Quimioterápicos antineoplásicos e inmunosupresores

QUIMIOTERÁPICOS ANTINEOPLÁSICOS E INMUNOSUPRESORES

Ignacio Bari Lignaquy

Mecanismo de acción Grupo de drogas Drogas Toxicidades limitantes

Alquilación

Mostazas nitrogenadas

Ciclofosfamida

Cistitis hemorrágica Toxicidad medular Cardiotoxicidad

Ifosfamida (+mesna!)

Derivados del platino

CisplatinoMielosupresión Nefrotoxicidad Neuropatía

OtotoxicidadCarboplatino

Nitrosoureas

Carmustina

Mucositis digestiva Mielosupresión tardía Toxicidad pulmonar Leucemia secundaria

Lomustina

Semustina

Estreptozocina

Antimetabolitos

Antifolatos Metotrexato Mielosupresión Mucositis digestiva

Análogos pirimidinicosFluorouracilo Mucositis digestiva Mielosupresión Síndrome anginoso

Citarabina

Análogos purínicos

Mercaptopurina

Tioguanina

Formación de radicales libresAntraciclinas

Doxorrubicina Mielosupresión Cardiopatía crónica

Daunorrubicina

Idarrubicina

Epirrubicina

Antibióticos Bleomicina Toxicidad pulmonar intersticial

Daño al citoesqueleto Derivados de la Vinca

Vincristina Neurotoxicidad

Vinblastina Mielosupresión

CICLO CELULAR

FASES DEL CICLO CELULAR

CONTROL Y REGULACIÓN DE LA REPRODUCCIÓN CELULAR

SEÑALIZACIÓN DE LA REPRODUCCIÓN CELULAR

APOPTOSIS

VÍAS DE SEÑALIZACIÓN DE LA APOPTOSIS

SEÑALES DE SUPERVIVENCIA

LA CÉLULA CANCEROSA

CARACTERÍSTICAS

• No sufren inhibición dependiente de la densidad ni por contacto

• Necesitan menor concentración de factores de crecimiento

• Estimulación autócrina del crecimiento

• Secreción de proteasas y de factores angiogénicos

• Baja diferenciación

• Falla en los mecanismos apoptóticos

PROTO-ONCOGENESSon importantes genes reguladores que en muchos casos codifican proteínas que actúan en las vías de señalización que controlan la proliferación celular normal. Su expresión anómala o sus mutaciones (los oncogenes) inducen la proliferación celular anormal y el desarrollo tumoral.

GENES SUPRESORES DE TUMORESLos productos de su expresión actúan inhibiendo la proliferación celular y el desarrollo tumoral. En la mayoría de las neoplasias estos genes están inactivados o se perdieron, lo cual remueve reguladores negativos de la mitosis.

CARCINÓGENOS

Químicos: se necesita la exposición a un iniciador que produce daño irreversible y luego exposición repetida a un promotor.

• Dimetilsulfato• Antineoplásicos• 1-acetil-imidazol• Benzo(a)antraceno• 2-naftilamina• Aflatoxina B• Griseofulvina• Nitrosaminas• Insecticidas

Radiantes:

• Rayos UVA y UVB• Rayos X• Rayos γ• Partículas α y β

Microbianos:

• HPV (ADN)• HTLV-1 (ARN)• H. pylori

NEOPLASIAS

DEFINICIONES«Una neoplasia es una masa anormal de tejido cuyo crecimiento excede y no está coordinado con el de los tejidos normales, y persiste de la misma manera en exceso tras cesar el estímulo que suscitó el cambio» (Willis)

Clasificación:

• Según su comportamiento:• Benignos• Malignos

• Según su origen:• Sarcomas: originados en tejidos

derivados del mesénquima embrionario

• Carcinomas: originados en tejidos derivados de las capas epiteliales embrionarias

CARACTERÍSTICAS DE MALIGNIDAD TUMORAL

• Grado de diferenciación variable• Anaplasia: pleomorfismo, morfología nuclear anormal, alta tasa

mitótica, mitosis aberrantes, pérdida de polaridad, células gigantes, multinuclearidad.

