Rapport ADC 2015 BioNeed - Octobre 2015

Les données communiquées dans ce rapport sont issues des investigations de BioNeed. L’objectif est

de partager ces connaissances compilées avec les acteurs des Sciences de la vie-Santé à la date

d’édition du présent document en Octobre 2015.

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RAPPORT TECHNICO-

ECONOMIQUE SUR LES ADC

Antibody Drug Conjugate

Octobre 2015

ELODIE PANIER BioNeed

[email protected]




2

Table des matières

Glossaire/termes anglophones: ............................................................................................................3

Introduction ..................................................................................................................................................3

PROCESS DE FABRICATION D’UN ADC .............................................................................................4

Les principaux enjeux technologiques ...............................................................................................4

CHOIX DE LA MOLECULE CYTOTOXIQUE .........................................................................................5

Agents cytotoxiques et propriété intellectuelle ..............................................................................5

TECHNIQUES DE BIOCONJUGAISON .................................................................................................5

ANALYTIQUE.................................................................................................................................................6

Le marché des ADC ....................................................................................................................................7

Le marché de la sous-traitance en bioproduction pharmaceutique spécifiques aux

ADC ............................................................................................................................................................... 10

Les coûts de fabrication ........................................................................................................................ 12

Les barrières à l’entrée ........................................................................................................................... 13




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GLOSSAIRE/TERMES ANGLOPHONES: ADC : Antibody Drug Conjugate– Anticorps monoclonaux conjugués

CMO : Contract Manufacturing Organization

USP : Upstream Process (process de fabrication)

DSP : Downstream Process (process de purification)

Opération de revolving : modification industrielle

GMP : Good Manufacturing Practice – Bonnes Pratiques de Fabrication

INTRODUCTION

ADC : classe de médicaments consistant à un anticorps thérapeutique associé à une

molécule cytotoxique. Médicament jugé comme à haut potentiel d’efficacité dans le

traitement de pathologie notamment en oncologie.

Les ADC s’adressent souvent à une population de patients qui ne sont pas répondeurs

à la chimiothérapie (résistance) et/ou pour réduire les effets secondaires de la

chimiothérapie qui ne différencie pas un tissu sain d’un tissu malade.

Structure avec 3 principaux composants :

L’anticorps (Mab)

La molécule cytotoxique

L’agent de liaison (linker)

Les ADC facilitent la délivrance de molécules à haut potentiel cytotoxique directement

dans les cellules tumorales qui expriment des antigènes spécifiques de l’anticorps

monoclonal.

Principe de fonctionnement succinct :

Le complexe est construit pour rester stable après l’administration jusqu’à l’atteinte de

la cible. L’Anticorps se fixe à l’Ag cible sur la cellule tumorale. Une fois l’ADC localisé à

la surface de la cellule, l’intégralité du complexe est internalisée par un phénomène

d’endocytose médié par le récepteur. Ce fonctionnement n’est toutefois pas général

parfois l’Ac reste à la surface des cellules.




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PROCESS DE FABRICATION D’UN ADC

Le process de fabrication d’un ADC peut être découpé en cinq activités majeures.

Celles-ci sont externalisées ou pas par le développeur d’ADC :

LES PRINCIPAUX ENJEUX TECHNOLOGIQUES

La maîtrise du ratio de conjugaison (DAR) - Il est difficile d’obtenir un mélange

homogène du produit (stœchiométrie définie), ce qui influe sur la maîtrise du

produit au niveau de sa caractérisation (dossier CMC), son profil de toxicité et

sa fenêtre thérapeutique

La maîtrise du phénomène d’agrégation qui a souvent pour conséquence de

réduire l’efficacité du produit et d’augmenter la toxicité dont les réactions

d’immunogénicité (rejet immunitaire du traitement par le patient),

Le contrôle des « starting materials » résiduels à la fin du process de conjugaison

c’est-à-dire les matières premières libres (anticorps non conjugués, agent linker

ou molécules cytotoxiques non liées) considérés comme des contaminants.

On parle de DAR0,

La mise en place de tests de caractérisation de l’ADC qui requiert des

équipements et des compétences de pointe.

