SEPTİK ŞOKTA VASKÜLER AZALMIŞ YANITVE

BİRİNCİL SORUMLU OLARAKNİTRİK OKSİD

Reinhart K. Rev Bras Ter Intensiva. 2013; 25(1):3-5

SEPSİS

EN SIK KARŞILAŞILAN

EN AZ BİLİNEN

MORTALİTESİ EN YÜKSEK HASTALIK

1000 ölüm / saat

24.000 ölüm / gün

8 milyon ölüm / yıl

SEPSİS SEPTİK ŞOK

Kanıtlanmış infeksiyon veya

klinik infeksiyon tanısı

+

1 ≥ Organ disfonksiyonu

Sıvı resüsitasyonu ve/veya

vazopresörlere yanıtsız hipotansiyon

(MAP<65 mmHg)

SEPTİK ŞOK YOĞUN BAKIMÜNİTELERİNİN EN ÖNEMLİ ÖLÜM NEDENİDİR!

SEPTİK ŞOK

AKUT DOLAŞIMYETMEZLİĞİ

ÇOKLU ORGAN YETMEZLİĞİ

DOKU HİPOKSİSİ

A.Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J, Clermont G, Carcillo J, Pinsky MR (2001)

Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome,

and associated costs of care. Crit Care Med 29:1303–1310

SEPSİS SEPTİK ŞOK HİPOTANSİYON

HİPOVOLEMİ

VASKÜLER DİSFONKSİYON

ENDOTEL YETMEZLİK

VASKÜLER AZALMIŞ YANIT

MİKROVASKÜLER DİSFONKSİYON

KALP YETMEZLİĞİ

VAZODİLATATÖR ŞOK

SEPSİSYETERSİZ DOKU OKSİJENASYON

NİTROJEN İNTOKSİKASYONU

(Hipoksik Laktik Asidoz)

KARBONMONOKSİT İNTOKSİASYONU

UZAMIŞ VE CİDDİ HİPOTANSİYON

HEMORAJİK ŞOK

KARDİYOJENİK ŞOK

KARDİYOPULMONER BYPASS

OLASI VAZODİLATASYONLA BİRLİKTE SEYREDEN

ŞOKLAR

METFORMİN İNTOKSİKASYONU

BAZI MİTOKONDRİAL

HASTALIKLAR

SİYANİD İNTOKSİKASYONU

NABIZSIZ ELEKTRİKSEL AKTİVİTE İLE SEYREDEN

KARDİYAK ARREST

?

ANAFLAKSİ

GLİKOKORTİKOİD YETERSİZLİĞİ

KARACİĞER YATMEZLİĞİ

SEPSİS

SEPTİK ŞOK

VAZOPLEJİ

Vazopressör tedaviye yanıtsızlık

ARTERİYEL KAN BASINCI <50mmhg

KARDİYAK İNDEKS >2.5 l/dak

SAĞ ARTERİYEL KAN BASINCI

<5mmHg

SOL ARTERİYEL BASINCI<10mmHg

SİSTEMİK VASKÜLER DİRENÇ

<800 dyn.san/cm5

Noradrenalin <5 mic.kg/dak

VASKÜLER AZALMIŞ YANIT(VASCULAR HYPORESPONSIVENESS)

Katakolamin

Vazopressin

Anjiotensin II

Serotonin

VASKÜLER CEVAPSIZLIK

(VASKÜLER AZALMIŞ YANIT)

VASKÜLER DÜZ KAS HÜCRESİNİN

KONTRAKSİYON OLUŞTURMA MEKANİZMALARINDA YETERSİZLİK NEDENİYLE UYGULANAN VAZOPRESSÖR AJANA VERİLMESİ BEKLENEN

OLAĞAN/NORMAL YANITTA YETERSİZLİK HALİ

ORTALAMA ARTER BASINCI OLUŞTURMAKTA CİDDİ GÜÇLÜK

-VAZOPLEJİ-

DİYASTOLİK ARTER BASINCINDA KONTROLSÜZ DÜŞÜKLÜK!