• Ritmo de crecimiento: depende de tres factores:• El tiempo de duplicación• La fracción replicante• La velocidad de diseminación.Una célula tumoral necesita 30 ciclos de replicación para alcanzar el mínimo tamaño clínicamente visible (1g o 109 células) y 10 ciclos más para alcanzar el máximo tamaño compatible con la vida (1 kg o 1012 células)

• Invasividad local: infiltración progresiva y destrucción del tejido circundante

• Metástasis: implantes tumorales discontinuos con respecto al tumor primario. Son características de las neoplasias malignas.• Vías de diseminación:

• Siembra directa• Linfática (carcinomas)• Hemática (sarcomas)

MORBIMORTALIDAD TUMORAL• Efectos locales: compresión, erosión, obstrucción, inflamación,

destrucción, ulceración

• Efectos hormonales: prolactinomas, hiperplasia suprarrenal, síndrome de la silla turca vacía

• Caquexia: mediada por TNF, IL-1 e INF-α. Produce consumo del tejido graso y muscular por igual.

• Síndromes paraneoplásicos:• Endócrinos: Cushing, SIADH, hipoglucemia, hipercalcemia,

carcinoide• Nerviosos y musculares: Miastenia, polimiositis, Lambert-

Eaton• Mucocutáneos: acantosis nigricans, dermatomiositis• Hematológicos: policitemia, anemia• Vasculares: trombosis venosas, endocarditis aséptica• Otros: glomerulonefritis

RESPUESTA INMUNEEstá mediada por la inmunidad celular, principalmente, linfocitos T CD8+ y NK.

RESPUESTA INMUNE (II)

Las células tumorales desarrollaron varios mecanismos de evasión inmune.

EPIDEMIOLOGÍA

Datos de IARC, 2008

TRATAMIENTOS NO QUIMIOTERÁPICOS DEL CÁNCER

CIRUGÍA ONCOLÓGICASus objetivos son:

• Prevención: remoción de lesiones premalignas

• Diagnóstico: obtención de la mayor cantidad de tejido posible, de forma segura• Escisión: se retira la totalidad de la masa tumoral• Incisión: se retira un fragmento en cuña• Con trocar• PAAF

• Estadificación: documentar la presencia histológica de tumor en las muestras obtenidas durante la cirugía

• Tratamiento: resección de la totalidad de la masa tumoral con márgenes de seguridad suficientes y conservación de la funcionalidad. La resección de los ganglios linfáticos tienen finalidad pronóstica y en general no modifica la sobrevida. El 40% de los tumores sólidos pueden tratarse sólo con cirugía.

• Paliación

• Rehabilitación

RADIOTERAPIAEs la utilización de radiación ionizante en el sitio de ubicación del tumor con el objetivo de inducir aberraciones cromosómicas que vuelvan inviables a las células.

Tipos:

• Teleterapia: emisión de radiación desde una fuente externa y alejada del tumor

• Braquiterapia: colocación de una fuente de radiación sellada dentro o muy cerca del tumor

• Radioinmunoterapia: utilización de isótopos radiactivos con afinidad por ciertos tejidos o de anticuerpos monoclonales unidos a un radioisótopo

• Terapia fotodinámica: activación de ciertas estructuras químicas que son captadas con gran avidez por las células cancerosas para que produzcan radicales libres.

