaciones cuto objetivo
final no era medir el riesgo de infecciones respiratorias y
adems incluyeron un pequeo
nmero de participantes, por lo tanto conclusiones definitivas no
se pueden obtener y es
necesario la realizacin de ms estudios para esclarecer esta
relacin.
Colitis por Clostridium difficile
El Clostridium difficile (Cd) es un bacilo Gram positivo cuyo
ingreso en el ser humano lo
realiza a travs de la va oral. Su forma vegetativa es eliminada
al entrar en contacto con el
cido gstrico, mas no en su forma esporulada. En los ltimos aos
se ha observado un
incremento de la incidencia de infecciones por Cd de forma
paralela al aumento de la
prescripcin de los IBP54, sin estar a la fecha comprobado el
real papel de estos
medicamentos. Un estudio poblacional caso-control realizado en
Reino Unido y que incluy
1672 casos, estableci que exista un incremento en el riesgo de
adquirir una infeccin en
relacin al Cd (OR de 2.9)54. Otros estudios observacionales y
metanlisis tambin han
asociado un incremento de 2-3 veces en el riesgo de adquirir
infeccin por el Cd en personas
que toman IBP55-57, sin embargo otros estudios no han podido
confirmar esta relacin como
el realizado por Shah et al quien encontr un mayor riesgo de
infeccin por Cd slo en los
pacientes con tratamiento antibitico, sonda enteral post-pilrica
o con hipoalbuminemia57.
Las conclusiones al respecto del riesgo de infecciones por Cd en
relacin al IBP son
controversiales y los mecanismos por los que estos medicamentos
favoreceran las
infecciones por el Cd son poco claras.
Infecciones entricas
43
-
SON SEGUROS LOS IBPs?
Como habamos mencionado, la acidez gstrica constituye uno de los
ms importantes
mecanismos de defensa y situaciones de hipoclorhidria estn
asociados con la colonizacin
del tracto digestivo alto58 y riesgo de infecciones entricas59.
Un meta anlisis reciente
identific 6 estudios que investigaron esta asociacin demostrando
un mayor incremento en el
riesgo de infeccin en los pacientes con IBP (OR: 3.3) sobre los
que recibieron antagonistas
H2 (OR: 2.03). Los grmenes evaluados fueron: Salmonella,
Campylobacter, E. coli, C.
difficile y Shigella56.
Tumores benignos y malignos
Plipos fndicos
Son los plipos gstricos ms comunes, estando presentes hasta en
el 1.9% de la poblacin
general y el 84% de los pacientes con poliposis adenomatosa
familiar (PAF)6. Se consideran
como lesiones benignas y los casos de displasia grave o de
adenocarcinoma gstrico han sido
excepcionales y se han visto en el contexto de pacientes con
PAF68. La asociacin de estos
plipos con el uso prolongado de IBP ha sido objeto de debate
desde hace muchos aos. Un
estudio caso-control que incluy 599 pacientes encontr un riesgo
incrementado de plipos
fndicos en pacientes con IBP por ms de un ao (OR 2.2; IC95%,
1.3-3.8) al compararlo
con quienes lo usaron por menor tiempo (OR 1; IC95%, 0.5-18)69.
La causa exacta de los
plipos fndicos se desconoce70 y su asociacin con los IBP es poco
clara debido a que su
incidencia e historia natural estn pobremente
caracterizadas47.
Tumores carcinoides
La gastrina tiene capacidad de estimular el crecimiento del
tejido no slo gstrico, sino
tambin de la mucosa colnica o del pncreas60-65. Una supresin
cida importante lleva a la
hipergastrinemia en casi todos los pacientes67. En ratones
transgnicos, que expresaban una
forma mutante del APC, la hipergastrinemia inducida por el
omeprazol increment la tasa de
proliferacin de las clulas adenomatosas y una disminucin
significativa del tiempo de
sobrevida66, adems en ratas la supresin cida produce hiperplasia
de las clulas
enterocromafn-like (CE-like), lo cual puede llevar a la formacin
de un tumor carcinoide
gtrico6. Sin embargo este fenmeno no ha sido observado en otras
especies. En humanos, la
hiperplasia de las CE-like es observada en el 10-30% de los
usuarios crnicos de IBP, sin
embargo nunca ha sido descrita la presencia de displasia o
carcinoide invasivo6.
44
-
SON SEGUROS LOS IBPs?