Antoine Kimmoun, Nicolas Ducrocq and Bruno Levy Mechanisms of Vascular

Hyporesponsiveness in Septic Shock Current Vascular Pharmacology, 2013, 11, 139-149

VASKÜLER AZALMIŞ YANIT

AYNİ DOZDA UYGULANAN VAZOPRESSÖR AJAN İÇİN

OLUŞAN VASKÜLER YANIT ŞİDDETİ

SAĞLIKLI GÖNÜLLÜ

Şiddetli yanıt

HASTA

Minimal yanıt

Annane D, Bellissant E, Cavaillon JM(2005) Septic shock. Lancet 365:63–78

VAZOAKTİF AZALMIŞ CEVAP

VAZOPRESSÖR İLAÇLAR İLE OLUŞAN VAZOKONSTRİKSİYON YANITININ

DAMAR DÜZ KAS CEVABINDAKİ YETERSİZLİK NEDENİYLE AZALMASI

DENEYSEL OLARAK ;

“İZOLE ORGAN BANYO SİSTEMLERİ”/ MİYOLOGRAFİK OLARAK

DAMAR SEGMENTİNDE VAZOPRESSÖR AJANLARA YANITSIZLIK

KLİNİK UYGULAMADA;

PÜR ADRENERJİK AGONİST (FENİLEFRİN VB.) UYGULAMASINDA

DOZ-CEVAP EĞRİSİNDE DEĞİŞİKLİK

VASKÜLER YETERSİZ YANIT ÖZELLİKLE

VASKÜLER DÜZ KAS DOKUSUN AİT

FONSİYON BOZUKLUĞUDUR

VASKÜLER DÜZ KAS KONTRAKSİYONU

Ca2+ artar

VASKÜLER DÜZ KAS RÖLAKSASYONU

ASETİLKOLİNNİTRİK OKSİDANPHİSTAMİNSEROTONİN

Ca2+ azalır

ENDOTEL KAYNAKLI DÜZ KAS RÖLAKSASYONU

NİTRİK OKSİD

-NO-

BİYOLOJİK BİR MOLEKÜL

-SERBEST RADİKAL-

NO.

ENDOJEN MEDİYATÖR

DÜZ KAS GEVŞETİCİ

GÜÇLÜ VAZODİLATATÖR

GASTROİNTESTİNAL GEVŞETİCİ

SİTOTOKSİK MEDİATÖR

NÖRO

TRANSMİTTER

ANTİ

TROMBOJENİKBRONKODİLATATÖR

HÜCRE İÇİ SİNYALLEME AJANI

BİYOLOJİK ULAK

ATMOSFERİK

BİR GAZ

SUDA ERİYİRLİĞİ ÇOK YÜKSEK

YARI-ÖMRÜ6 SANİYE

NİTRİK OKSİD

-NO-

BİYOLOJİK BİR MOLEKÜL

-SERBEST RADİKAL-

NO.

ENDOJEN MEDİYATÖR

DÜZ KAS GEVŞETİCİ

GÜÇLÜ VAZODİLATATÖR

GASTROİNTESTİNAL GEVŞETİCİ

SİTOTOKSİK MEDİATÖR

NÖRO

TRANSMİTTER

ANTİ

TROMBOJENİKBRONKODİLATATÖR

HÜCRE İÇİ SİNYALLEME AJANI

BİYOLOJİK ULAK

ATMOSFERİK

BİR GAZ

SUDA ERİYİRLİĞİ ÇOK YÜKSEK

YARI-ÖMRÜ6 SANİYE

FAD

NİTRİK OKSİD

Nitrojen oksidler (NOx) sentez reaksiyonları

FMN- FAD -NADPH -BH4

NİTRİK OKSİD SENTETAZ

NİTRİK OKSİD SENTETAZ YERLEŞİMİ ÖZELLİĞİ

NÖRONAL NİTRİK OKSİD SENTETAZ

(NOS1-nNOS)