QUIMIOTERÁPICOS ANTINEOPLÁSICOS

GENERALIDADES

DEFINICIONES

La quimioterapia significa utilizar sustancias que poseen mayor toxicidad para el parásito que para el huésped. En las neoplasias, el «parásito» son las propias células del huésped, por lo que no hay toxicidad diferencial. Es necesario aplicar tácticas que aprovechen las diferencias citocinéticas entre células cancerosas y normales y las características farmacológicas de las drogas a usar para obtener la remisión de la enfermedad con la mejor calidad de vida posible para el paciente.Clasificación:

• Por mecanismo de acción• Por estructura química• Por especificidad citocinética:

• No ciclo-específicas: tienen actividad sobre las células en G0 y en ciclo activo.(ej.: agentes alquilantes)

• Ciclo específicas: no son activas sobre células en G0 (ej.: antimetabolitos)• Fase específicas: sólo son activas en una fase determinada

del ciclo (ej.: citarabina es S específica)

DEFINICIONES (II)

Quimioterapia con rescate: es la utilización de un fármaco que antagonice los efectos citotóxicos en las células normales, pero no en las neoplásicas, aumentando su toxicidad selectiva.• Sulfaniletanosulfonato de sodio (MesNa): las mostazas nitrogenadas

(ciclofosfamida e ifosfamida) son metabolizadas a compuestos urotóxicos como la acroleína. El mesna inactiva estos metabolitos, aumentando su excreción. Se utiliza principalmente con ifosfamida.

• Leucovorina: se metaboliza a derivados del ácido fólico independientemente de la actividad de la enzima dihidrofolato reductasa. Ésta es inhibida por el metotrexato, por lo cual se usa como coadyuvante de rescate en el tratamiento con el mismo.

Toxicidad limitante: es la toxicidad que, al aparecer, limita el aumento de la dosis en la quimioterapia. La dosis inmediatamente menor es la máxima tolerada

MECANISMOS DE ACCIÓNAlquilación: es la adición de grupos alquilo (aunque también vinilo, arilo, etc.) a una macromolécula, generalmente ADN. La alquilación del ADN produce acoplamiento anómalo, fracturas de cadena o puentes entre moléculas (ADN-ADN / ADN-proteínas)

Generación de radicales libres: son átomos o moléculas con un electrón desapareado, por lo cual son muy electrofílicos: toman electrones de otros átomos oxidándolos. Reaccionan con el ADN, degradándolo

Intercalación; ciertas drogas tienen la capacidad de intercalarse entre las cadenas de ADN, aumentando el contacto entre ambos y la duración de la actividad del antineoplásico.

Formación de falsos nucleótidos: su incorporación al ADN interrumpe la replicación o genera cadenas aberrantes

Interferencia con procesos metabólicos

Alteración de proteínas microfibrilares: alterando el huso mitótico, el citoesqueleto y/o las estructuras microtubulares.

REACCIONES ADVERSAS GENERALESSíndrome de lisis tumoral: se observa en tumores de gran tamaño, muy susceptibles a la quimioterapia. Se presenta con hierkalemia, hiperfosfatemia e hipocalcemia.

Hiperuricemia: puede derivar en nefropatía hiperuricémica

Mielotoxicidad: generalmente, trombocitopenia o neutropenia

Mucositis digestiva

Alopecia

Nauseas y vómitos

Cardiotoxicidad: arritmias (antraciclinas), ángor (ciclofosfamida)

Nefrotoxicidad: alteraciones de la función tubular

Urotoxicidad: cistitis hemorrágica

Hepatotoxicidad: necrosis o fibrosis hepática

Carcinogénesis y teratogénesis

MECANISMOS DE RESISTENCIA TUMORALAmplificación génica: aumento de número de copias de un gen, modificando su expresión fenotípica (ej.: aumento de la expresión de la dihidrofolato reductasa como resistencia al MTX).

Glicoproteína gp170: aumenta la eliminación de drogas antineoplásicas

Glutatión: es un inactivador de los compuestos electrofílicos (radicales libres, alquilantes). Las células resistentes tienen aumentados niveles de glutatión y de glutatión-S-transferasa.

