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Reparación.
ADN
DE
Reparación
La función de la reparación del DNA es el mantenimiento de la información genética intacta.
El DNA está expuesto a multitud de agentes que pueden producirle daños.
Reparación.
Los daños al ADN, que se deben a factores ambientales y a los procesos metabólicos habituales dentro de la célula, tienen lugar a un ritmo de entre mil y un millón de lesiones moleculares por célula por día.
Reparación
Aunque esto sólo representa un 0.000165%de las aproximadamente seis mil millones de bases del genoma humano.
Las lesiones no reparadas en nada pueden impedir que una célula lleve a cabo su función y aumentar de manera significativa la posibilidad de que se forme un tumor.
MECANISMOS ENDÓGENOS Y EXÓGENOS DE LESIÓN EN EL ADN.
¿Cómo se produce el daño?
Daños endógenos: la mayor parte de estos cambios se producen por la generación de radicales libres como subproductos de la respiración aerobia normal. Estos radicales que son moléculas o fragmentos moleculares con electrones sin aparear son capaces de acelerar la ruptura de las cadenas del DNA.
Daños exógenos.
Radiaciones ionizantes: los rayos X y γ, provocan ruptura de simple cadena, ruptura de doble cadena, bases dañadas por ionización directa y generan radicales libres.
Radiaciones ultravioleta (UV): es el agente que daña el DNA más estudiado, causa la formación de enlaces intracadenas (dimerización de pirimidinas), en orden de abundancia T·T, C·T y C·C.
BASE DE REPARACIÓN POR ESCISIÓN(BER)
• MECANISMO CELULAR QUE REPARA EL DNA DAÑADO DURANTE EL CICLO CELULAR
• RESPONSABLE PRINCIPALMENTE DE LA ELIMINACIÓN DE PEQUEÑOS NO HÉLICE QUE DISTORCIONAN LAS LESIONES DE BASE A PARTIR DEL GENOMA
BASE DE REPARACIÓN POR ESCISIÓN(BER)
• ES IMPORTANTE PARA LA ELIMINACIÓN DE BASES DAÑADAS QUE PODRÍAN CAUSAR MUTACIONES O DAR LUGAR A RUTURAS EN EL DNA DURANTE LA REPLICACIÓN
Base de reparación por escisión(BER)
• INICIADA POR UNA GLICOSIDASA… QUE
RECONOCE Y ELIMINA BASES ESPECÍFICAS DAÑADAS E
INADECUADAS FORMANDO SITIOS AP.
• ESTOS SITIOS AP SE DIVIDEN POR UNA AP ENDONUCLEASA
• PROCESADA POR EL PARCHE A CORTO PLAZO O DEL LARGO PLAZO.
PROTEINAS IMPLICADAS EN LA RECOMBIMACION DE BASE:
Base de reparación por escisión(BER)
Base de reparación por escisión(BER)
ADN POLIMERASA:
• PARCHE CORTO : DNApolimerasa λ compensan el lugarde la base dañada y tienen dominioliasa que elimina los 5´DRP
• PARCHE LARGO: esta mediadopor DNA polimerasa δ y DNApolimerasa ε junto con el factor deprocesividad PCNA… Estaspolimerasas realizan eldesplazamiento de la síntesis de lasecuencia del extremo 5´del ADNque es desplazado.
FLAP ENDONUCLEASA:
FEN 1: quita la solapa 5´generados durante parche largo de la base de reparación por escisión.
FEN1 se unirá con estructuras con le fragmento de Okazaki; un paso importante en la cadena quedando la replicación del ADN
Base de reparación por escisión(BER)
ADN LIGASA:
ADN ligasa III junto con el cofactor XRCC1 cataliza el nick-sellado en el corto parche de la base de reparación por escisión.
ADN ligasal ligados a la ruptura de la base de reparación por escición a parche largo.