Lire aussi : « Process challenges of ADC by Cynthia Wooge Bioprocess international

June 2014 »

Production de

l’anticorps

monoclonal

Production du linker

Production de la

molécule

cytotoxique

Conjugaison :

Drug Substance

Activités Analytiques : test sur les matières premières, les produits intermédiaires, les

équipements, les installations

Formulation et remplissage (Fill

& Finish) : Drug Product

• Lots expérimentaux pour les études cliniques (Phase 1,

2 et 3)

Lots commerciaux (post-AMM)

Affaires réglementaires et Assurance Qualité

Activités majeures

Activités essentielles connexes




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CHOIX DE LA MOLECULE CYTOTOXIQUE

Deux mécanismes sont utilisés pour stopper le cycle cellulaire (inhibition de la division

cellulaire, apoptose) selon le choix de la molécule cytotoxique:

- Inhibition de la polymérisation de la tubuline (auristatins et maytansines =

analogues)

- Couplage direct à l’ADN and inhibition successive des replicons (calicheamicins,

duocamycins, pyrrolobenzodiazepines)

Ces molécules cytotoxiques sont extrêmement complexes à fabriquer avec une

cascade d’étapes de synthèse qui demande une réelle expertise en chimie

organique et des équipements/infrastructures car les molécules sont à l’état

brute et très concentrées (contrairement à la chimiothérapie pour laquelle il y a

de la galénique).

AGENTS CYTOTOXIQUES ET PROPRIETE INTELLECTUELLE

La molécule cytotoxique utilisée dans les ADC est utilisée pour stopper le cycle

cellulaire au niveau de la tumeur. Deux mécanismes sont utilisés selon le choix de la

molécule cytotoxique:

- Inhibition de la polymérisation de la tubuline (auristatins et maytansines =

analogues)

- Couplage direct à l’ADN and inhibition successive des replicons

(calicheamicins, duocamycins, pyrrolobenzodiazepines)

Ces molécules sont très protégées par des brevets. Notamment l’auristatine de Seattle

et la maytansine de Genetech.

Pour accéder à ces molécules ou être autorisés à fabriquer ces molécules, les CMOs

bénéficient de l’accord de licence préalablement négocié par le client (développeur de

l’ADC). Il en est de même pour les plateformes de conjugaison.

TECHNIQUES DE BIOCONJUGAISON

2 familles de techniques de conjugaison :

Intégration d’acides aminés non naturels dans la séquence de l’Ac – cette

approche présente une grande versatilité sur la position de la conjugaison

Technique enzymatique, plus légère à mettre en œuvre, qui fait apparaître des

sites de conjugaison grâce à des mutations ponctuelles ou des glycosylations.

Certains industriels comme Pfizer développent leur méthode interne.




6

Les techniques « site-directed » émergent. Elles semblent plus homogènes avec une

« optimal drug loading » qui facilite le développement. Cela devrait devenir des « gold

standards de la bioconjugaison » dans le futur.

Il existe des sociétés spécialisées dans les techniques de bioconjugaison bien avancées

dans cette approche telles que :

Ambrx et Sutro Biopharma aux USA (accord avec Astellas, BMS, Lilly,

Merck&co et Merck KgaA).

Polytherix (Thiobridges™), Redwood biosciences, Seattle genetics.

Les techniques « site-directed » émergent. Elles semblent plus homogènes avec une

« optimal drug loading » qui facilite le développement. Cela devrait devenir des « gold

standards de la bioconjugaison » dans le futur.

Voir article : « New learning makes ADC development less empirical » Laurent Ducry

University of Lausanne April 2015.

ANALYTIQUE

L’article de la revue ADC Review «Consideration for the safe and effective manufacturing

of ADC - Thomas Rohrer Senior Director of ADC & biochemical technology at Lonza »

indique :

• qu’environ 58 % des heures totales allouées au projet lors du transfert

technologique sont liées au développement des méthodes analytiques, la

validation et le support des activités de R&D,

• que lors de la fabrication d’un lot GMP au grade clinique, 55% des heures sont

liées aux activités de contrôle qualité avec les tests au cours du process de

fabrication et les tests pour libérés le lot.

Les tests de QC sur matières premières et en cours de process avec des molécules

cytotoxiques requièrent un environnement au laboratoire spécifique pour éviter un

risque d’exposition par le personnel. Cela nécessite donc des « isolateurs » pour la

manipulation des échantillons et les équipements analytiques doivent avoir des

systèmes d’auto-injection fermés pour éviter les aérosols.




7

LE MARCHE DES ADC

Des études ont démontrés que les ADC étaient plus performants que des anticorps

monoclonaux thérapeutiques dans le champ de l’oncologie ce qui a eu pour

conséquence de booster les industriels pharmaceutiques à développer ce type de

médicament innovant.