Nöronlar,kardiomiyozidler,gastrointestinal düz kas hücreleri,

keratinositler,makula densa, nötrofiller, iskelet kas hücreleri,

tubular epitel, vaskülar düz kas hücresi, hepatositler

Ca2+ bağımlıdır*

ENDOTELYAN NİTRİK OKSİD SENTETAZ

(NOS3-eNOS)

Endotel hücreleri, bronşial epitel hücresi, eozinofiller, epitelyal

hücreler ve insan nazal mukozası, fibroblastlar, gastrointestinal

mukoza, hepatositler, lenfositler, nötrofiller, iskelet kası hücreleri,

insan plasenta hücresinin sinsitiotrofoblastları, TipII alveoler

hücreler

Ca2+ bağımlıdır*

İNDÜKLENEBİLİR NİTRİK OKSİD SENTETAZ

(NOS2-i-NOS)

İndüklenebilir ortaya çıkış; Makrofajların indüklenebilir

ekspresyonları, havayolu düz kas hücreleri, alveoler makrofajlar,

kondrositler, endotel hücreleri, Kupffer hücreleri, akciğer

fibroblastları, mast hücreleri, nötrofiller, iskelet kası, tip II

epitelyal hücreler, vasküler düz kas hücreleri,

Ca2+ bağımlı

DEĞİLDİR

Yapısal ortaya çıkış; Havayolu epiteli, kolon mukozası, kortikal

tübüler nekroz, nöronlar, hepatositler, keratinositler

NİTRİK OKSİD

SENTETAZYAPISAL ÖZELLİKLERİ ÖZELLİĞİ

TEMEL NİTRİK

OKSİD SENTETAZ

(cNO)

NÖRONAL

NİTRİK OKSİD

SENTETAZ

(NOS1-nNOS)

-1990-

L-Argininden

sentezlenir

Fosforilasyon ile

aktive olur

Ca2+ -kadmolin

kompleksi

gerektirir

150000-kDa

Sitokrom P450

redüktaza

benzer

FAD, FMN

NADPH BH4

gerektir

Arginin inhibitörü

“L-NMMA”

inhibisyonuna

duyarlı

Santral ve periferik sinir

sistemi:

Nörotoksisite

İnme

Nörodejeneratif hastalıklar

ENDOTELYAN

NİTRİK OKSİD

SENTETAZ

(NOS3-eNOS)

-1994-

Kardiyovasküler patolojiler

Hipertansiyon

Ateroskleroz

Pulmoner Hipertansiyon

İNDÜKLENEBİLİR

NİTRİK OKSİD

SENTETAZ

(iNOS)

İNDÜKLENEBİLİR

NİTRİK OKSİD

SENTETAZ

(NOS2-i-NOS)

-1992-

L-Argininden

sentezlenir

Ca2+ bağımlı

DEĞİLDİR

Protein sentezi

gerektirir

125-130-kDaSitokin –yönetimli iNOS

Enfeksiyon, oto immun patoloji

ve doku yaralanması sonucu

sentezlenir

Sepsis veya kronik inflamasyon

sonucu yıkıcı etki

Restenoz için yapıcı etki

ÜÇ GENETİK KOD/ İKİ BİYOKİMYASAL TİP

Palmer RMJ, Ferrige AG, Moncada S.

Nitric oxide release accounts for the biological activity of

endothelium-derived relaxing factor

Nature 1987 ;327(6122):524-526

EDRF labil bir humoral ajandır

EDRF bazı vazodilatatörlerin aktivitesini yönetmektedir

Nitrovasodilatatörler ise NO salınımı ile etki göstermektedirler

BU etki EDRF etkisine çok benzemektedir

EDRP=NO OLABİLİR Mİ?

Palmer RMJ, Ferrige AG, Moncada S.