Adenocarcinoma gstrico
La colonizacin del Helicobacter pylori (Hp) en el cuerpo gstrico
ocasionara una gastritis
de cuerpo, que junto a la atrofia gstrica se ha relacionado al
cncer de estmago en algunos
estudios publicados71-72. Los IBP podran influir sobre la
localizacin y severidad de la
gastritis por Hp adems de acelerar la prdida de las glndulas del
cuerpo gstrico, sin
embrago en la actualidad no hay evidencia que este efecto de los
IBP incremente el riesgo de
cncer gstrico6. En todo caso, la erradicacin del Hp puede
parcialmente prevenir y revertir
estos efectos por tal motivo en el ao 2005, el consenso de
Maastricht recomend la
erradicacin del Hp en pacientes que requerirn de los IBP por
largo tiempo6. Los cohortes
realizados en personas en tratamiento prolongado con IBP no
proveen de informacin sobre
el cncer gstrico pues no se consideraba a este como objetivo
final del estudio, adems estos
trabajos publicados carecen del poder estadstico suficiente
tanto por el nmero de
participantes como por el periodo de seguimiento6.
Adenocarcinoma de colon
Thorburn et al, en un estudio epidemiolgico con 128 992
participantes objetivaron un
incremento en el riesgo de neoplasia colnica en relacin a
niveles altos de gastrina73 sin
embargo otros estudios poblacionales, realizados recientemente y
que se enfocaron en
determinar el riesgo de neoplasia colnica, no han podido
demostrar un incremento en el
riesgo74-76.
Conclusiones
La mayora de revisiones y opiniones de expertos coinciden en que
los IBP son frmacos
altamente efectivos en reducir la acidez gstrica y con gran
margen de seguridad. A pesar de
que su uso se ha relacionado a distintos efectos indeseables,
casi todas las conclusiones
provienen de estudios observaciones que son susceptibles a
errores y factores de confusin,
es por lo tanto necesario la realizacin de estudios
prospectivos, randomizados y controlados
para confirmar la relacin entre los efectos anteriormente
expuestos y el uso prolongado del
IBP. Es muy importante recordar que todos los frmacos conllevan
riesgos y que deberan de
ser prescritos cuando exista una indicacin clnica adecuada con
lo cual minimizaremos un
uso innecesario e inapropiado reduciendo los riesgos asociados y
costes al sistema pblico de
salud.
45
-
SON SEGUROS LOS IBPs?
BIBLIOGRAFA
1) Shi S, Klotz U. Proton pump inhibitors: an update of their
clinical use and pharmacokinetics. Eur J Clin
Pharmacol 2008;64:935951.
2) Metz DC, Inadomi JM, Howden CW, et al. On-demand therapy for
gastroesophageal reflux disease. Am J
Gastroenterol 2007;102:642653.
3) Shin JM, Sachs G. Pharmacology of proton pump inhibitors.
Curr Gastroenterol Rep 2008;10:528534
4) Sachs G, Shin JM, Briving C, et al. The pharmacology of the
gastric acid pump: the H1,K1 ATPase. Annu
Rev Pharmacol Toxicol 1995;35:277305.
5) Sachs G, Shin JM, Howden CW. Review article: the clinical
pharmacology of proton pump inhibitors.
Aliment Pharmacol Ther 2006;23(Suppl 2):28.
6) Ali T, Roberts DN, Tierney WM. Long-term safety concerns with
proton pump inhibitors. Am J
Gastroenterol 2009;122(10): 896-903.
7) Denis et al. Adverse Effects of Proton Pump Inhibitor Drugs:
Clues and Conclusions. Curr Opin
Gastroenterol 2010;26(6):624-631.
8) Spencer CM, Faulds D. Lansoprazole. A reappraisal of its
pharmacodynamic and pharmacokinetic properties,
and its therapeutic efficacy in acid-related disorders. Drugs
1994; 48: 404-430.
9) Besancon M, Simon A, Sachs G, Shin JM. Sites of reaction of
the gastric H,K-ATPase with extracytoplasmic
thiol reagents. J Biol Chem 1997; 272: 22438-22446.
10) Langtry HD, Wilde MI. Lansoprazole. An update of its
pharmacological properties and clinical efficacy in
the management of acid-related disorders. Drugs 1997; 54:
473-500.
11) Laine L, Ahnen D, McClain C, Solcia E, Walsh JH. Review
article: potential gastrointestinal effects of long-
term acid suppression with proton pump inhibitors. Aliment
Pharmacol Ther 2000; 14: 651-668.