Selon une étude publiée dans « ADC Review le 24 mars 2014 », la vente mondiale

d’ADC devrait atteindre 3.45 milliards de dollars US en 2018. Cette estimation est basée

sur le fait que les médicaments en phase d’essais cliniques couvrent plusieurs

indications en oncologie.

Le marché mondial était de 179 millions de dollars US en 2012 (article ADC review

02/2014 « report presents latest development in CMO market for ADCs »).

Seulement 2 molécules commercialisées à ce jour (AMM obtenues) avec des

perspectives de ventes annuelles proches de 1 milliards de dollars à court terme :

• Adcetris® (Seattle Genetics) – AMM en 2011 pour 2 indications :

Lymphomes hodgkinien and Anplastic Large Cell Lymphoma.

• Kadcyla® (Genentech/Roche) – AMM en 2013 pour le cancer du sein,

…mais un pipeline dense avec 47 molécules en essais cliniques (dont 25% en

Phase II et III) d’après les données de 2014-2015 dans le champ de l’oncologie

qui représente une réelle opportunité pour les acteurs de ce marché.

Mylotarg® (Pfizer/wyeth) a été retiré du marché en 2010 par la FDA dû à un manque d’efficacité

et une toxicité trop haute mais pourrait être de nouveau autorisé suite à de nouvelles études.




8

Parmi les entreprises du médicament, une vingtaine est impliquée dans le

développement d’ADC en oncologie, 70 % sont basées aux USA.

Données issues de l’article ADC review 1/08/2014 « the clinical landscape of ADC in

oncology”

Note : Hervé Brailly, PDG d’Innate Pharma, indique dans une interview menée par

BioPharmAnalyses en juin 2015 sur les “nouvelles générations d’anticorps” que

Genentech (Roche) développe actuellement 19 ADC dont certains viennent de Seattle

Genetics. Astra Zeneca (Medimmune) serait également très actif avec des toxines de

haute activité.

7

6

5

4

3 3

2 2 2 2

1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1

NOMBRE DE CANDIDATS ADC EN ONCOLOGIE




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Données issues de l’article ADC review 1/08/2014 « the clinical landscape of ADC in oncology”

Parmi les 47 candidats ADC listés dans ce tableau, les inhibiteurs de tubuline sont les

molécules cytotoxiques (warheads) les plus courantes telles que les maytansinoids et

l’auristatins.




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D’après l’article d’ADC Review « The landscape of antibody drug conjugates - 1er

août 2014 », rédigé par des employés de MedImmune, 238 essais cliniques étaient

recensés en oncologie:

- Hématologie, pathologies malignes (=146) = 61% avec prédominance de la

leucémie en indication testées suivie par lymphome non –hodgkinien

- Tumeurs solides (n=89) =37% avec prédominance du cancer du sein

Parmi ces 238 essais cliniques impliquant 47 candidats médicaments :

77 essais de phase I

83 essais de phase II

26 essais de phase III avec 4 ADC testés.

Vers de nouvelles indications thérapeutiques :

Par ailleurs, l’amélioration des technologies autour des ADC permet d’obtenir des

produits mieux caractérisés ce qui devrait permettre de sortir du champ de l’oncologie

dans un intervalle de temps raisonnable pour éliminer spécifiquement des populations

cellulaires jouant un rôle pathologique, dans des situations d’inflammation ou de

maladie chronique.

Les investissements réalisés par les CMOs au cours des dernières années, ainsi que la

mise en place de collaborations (concept de guichet unique) ont aidé le marché à

atteindre sa croissance actuelle.

Pour exemple, SAFC et Baxter BioPharma Solutions se sont associés pour mener toutes

les étapes de la fabrication d'ADC et répondre aux besoins des clients. Plus tôt,

Goodwin et Coldstream dans la même optique de « full service providers of ADCs ».

LE MARCHE DE LA SOUS-TRAITANCE EN BIOPRODUCTION

PHARMACEUTIQUE SPECIFIQUES AUX ADC

Face à une production très complexe, à risque et coûteuse, la sous-traitance est la

solution majoritairement retenue (70 à 80%) pour la production des ADC.

La tendance à la sous-traitance auprès de CMOs devrait se poursuivre avec des

prévisions de taille de marché qui devraient atteindre à 1 ou 2 milliards de dollars

dans les prochaines décades.

Roche est l’un des seuls industriels pharmaceutiques qui a fait le choix d’investir dans

des installations internes à Bâle. Le retour sur investissement peut s’envisager dans ce

cas car Roche (dont Genentech) a déjà un ADC commercialisé et le plus important

pipeline de candidats ADC.