Disminución de la permeabilidad a las drogas

Aumento de la capacidad de reparación del ADN

GRUPOS ESPECÍFICOS

MOSTAZAS NITROGENADASMECANISMO DE ACCIÓN:

Ifosfamida y ciclofosfamida son prodrogas que son metabolizadas a compuestos activos por CYP2B. Por oxidaciones posteriores, producen mayor número de compuestos activos.Estos se unen al N7 de las bases nitrogenadas, alquilándolas. Son drogas cicloinespecíficas

MOSTAZAS NITROGENADASFARMACOCINÉTICA:

Ciclofosfamida

Ifosfamida

V. Adm IV, oral

BO (dosis dep)

75% 100%

UP Baja. Atraviesan BHE

M Hepático

E R<20%

T1/2 4-14 hsTOXICIDADES LIMITANTES:

• Urotoxicidad (IFOSFAMIDA)• Mielotoxicidad• Cardiotoxicidad

COMPLEJOS DE PLATINO

MECANISMO DE ACCIÓN:

El cisplatino intercambia sus dos átomos de Cl- por H2O, formando un complejo «acuo»; el carboplatino es hidrolizado a un complejo «monoacuo».Estos complejos producen un ataque nucleofílico sobre el N7 de la guanina, generando enlaces G-G monocatenarios o G-A intercatenarios.

COMPLEJOS DE PLATINOFARMACOCINÉTICA

Cisplatino Carboplatino

V.A. Intravenosa, intraarterial, intraperitoneal

BO ~ 0%

UP Elevada

VD Elevado

M No poseen

E Renal (salival, lagrimal)

T1/2 α: 1 h; β: 58-73 hs

2,5-6 hs

TOXICIDADES LIMITANTES:

• Nefrotoxicidad• Mielotoxicidad• Ototoxicidad• Neuropatías periféricas

NITROSOUREASMECANISMO DE ACCIÓN:

Se descomponen espontáneamente a los grupos activos: iones cloroetildiazonio o cloroetilcarbonio e isocianato.Los iones alquilan citidilato y guanilato del ADN, mientras que el isocianato carbamoila proteínas enzimáticas relacionadas con la duplicación y reparación del ADN.

NITROSOUREASFARMACOCINÉTICA:

• A: oral, excepto carmustina (IV)• D: muy liposolubles, atraviesan BHE• M: descomposición espontánea, hepática• E: T1/2 α: 6 min; T1/2 β: 1-1,5 hs


• Mucositis digestiva• Mielosupresión tardía (4-6 sem.)• Toxicidad pulmonar tardía• Leucemia secundaria

METOTREXATO


Es un análogo del ácido fólico que inhibe la dihidrofolato reductasa, impidiendo la síntesis de ácido tetrahidrofólico, que es una coenzima necesaria para la síntesis de bases nitrogenadas.

METOTREXATOFARMACOCINÉTICA:

• A: oral, intratecal. Se absorbe por un transporte intestinal de folatos, saturable.

• D: no atraviesa BHE. Es bombeado fuera del LCR.

• M: hepático mínimo• E: renal; T1/2 α: 2-3 hs; T1/2 β: 10 hs


• Mielosupresión• Mucositis digestiva

5-FLUOROURACILO

MECANISMOS DE ACCIÓN:

• Conversión a 5-F-UTP, incorporándose a la cadena de ARN en formación, interrumpiendo su síntesis.

• Conversión a 5-F-dUMP, inhibiendo a la timidilato sintetasa, imposibilitando la síntesis de ADN. En esta vía, el MTX es un antagonista y la leucovorina un sinergista.

5-FLUOROURACILO

FARMACOCINÉTICA:

• A: intravenosa, baja BO• D: atraviesa al LEC, LCR, líquido pleural y

ascítico• M: hepático• E: 5% renal. T1/2: 20 min, muy variable, flujo

dependiente


• Mucositis digestiva• Mielosupresión • Síndrome anginoso

ANTRACICLINAS

MECANISMOS DE ACCIÓN:

• Intercalación en la cadena de ADN• Inhibición de la Topoisomerasa II• Transformación a radicales libres

semiquinolónicos que actúan como alquilantes o peroxidantes.