12) Fitton A, Wiseman L. Pantoprazole. A review of its
pharmacological properties and therapeutic use in acid-
related disorders. Drugs 1996; 51: 460-482
13) Wilde MI, McTavish D. Omeprazole. An update of its
pharmacology and therapeutic use in acid-related
disorders. Drugs 1994; 48: 91-132
14) Koury SI, Stone CK, La Charit DD. Omeprazole and the
development of acute hepatitis. Eur J Emerg Med
1998; 5: 467-469
15) Viana de Miguel C, Alvarez Garca M, Snchez Snchez A,
Carvajal Garca-Pando A. [Lansoprazole-
induced hepatitis] Med Clin (Barc) 1997; 108: 599
46
-
SON SEGUROS LOS IBPs?
16) Yip D, Kovac S, Jardine M, Horvath J, Findlay M.
Omeprazole-induced interstitial nephritis. J Clin
Gastroenterol 1997; 25: 450-452
17) Schnhfer PS, Werner B, Trger U. Ocular damage associated
with proton pump inhibitors. BMJ 1997;
314: 1805
18) Garca Rodrguez LA, Mannino S, Wallander MA, Lindblom B. A
cohort study of the ocular safety of anti-
ulcer drugs. Br J Clin Pharmacol 1996; 42: 213-216
19) Festen HP. Intrinsic factor secretion and cobalamin
absorption. Physiology and pathophysiology in the
gastrointestinal tract. Scand J Gastroenterol Suppl
1991;188:17.
20) Koop H, Bachem MG. Serum iron, ferritin, and vitamin B12
during prolonged omeprazole therapy. J Clin
Gastroenterol. 1992;14:288-292
21) Saltzman JR, Kemp JA, Golner BB, et al. Effect of
hypochlorhydria due to omeprazole treatment or atrophic
gastritis on protein-bound vitamin B12 absorption.[see comment].
J Am Coll Nutr 1994;13:584591.
22) Doscherholmen A, Swaim WR. Impaired assimilation of egg Co
57 vitamin B 12 in patients with
hypochlorhydria and achlorhydria and after gastric resection.
Gastroenterology 1973;64:913919.
23) Dutta SK. Vitamin B12 malabsorption and omeprazole
therapy-[comment][erratum appears in J Am Coll
Nutr 1995 Jun;14(3):218]. J Am Coll Nutr 1994;13:544545.
24) King CE, Leibach J, Toskes PP. Clinically signicant vitamin
B12 deciency secondary to malabsorption of
protein-bound vitamin B12. Dig Dis Sci 1979;24:397 402.
25) Suter PM, Golner BB, Goldin BR, et al. Reversal of
protein-bound vitamin B12 malabsorption with
antibiotics in atrophic gastritis. Gastroenterology
1991;101:10391045.
26) Thorens J, Froehlich F, Schwizer W, et al. Bacterial
overgrowth during treatment with omeprazole
compared with cimetidine: a prospective randomised double blind
study. Gut 1996;39:5459.
27) Pereira SP, Gainsborough N, Dowling RH. Drug-induced
hypochlorhydria causes high duodenal bacterial
counts in the elderly. Aliment Pharmacol Ther 1998;12:99104.
28) den Elzen WP, Groeneveld Y, de Ruijter W, et al. Long-term
use of proton pump inhibitors and vitamin B12
status in elderly individuals. Aliment Pharmacol Ther
2008;27:491 497.
29) Marcuard SP, Albernaz L, Khazanie PG. Omeprazole therapy
causes malabsorption of cyanocobalamin
(vitamin B12). Ann Intern Med 1994;120:211-215.
30) Termanini B, Gibril F, Sutliff VE, et al. Effect of
long-term gastric acid suppressive therapy on serum
vitamin B12 levels in patients with Zollinger-Ellison syndrome.
Am J Med. 1998;104:422-430.
31) Conrad ME, Schade SG. Ascorbic acid chelates in iron
absorption: a role for hydrochloric acid and bile.
Gastroenterology. 1968;55:35-45.
47
-
SON SEGUROS LOS IBPs?
32) Koop H. Review article: metabolic consequences of long-term
inhibition of acid secretion by omeprazole.
Aliment Pharmacol Ther. 1992;6:399-406.
33) Stewart CA, Termanini B, Sutliff VE, et al. Iron absorption
in patients with Zollinger-Ellison syndrome
treated with long-term gastric acid antisecretory therapy.
Aliment Pharmacol Ther 1998;12:8398.
34) Sheikh MS, Santa Ana CA, Nicar MJ, et al. Gastrointestinal
absorption of calcium from milk and calcium
salts. N Engl J Med 1987;317:532-536.
35) Carr CJ, Shangraw RF. Nutritional and pharmaceutical aspects
of calcium supplementation. Am Pharm
1987;2:49-50.