Données issues de l’article ADC Review « Roots Analysis Report presents latest

development in CMO market for ADCs – February 2014 ».




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Les entreprises présentes sur le marché

Au cours des deux dernières années, on note une augmentation des CMOs proposant

des services spécifiques au développement d’ADC.

Dans son dernier rapport « ADC Contract Manufacturing Market, 2015 – 2025 », Roots

Analysis a identifié plus de 40 CMOs capables de produire un ou plusieurs composants

de l’ADC.

Parmi eux, des CMOs établis et leaders:

• Sigma-Aldrich Fine Chemicals (SAFC)

• Lonza (CH)

• Piramal Healthcare Pharma Solutions, collaboration avec Fujifilm Diosynth

Biotechnologies

• Albany Molecular Research (AMRI Global)

• BSP Pharmaceuticals (Italie)

• Pierre Fabre (Fr)

• Catalant Pharma Solutions (USA)

• Novasep (ex-site Seripharm prochainement en France au Mans)

et des nouveaux arrivants, pas toujours positionnés en tant que CMO mais qui

proposent des technologies, des innovations tels que :

- AbGenomics (US),

- Abzena (UK),

- Affinicon (groupe Novo Nordisk),

- Allozyne (US),

- Endo Pharmaceuticals (Irlande),

- Formation Biologics (US),

- Intellect Neurosciences (US),

- Kairos Therapeutics (Canada),

- Menarini Biotech (Italie),

- Mersana Therapeutics (US),

- Oxford BioTherapeutics (US),

- Philochem (Suisse),

- Synthon

- et Zymeworks (Canada).

Plus de 20 CMOs ont des capacités de production de molécules cytotoxiques et

fournissent des services de conjugaison.

Plus de 15 CMOs ont étendus leurs capacités de formulation et remplissage

(Fill/Finish) spécifiques aux ADC.

Les CMOs ont en effet investi considérablement ces dernières années pour étendre leur

capacité de production ou en acquérir de nouvelles. Notamment, CARBOGEN AMCIS

qui a été l’un des plus actifs acteurs.




12

Les CMOs proposant une gamme de service complet « One stop shop services »

ou plusieurs activités du process de fabrication présenté en amont restent

toutefois rares.

Selon les industriels pharmaceutiques, l’intégralité ou une partie des activités sont

externalisées à une ou plusieurs CMOs partenaires qui fournissent différents

composants.

Exemples:

Médicament Société Anticorps Linker Molécules

cytotoxique

Conjugaison Fill/finish

Adcetris Seattle

Genetics/Millenium

X

AbbVie

X

SAFC

X

SAFC

X

Piramal

X

Pierre

Fabre/BP

pharma

Kadcyla Genentech (Roche) x x X

Seripharm

(Novasep)

x x

Certains de ces acteurs ont développé de la propriété intellectuelle sur les molécules

cytotoxiques, d’autres sur les techniques de conjugaison. La PI peut alors être valorisée

par des accords de licence d’application, source importante de revenus.

LES COUTS DE FABRICATION Informations déduites d’un graphe d’un extrait du rapport de Roots Analysis

05/02/2014

Le coût relatif par étapes de fabrication d’un ADC varie d’un projet à un autre.

La proportion moyenne est proche de celle-ci :

- Anticorps : 45 %

- Cytotoxic : 15.5%

- Linker : 12%

- Conjugaison : 12%

- Fill & finish : 12%

- Autres (résines, WFI…) : 3.5 %

La production de l’anticorps est de loin l’étape la plus coûteuse toutefois il existe des

cas où les linkers peuvent être très couteux du fait de leur production complexe.

• Autres données issues de l’article ADC Review «Consideration for the safe and

effective manufacturing of ADC” - Thomas Rohrer Senior Director of ADC &

biochemical technology at Lonza




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La répartition des coûts des matières premières nécessaires à la fabrication d’un

lot d’ADC de phase 1 est exposée dans la première figure ci-dessous :

L’accès à l’innovation technologique nécessite souvent le paiement d’une licence.

La seconde figure ci-dessus montre l’impact d’une redevance de 1millions de CHF

(920K€) pour la technologie de conjugaison sur la distribution du coût des matières

premières

LES BARRIERES A L’ENTREE

Les deux principales barrières à l’entrée sont :

d’ordre financier compte tenu de l’investissement requis pour construire une

entité de fabrication d’ADC,

d’ordre technologique compte tenu des compétences à intégrer et des

équipements à acquérir.

***

Health & Medicine

Rapport ADC 2015 BioNeed - Octobre 2015