Nitric oxide release accounts for the biological activity of

endothelium-derived relaxing factor

Nature 1987 ;327(6122):524-526

Palmer RMJ, Ferrige AG, Moncada S.

Nitric oxide release accounts for the biological activity of

endothelium-derived relaxing factor

Nature 1987 ;327(6122):524-526

NO =EDRP

•Arginin yüksek dozlarda insan arter- ven ve periferik

damarlarında vazodilatasyon yapar

•Arginine oluşan cevap sterospesifik değildir

•L-Argininin hipotansiyon etkisi periferik vazodilatasyon

etkisine bağlıdır

•L-Arginin etkisi L-Arginin /NO yolağının aşırı sunumu ile

açıklanabilir

Nitrovazodilatatörler etkilerini “NO”üzerinden göstermektedirlerNitrik oksid “Guanilat siklaz” enzimini aktive eder

Guanilat Siklaz; Guaninil Siklaz; solubl Guanil siklaz; sitosolik Guanil Siklaz, NO-duyarlı Guanilil Siklaz;GTP dan c-GMP oluşumunu katalizler

2007; 72:557-565.

NİTRİK OKSİD

NİTRİK OKSİD - YÖNETİMİNDE DAMAR DÜZ KAS RÖLAKSASYONU

Cauwels A. Nitric oxide in shock. Kidney Int 2007; 72:557-565

Fleming, I., Gray, G. A., Julou-Schaeffer, G., Parratt, J. R.,Schott, C. & Stoclet, J. C.

Impaired vascular reactivityi n the rat following endotoxin treatment can be endothelium

independent, yet involves the L-arginine pathway. Journal of Physiology (1990) 423, 18P.

Endotoksemi/ Septik Şok sırasında

“α1-Adrenerjik ajanlara yanıtsız vazodilasyon” vasküler düz kas hücresinde

doğrudan sentezlenen iNOS etkisi ile olabilir mi??

•Aort halkasıEndotel ileEndotel olmadan•Endotoksin uygulaması•Noradrenalin infüzyonu•Kontraksiyon yanıtı

Fleming I, Julou-Schaeffer G, Gray GA, Parratt JR, Stoclet JC. Evidence that an L-arginine/nitric

oxide dependent elevation of tissue cyclic GMP content is involved in depression of vascular

reactivity by endotoxin. JC.Br J Pharmacol. 1991 May; 103(1):1047-52

LPS tarafından indüklenen vasküler hiporeaktivite

L-Arginin yolağı ve vasküler dokuda sebep olduğu solubl guanilat siklaz

aktivasyonu ile oluşmaktadır

Aortik ringEndotel var/yok/Noradrenalin kasılma cevabıcGC salınımı

Fleming I, Julou-Schaeffer G, Gray GA, Parratt JR, Stoclet JC. Evidence that an L-arginine/nitric

oxide dependent elevation of tissue cyclic GMP content is involved in depression of vascular

reactivity by endotoxin. JC.Br J Pharmacol. 1991 May; 103(1):1047-52

LPS tarafından indüklenen vasküler hiporeaktivite L-Arginin yolağı ve vasküler

dokuda sebep olduğu solubl guanilat siklaz aktivasyonu ile oluşmaktadır

LPS NO-benzeri maddelerin rölaksas faktörlerinin yapımını da indükliyor olabilir!

Aortik ringEndotel var/yok/Noradrenalin kasılma cevabıcGC salınımı

Szabó C, Mitchell JA, Thiemermann C, Vane JR.