36) Chonan O, Takahashi R, Yasui H, Watanuki M. Effect of
L-lactic acid on calcium absorption in rats fed
omeprazole. J Nutr Sci Vitaminol1998;44:473-481.
37) Mizunashi K, Furukawa Y, Katano K, Abe K. Effect of
omeprazole, an inhibitor of H,K(1)-ATPase, on
bone resorption in humans. Calcif Tissue Int 1993;53:21-25.
38) Tuukkanen J, Vaananen HK. Omeprazole, a specific inhibitor
of H-K-ATPase, inhibits bone resorption in
vitro. Calcif Tissue Int 1986; 38:123-125.
39) Grimelius L, Johansson H, Lundqvist G, et al. The
parathyroid glands in experimentally induced
hypergastrinemia in the rat. Scand J Gastroenterol
1977;12:739744.
40) Gagnemo-Persson R, Hakanson R, Sundler F, et al. Growth of
the parathyroid glands in omeprazole-treated
chickens. Scand J Gastroenterol 1994;29:493497.
41) Gagnemo-Persson R, Samuelsson A, et al. Chicken parathyroid
hormone gene expression in response to
gastrin, omeprazole, ergocalciferol, and restricted food intake.
Calcif Tissue Int 1997;61:210215.
42) Dhonukshe-Rutten RA, Lips M, de Jong N, et al. Vitamin B-12
status is associated with bone mineral
content and bone mineral density in frail elderly women but not
in men. J Nutr 2003; 133:801807.
43) Carmel R, Lau KH, Baylink DJ, et al. Cobalamin and
osteoblastspecific proteins. N Engl J Med
1988;319:7075.
44) Stone KL, Bauer DC, Sellmeyer D, et al. Low serum vitamin
B-12 levels are associated with increased hip
bone loss in olderwomen: a prospective study [see comment]. J
Clin Endocrinol Metabol 2004;89:12171221.
45) Tucker KL, Hannan MT, Qiao N, et al. Low plasma vitamin B12
is associated with lower BMD: the
Framingham Osteoporosis Study. J Bone Miner Res
2005;20:152158.
46) Vestergaard P, Rejnmark L, Mosekilde L. Proton pump
inhibitors, histamine h(2) receptor antagonists, and
other antacid medications and the risk of fracture. Calcif
Tissue Int 2006;79:7683.
48
-
SON SEGUROS LOS IBPs?
47) Yang Y-X, Lewis JD, Epstein S, et al. Long-term proton pump
inhibitor therapy and risk of hip fracture.
JAMA 2006;296: 29472953.
48) Targownik LE, Lix LM, Metge CJ, et al. Use of proton pump
inhibitors and risk of osteoporosis-related
fractures [see comment]. CMAJ 2008;179:319326.
49) De Vries F, Cooper A, Logan R, et al. Fracture risk in
patients receiving concomitant bisphosphonate and
acid-suppressive medication or bisphosphonates alone.
Osteoporosis Int 2007;18:S261.
50) Wandall JH. Effects of omeprazole on neutrophil chemotaxis,
super oxide production, degranulation, and
translocation of cytochrome b-245. Gut 1992;33:617 621.
51) Laheij RJF, Sturkenboom MCJM, Hassing R-J, et al. Risk of
community-acquired pneumonia and use of
gastric acid-suppressive drugs.[see comment]. JAMA
2004;292:19551960.
52) Sarkar M, Hennessy S, Yang YX, et al. Proton-pump inhibitor
use and the risk for community-acquired
pneumonia. Ann Intern Med 2008;149:391398.
53) Messori A, Trippoli S, Vaiani M, et al. Bleeding and
pneumonia in intensive care patients given ranitidine
and sucralfate for prevention of stress ulcer: meta-analysis of
randomised controlled trials. BMJ. 2000;
321:1103-1106.
54) Dial S, Delaney JAC, Barkun AN, et al. Use of Gastric
AcidSuppressive Agents and the Risk of
Community-Acquired Clostridium difficileAssociated Disease.
JAMA. 2005;294:2989-2995
55) Dial S, Delaney JAC, Schneider V, et al. Proton pump
inhibitor use and risk of community-acquired
Clostridium difficile-associated disease defined by prescription
for oral vancomycin therapy. CMAJ
2006;175:745748.
56) Leonard J, Marshall JK, Moayyedi P. Systematic review of the
risk of enteric infection in patients taking
acid suppression. Am J Gastroenterol 2007;102:20472056; quiz
2057.
57) Shah S, Lewis A, Leopold D, et al. Gastric acid suppression
does not promote clostridial diarrhoea in the
elderly. QJM. 2000;93:175-181.
58) Thorens J, Froehlich F, Schwizer W, et