Base de reparación por escisión(BER)
NER
Que repara daños que afecten cadenas más largas, de entre dos y treinta bases. Este proceso reconoce cambios grandes que distorsionan la hélice, como dímeros de timina, así como roturas de cadena única
RECOMBINACIÓN NO HOMÓLOGA
•Unión de extremos no homólogos
Es una ruta que repara roturas en la doble hebra de
ADN
Acuñado en 1996 por Moore y Haber
• Denominada no homóloga porque los extremos rotos son directamente ligados sin la necesidad de un molde homólogo… en contraste con la recombinación homóloga que requieren una secuencia homologa para guiar la reparación.
RECOMBINACIÓN NO HOMÓLOGA
• Esta conservada en todos los reinos de la vida y es la ruta de reparación del ADN de doble hebra predominante en muchos organismos
•Típicamente utiliza secuencias cortas de ADN homólogo llamada microhomologías para guiar la reparación
• Estas microhomologías están a menudo presentes en salientes de hebra simple en los extremos de las roturas de doble hebra.
RECOMBINACIÓN NO HOMÓLOGA
RECOMBINACION HOMOLOGA
La recombinacion genetica proceso por el cual una hebra de material genetico (de DNA pero tambien RNA) es rota y luego unida a una molecula de material genetico. La recombinacion de eucariotas se produce durante la meiosis como entrecruzamiento cromosomica entre los cromosomas apareados
Este proceso conduce a que la progenie tenga diferentes combinaciones de genes de sus padres, produciendo alelos quimericos.
Esta mezcla de genes tiene ventajas como el evitar el trinquete de Muller.
La recombinacion tambien se refiere a la recombinacion artificial y deliberada de piezas de DNA distintas de diferentes organismos, creando DNA recombinante.
Las recombinasas enzimas catalizadoras de las reacciones de recombinacion natural.
RECOMBINACION HOMOLOGA
Tambien llamada recombinacion general sucede durante la profase I de la meiosis y tiene lugar entre las largas regiones de DNA cuyas secuencias son homolgas (similares pero no identicas)
ENTRECRUZAMIENTO CROMOSOMICO
Recombinacion entre cromosomas apareados, heredado de un padre en meosis, en la profase I en la sub fase de paquitene, las cuatro cromatides disponibles estan posicionadas una con respecto a la otra. En esta formacion, sitios homologos en las 2 cromatides pueden coincidir entre si e intercambiar informacion genetica.
Como se produce con baja probabilidad en cualquier lugar del cromosoma, la frecuencia de recombinacion entre dos puntos depende de sus distancias.
Genes distantes en el mismo cromosoma la cantidad de recombinacion es alta para destruir correlacion entre alelos.
SIGNIFICADO CLINICO DE LA REPARACION
La reparacion del DNA son procesos en que celula identifica y corrige daños hechos a las moleculas de DNA del genoma.
Actividades metabolicas y factores ambientales causan daño al DNA provocando hasta 1 millon de lesiones moleculares por celula por dia alterando capacidad de transcripcion de genes
La velocidad de reparacion dl DNA depende del tipo de celula, su edad. Celula con gran daño que no pueda repararse puede entrar en 3 estados:
1.-estado ireversible llamado senescencia
2.-suicidio celular
3.-carcinongenesis
La capacidad de reparacion es vital para la integridad del genoma. En el caso de genes demostrados que influian en la lomgevidad tienen que ver con la reparacion y proteccion del DNA.
Si existe daño hay una estrategia de reparacion y es el usar la cadena de DNA complementaria o la cromatida hermana como plantilla de restauracion.
Si no existe plantilla alguna se utiliza como ultimo recurso la SINTESIS DE TRANSLESION. Una vez identificada la alteracion moleculas especificas reparadoras del DNA se adhieren al punto dañado induciendo adhesion de mas moleculas y formar un complejo.