Nitric oxide-mediated hyporeactivity to noradrenaline precedes the induction of

nitric oxide synthase in endotoxin shock.Br J Pharmacol. 1993 Mar;108(3):786-92

Sepsis modelinde ;

• Ani hipotansiyon ve vasküler hiporeaktivite NO etkisiyle oluşmaktadır

•Erken dönemde vasküler hiporeaktivite “eNOS” etkisiyle oluşmaktadır

•Geç ve dekompanse vasküler cevapsızlıktan “ iNOS” sorumludur

(≥30dakika)

•Gecikmiş vasküler cevapsızlık “eNOS+iNOS “ ortak etkisidir

(~180 dakika)

SEPTİK ŞOKDAVasküler düz kas hücresinde iNOS mRNA ekspresyonu ile başlar

Vasküler düz kas hücresinde LPS, sitokin mediyatörler (IFβ-7) mRNA üzerindeniNOS protein sentezini artırırLAR

Glikokortikoidler NO sentezini inhibe eder

Sirsjo A, Soderkvist P, Sundqvist T, Carlsson M, Ost M, Gidlof A

Different induction mechanisms of mRNA for inducible nitric oxide synthase in rat smooth

muscle cells in culture and in aortic stripsFEBSLett. 1994;338:191–196.

LPS modelinde noradrenaline vazokonstrüksiyon cevabı LPS modelinde mezenterik asetilkoline vazodilatasyon cevabı

Boyle WA, 3rd, Parvathaneni LS, Bourlier V, Sauter C, LaubachVE, Cobb JP

iNOS gene expression modulates microvascular responsiveness in endotoxin-challenged mice

Circ Res 2000; 87:E18-24.

Boyle WA, 3rd, Parvathaneni LS, Bourlier V, Sauter C, LaubachVE, Cobb JP

iNOS gene expression modulates microvascular responsiveness in endotoxin-challenged mice

Circ Res 2000; 87:E18-24.

Septik şokta

•Endotoksin uygulanmış farelerde inos gen ekpresyonu mikrovasküler yanıtı yönetir

•Mezenterik mikrosirkülasyon iNOS ekspresyonu katakolaminlere cevapsız vasküler

hiporeaktivitenin direkt veya indirekt olarak esas nedenidir

•iNOS /NO sentezinin endotel kaynaklı vazorölaksasyon etkisi minimaldir

•eNOS ortaya çıkan dirençli vasküler hiporeaktiveteden minimal sorumludur

IL-1β –bağımlı sinyal yolağında major rol oynayan

Ras super ailesinde GTP-bağlayan Rho

proteinlerinin inhibisyonu önemli derecede

uyarılmış NO ve iNOS yapımına sebep olmaktadır

Bu sonuç proinflamatuar sitokinlerin vasküler iNOs

ve NO sentezin üzerine indükleyici etsini

göstermektedir

Muniyappa R, Xu R, Ram JL, Sowers JR

Inhibition of Rho proteinstimulates iNOS expression in rat vascular smooth muscle cells

Am J Physiol Heart Circ Physiol 2000; 278: H1762-1768.

L-ARGİNİN ANALOGLARI

MONOMETİL-L-ARGİNİN L-NMMA

NİTRO-L-ARGİNİN L-NA

NİTRO-L-ARGİNİN METİLESTERİ L-NAME

L-ARGİNİN ANALOGU OLMAYANLAR

İMİNOETİL-L-ORNİTİN L-NIO

7-NİTROİNDAZOL7-NISelektif “nNOS”

N-(1-İMİNOETİL) LİZİN

1400WN-N-(3-(aminomethyl)benzyl)acetamidine

Selektif “iNOS”

MERKAPTOETİLGUANİDİN

AMİNOGUANİDİN Selektif “iNOS”

L-KANAVANİN Selektif “iNOS”

S-METİL İZOTİYOÜRE –SÜLFAT SMT

546C88(NG methyl-L-arginine hydrochloride)

NİTRİK OKSİD SENTETAZ İNHİBİTÖRLERİ

Walker TA, Curtis SE, King-VanVlack CE, Chapler CK, Vallet B,Cain SM. Effects of nitric oxide synthase inhibition on regionalhemodynamics and oxygen transport in endotoxic dogsShock 1995; 4:415-40.

NG-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME) sistemil vasküler direnci iki katına yükselterek ortalama arter basıncı iyileştirirken splanik ve hepatik kan akımları bozulur

Cobb JP, Natanson C, Quezado ZM, et al. Differential hemodynamiceffects of L-NMMA in endotoxemic and normal dogs Am J Physiol1995; 268:H1634-1642.

NG-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME) Pulmoner vasküler direnç artar Sağ ventrikül ön yükü artar Kardiyak debi düşerMiyokard kasında hasar oluşur

Cohen RI, Shapir Y, Chen L, Scharf SM. Right ventricular overloadcauses the decrease in cardiac output after nitric oxide synthesisinhibition in endotoxemia. Crit Care Med 1998; 26:738-747.

Herbertson MJ, Werner HA, Walley KR. Nitric oxide synthaseinhibition partially prevents decreased LV contractility during endotoxemia. Am J Physiol 1996; 270:H1979-1984.

Offner Patrick, Robertson Frank, Pruitt Basil Effects of Nitric Oxide Synthase Inhibition on Regional Blood Flow in a Porcine Model ofEndotoxic Shock. Journal of Trauma-Injury Infection & Critical Care.1995: 39(2):338-343

NG-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME) Ortalama arter basıncı artarken kardiyak indeks azalırSerebral ve Renal kan akımları azalırİntestinal/Splanik kan akımı iyileşir

VINCENT JL, ZHANG H, SZABO C, PREISER JC. EFFECTS OF NITRIC OXIDE IN SEPTIC SHOCK. AM J RESPIR CRIT CARE MED 2000; 161:1781-1785.

NG-nitro-l-arginine methyl ester (l-name) hemodinamik parametreleri iyileştirmesine rağmen sağ kalım üzerine iyileştirici etkisi olmamaktadır

Crit Care Med 2000 Vol. 28, No. 9

Endotoksemide dolaşım sistemi üzerine etkileri:Non selektif:“N-nitro-L-Arginin Metil Ester (L-NAME)” Selektif :S-Metilizotiyoüre (SMT)Pür α1-agonist: Fenil efrin

Endotoksemi modelinde ;

• Septik olgularda ortalama arter basıncının yükselmesi organlar üzerinde bir avantaj

yaratmamaktadır

•SMT ortalama pulmoner arter basıncı ve sağ kalp üzerine daha az yan etkiye sahiptir

• SMT sol kalp üzerinde iyileştirici etkiye sahip gözükmektedir

•SMT vazopressör olarak pür α1-adrenerjik ajana üstünlük göstermemektedir

•SMT ve L-NAME pür α1-adrenerjik ajana göre daha fazla kardiyak yan etkilere sahiptir

•Normal fizyolojide ortalama arter basıncının yükselmesi ciddi yan etkilere sebep olabilir

NORMAL VE ENDOTOKSİK DOMUZLARDA SELEKTİF VE SELEKTİF OLMAYAN NİTRİK OKSİD SENTETAZ İNHİBİSYONU VE

FENİLEFRİNİN KARŞILAŞTIRILMASI

Lopez A, Lorente JA, Steingrub J, et al. Multiple-center, randomized, placebo-controlled, double-blind study of the nitric oxide synthase inhibitor 546C88: effect on survival in patients with septic. Crit Care Med 2004; 32:21-30.

Lopez A, Lorente JA, Steingrub J, et al. Multiple-center, randomized, placebo-controlled, double-blind study of the nitric oxide synthase inhibitor 546C88: effect on survival in patients with septic. Crit Care Med 2004; 32:21-30.

Uygulanan ilaca bağlı olarak ortaya çıkan yan etkiler

Lopez A, Lorente JA, Steingrub J, et al. Multiple-center, randomized, placebo-controlled, double-blind study of the nitric oxide synthase inhibitor 546C88: effect on survival in patients with septic. Crit Care Med 2004; 32:21-30.