Mutación
Se define como cualquier cambio en la secuencia de cualquier nucleótido o de la organización del DNA
Clasificación:
A) Mutaciones genómicas: Las que afectan el número de cromosomas en la célula.
B) Mutaciones cromosómicas: Las que alteran la estructura de un cromosoma en concreto.
C) Mutaciones génicas: Las que alteran genes concretos.
Mutación genómica
Son alteraciones del número de cromosomas intactos (denominadas aneuplodias), que se originan de errores en la segregación de los cromosomas durante la mitosis o la miosis.
Producen aneuplodía cromosómica y son las mutaciones observadas con mayor frecuencia en los seres humanos, también son frecuentes en las células cancerosas
Mutación cromosómica
Son cambios que implica una sóla parte de un cromosoma, como las duplicaciones o triplicaciones parciales, las delecciones, las inversiones y las translocaciones, que pueden ocurrir de manera espontánea o ser el resultado de una segregación anómala de un cromosoma translocado durante la meiosis.
Las mutaciones cromosómicas son mucho menos comunes que la genómicas
Raramente se perpetúan de una generación a otra porque suelen ser incompatibles con la vida o con la reproducción normal.
También son frecuentes en las células cancerosas.
Mutaciones génicas
Son cambios en la secuencias del DNA de los genes del núcleo o la mitocondría, que van desde una modificación tan pequeña como la de un solo nucleótido hasta cambios que pueden afectar muchos millones de pares de bases.
Una mutación génica que delecciona o duplica todo un cromosoma modifica la dosis y, en consecuencia, el nivel de expresión de cientos o miles de genes.
Una mutación génica que consiste en la modificación de un único nucleótido en la secuencia codificante puede conducir a la pérdida completa de la expresión de ese gen o a la formación de una proteína variante con propiedades alteradas.
Las mutaciones génicas, incluidas las sustituciones de pares de bases, las inserciones y las delecciones, se originan mediante tres mecanismos básicos:
Errores en la replicación del DNA
Fallo en la reparación del DNA dañado (inducidas de manera espontánea, por agentes físicos y químicos, llamados mutágenos)
Base molecular de la mutación Sustituciones de nucleótidos o mutaciones de
cambio de sentido
Una sustitución de un solo nucleótido (o mutación puntual) en una secuencia de ADN puede alterar el código en un triplete de bases y causar la sustitución de un aminoácido por otro en el producto gémico.
Mutaciones de terminación de cadena
Es una mutación que puede crear un codón de terminación (mutación sin sentido) causando una parada prematura de la traducción del RNAm o que destruya un codón de terminación y hará que la traducción continúe hasta que alcance al siguiente codón
Mutaciones de ensamblaje del RNA, existen dos tipos de mutaciones:
1. Las mutaciones que afectan a las bases que se precisan en los lugares donantes o aceptores interfieren con el normal ensamblaje
2. Consiste en sustituciones de bases de intronesque no afectan a los sitios donante o aceptor, pero crea sitios alternativos que compiten con los sitios normales.
Delecciones e inserciornes
Pequeñas
El numero de bases implicadas no son más de 3
Altera el marco de lectura, iniciando una insercion y una deleccion
Genera una secuencia de aa., diferentes en el extremo carboxilo
Se le denomina mutacion de cambio de marco
Grandes
Sucede por una recombinación entre copias múltiples de secuencias similares o idénticas del ADN
La inserción de grandes cantidades ADN es una causa de
mutación más rara que la delección
Mutaciones heredadas en humanos: diferencias de género
Mujeres Óvulo producto de 22
divisiones haploides
Entra en meiosis I y permanece suspendido, hasta la ovulación
Se especula, que cuanto más tiempo permanece en meiosis I, mayor es la probabilidad de que se produzca un error
Hombres El espermatozoide es el
resultado de 30 divisiones mitóticas y de 20 – 25 ciclos de replicación al año
Se ha calculado que aproximadamente 1 de cada 10, es portador de una mutación