Lopez A, Lorente JA, Steingrub J, et al. Multiple-center, randomized, placebo-controlled, double-blind study of the nitric oxide synthase inhibitor 546C88: effect on survival in patients with septic. Crit Care Med 2004; 32:21-30.

SEPTİK ŞOK HASTALARINDA

SELEKTİF OLMAYAN NİTRİK OKSİD SENTETAZ

İNHİBİTÖRÜ 546C88 MORTALİTEYİ YÜKSELTİR!

Levy B, Valtier M, de Chillou C,Bollaert PE, Cane D, Mallie JP (1999)Beneficial effects of L-canavanine, aselective inhibitor of inducible nitric oxide synthase, on lactate metabolism and muscle high energy phosphatesduring endotoxic shock in rats. Shock 11:98–103

L-NMMA and L-kanavanin endotoksin indüklü arteriyelhipotansiyonu geri çevirlerL-NMMA femoral arter okjijen sunumunu azaltarak laktatdüzeyini artırırL-kanavanin aksine lakatt seviyesini düzeltir

Zhonghua Er Ke Za Zhi.2003 Apr;41(4):282-5.[Effect of dexamethasone, aminoguanidin, amrinone on oxygen utilization in endotoxin shock rabbits].

Deksametason, aminoguanidin ve amrinon endotoksiktanşanlarda oksijen tüketimini iyileştirir

Rosengarten B, Wolff S, Klatt S, Schermuly RT.Effects of inducible nitric oxide synthase inhibition ornorepinephrine on the neurovascular coupling in an endotoxic rat shock model.Crit Care. 2009;13(4):R139.

Norepinefrin ve 1400W sepsiste nörovasküler “coupling” de etkin değildirlerSeptik şokta mikrosirkülasyonun düzenlenmesi için farklı yaklaşımlar gerekir

Motawi TK Darwish HA, Abd El Tawab AM.The relative efficacy of aminoguanidine andpentoxifylline in modulating endotoxin-induced cardiacstress.Cell Biochem Funct. 2011 Dec;29(8):694-702.

Aminoguanidinin kardiyak koruyucu etkisi pentoksifilineüstünlük göstermektedir. Bu etki muhtemelen sepsistenitrik oksid ve TNF-α arasındaki oksidatif stres ve enerji üretimi ile ilgilidir

FİZYOLOJİK KOŞULLARDA NİTRİK OKSİD YAPIMININ BLOKE BLOKE EDİLMESİ

BİRÇOK YAN ETKİYİ BİRLİKTE GETİRİR

MİKROSİRKÜLASYON AKIMININ DEĞİŞMESİ

NO-BAĞIMLI BAKTERİSİDAL AKTİVİTENİN BOZULMASI

KAN KOAGÜLASYONUN MODÜLASYONUNDA AZALMA

OKSİJEN RADİKALLERİNİN AKTİVİTELERİNİN NÖTRALİZE EDİLMESİNDE AZALMA

MİTOKONDRİAL RESPİRASYONUN ARTIŞI İLE DOKUDA OKSİJEN İHTİYAÇ/SUNUM DENGESİNİN

BOZULMASI

SEPTİK ŞOKDA TEMEL PROBLEM AŞIRI NO ÜRETİMİDİR

“NOS” İNHİBİTÖRLERİ İLE NO ÜRETİMİNİN BLOKE EDİLMESİ TEMEL BİR TEDAVİ OLMADIĞI GİBİ

MORTALİTEYİ DAHA DA ARTTIRABİLİR

ESAS İKİLEM

KONTROL EDİLEMEYEN YAN ETKİLERİNE RAĞMEN SEPTİK ŞOKDA

NİTRİK OKSİD GEREKSİNİMİNİN KAÇINILMAZ OLDUĞUDUR!

ORGAN HASARI VE ÇOKLU ORGAN YETMEZLİĞİNİ ÖNLEMEK İÇİN PERİFERİK

MİKROVASKÜLER PERFÜZYONU VE MİTOKONDRİAL RESPİRASYONU İYİLEŞTİRMEK

BAŞKA BİR BAKIŞ AÇISI OLABİLİR Mİ?

NİTRİK OKSİD METABOLİTLERİ –NİTRİT- BU AMAÇLA KULLANILABİLİR Mİ?

Vasküler düz kas NO nitrat ve nitrite okside olurNitrat (NO3-: Oksijene kanda)Nitrit (NO2-)dokuda

Diyet kaynakları :Nitratın sindirimi ile nitrat ve nitrit düzeyi artar

Nitrit bioaktif NO den yeniden kazanılır

Oksi hemoglobin ile Demir üzerinden methoglobin olarak dokuya taşınır

Hipoksik koşullardaNitrik deoksi hemoglobinle reaksiyona girer veNO oluşurHipoksik dokuda no ya ksantin oksidaz ile ileNO’ya ya indirgenir veya mitokondrialsitokromazlar (mtC )ile indirgenir

Nitrogliserin gibi ilaçlarıbioaktivitesi ile intrasellüler nitritoluşurmitokondrialaldehit dehidrogenaznitratı nitrite indirger nitrittenoya indirgenir

NİTRİT ETKİSİ VE SEPTİK ŞOK

NİTRİT ETKİSİ VE SEPTİK ŞOK

Cauwels A, Buys ES, Thoonen R, Geary L, Delanghe J, Shiva S,Brouckaert P. Nitrite protects against morbidity and mortality associated with TNF- or LPS-induced shock in a soluble guanylate cyclase- dependent manner. J Exp Med 2009; 206:2915-2924.

Cauwels A, Buys ES, Thoonen R, Geary L, Delanghe J, Shiva S,Brouckaert P. Nitrite protects against morbidity and mortality associated with TNF- or LPS-induced shock in a soluble guanylate cyclase- dependent manner. J Exp Med 2009; 206:2915-2924.

NİTRİT

TNF VEYA LPS İLE İNDÜKLENMİŞ ŞOKA EŞLİK EDEN MORBİDİTE VE

MORTALİTEYE KARŞI SOLUBL GUANİLAT-SİKLAZ BAĞIMLI

DÜZEN ÜZERİNDEN KORUYUCU OLMAKTADIR

Cauwels A, Buys ES, Thoonen R, Geary L, Delanghe J, Shiva S,Brouckaert P. Nitrite protects against morbidity and mortality associated with TNF- or LPS-induced shock in a soluble guanylate cyclase- dependent manner. J Exp Med 2009; 206:2915-2924.

SEPTİK ŞOK DA ÖLÜMVAZOPRESSÖRLERE YANITSIZ VASKÜLER CEVAPSIZLIK VE

HİPOTANSİYON İLE GELİŞİR

VASKÜLER AZALMIŞ YANITIN EN ÖNEMLİ NEDENİ SEPSİSİN HİSTOPATOLOJİDİR

ÖNEMLİ BİR HUMORAL MEDİYATÖR OLAN NİTRİK OKSİD SEPSİSTE VASKÜLER PATOLOJİNİN BİRİNCİL SORUMLUSU DURUMUNDADIR

ENFEKSİYONUN KENDİSİ VE OLUŞAN İNFLAMASYON YANITVASKÜLER DÜZ KAS HÜCRESİNDE

iNOS SENTEZİ İLE ARGİNİN/NO YOLAĞINI İNDÜKLER

NOS İNHİBİTÖRLERİNİN TEDAVİ EDİCİ ETKİLERİ SAPTANMAMIŞTIRVASKÜLER YANITSIZLIĞIN ORTADAN KALKMASI YAŞAMSAL ANLAM

TAŞIMAMAKTADIR

NİTRİT TEDAVİSİ NİTRİK OKSİDİN ETKİSİNİ MİKROSİRKÜLATUAR DÜZEYDE REGÜLE EDEREK UMUT VEREN BİR TEDAVİ YAKLAŞIMI OLMA YOLUNDADIR