Doxorrubicina

Epirrubicina

BO Baja 20-30%

UP 70%

LCR No

M Hepático

E B: 40-50%R: 5%

R: 10%

T1/2 26-28 hs 30-40 hs


• Mielosupresión• Miocardiopatía crónica• Mucositis digestiva• Cardiotoxicidad aguda

(doxorrubinol)• Flogosis en el sitio de

aplicación

BLEOMICINAMECANISMO DE ACCIÓN:

La molécula se intercala entre las dos hebras de ADN, uniéndose a la guanina. A continuación, se forma el complejo Fe2+ - bleomicina, que actúa como una oxidasa ferrosa, produciendo radicales libres superóxido e hidroxilo, los cuales fragmentan el ADN. Es ciclo específica, especialmente en fase G1 y M

FARMACOCINÉTICA:

• A: parenteral: intrapleural, intraperitoneal, intravenosa, infusión continua

• E: renal; T1/2 α: 24 min, T1/2 β: 4 hs. En infusión continua, T ½: 3-9 hs


• Fibrosis pulmonar (potenciada por O2)• Alteraciones cutáneas

ALCALOIDES DE LA VINCA


Interactúan con la tubulina, impidiendo su polimerización. Son M-específicas.

FARMACOCINÉTICA:

• A: IV. Mala BO• D: alta UP, se concentran en las plaquetas• M: hepático• E: 15% renal


• Vincristina: neurotoxicidad• Vinblastina: mielosupresión

PACLITAXEL O TAXOL


Interactúa con la subunidad β de la tubulina, favoreciendo la polimerización de microtúbulos estables pero poco funcionales.

FARMACOCINÉTICA:

• A: IV. Mala BO• D: alta UP• M: hepático• E: mecanismo saturable, T1/2: 5-55 hs


• Leucopenia o neutropenia

PODOFILOTOXINASMECANISMO DE ACCIÓN:

Forman un complejo covalente topoisomerasa II-fármaco-ADN, inhibiendo la enzima y provocando roturas en la cadena de ADN mediadas por radicales libresEtopósido Tenipósido

BO 50% Baja (1º paso hep)

UP 96% 99%

LCR Sí No

M Hepático

E R: 30-40%

R: 4-14%

T 1/2 7-14 hs 5 hs


• Mielosupresión• Mucositis digestiva

ANTICUERPOS MONOCLONALES

Anticuerpo Blanco

Trastuzumab HER 2: receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico

Bevacizumab VEGF: factor de crecimiento endotelial vascular

Cetuximab EGFR: receptor del factor de crecimiento epidérmico

Rituximab Antígeno CD20 de los linfocitos pre-B y B

Ibritumomab tiuxetan

Antígeno CD20 de los linfocitos B. Está marcado con itrio-90

Alemtuzumab Antígeno CD52, expresado en linfocitos T y B y en monocitos

INHIBIDORES DE CINASAS

Inhibidor Blanco

Imatinib y desatinib

• cAb1• cKit• PDGF

R

Erlotinib y gefitinib

• EGFR

Sorafenib y sunitinib

• VEGFR

• PDGFR

• Flt3• cKit• p38-α

«Para mi ponderar lo de Angelina Jolie, sacarse las mamas para prevenir el cáncer de mamá, enfermedad por la cual falleció la madre me parece un poco peligroso. Lo hizo porque tiene los recursos para hacerlo, lo cual me parece perfecto pero no para ponderar. No todas las mujeres tienen los recursos. Creo que se debería apuntar no solo a la prevención sino también a la lucha contra los laboratorios que por negociados espantosos no solo no sacan la vacuna contra el cáncer sino que tampoco sacan la vacuna contra otras enfermedades como el VIH. Da más ganancia los medicamentos y tratamientos que una vacuna que erradique las enfermedades.»

3.. Cuando el sistema inmunológico de una persona es fuerte, las células cancerígenas serán destruidas y se prevendrá la multiplicación y formación de tumores.

4. Cuando una persona tiene cáncer, esto indica que esa persona tiene muchas deficiencias de nutrición. Esto puede ocurrir por diferentes motivos como genéticas, de medio ambiente, alimenticios y por modo de vida.

LAS CÉLULAS DE CÁNCER SE ALIMENTAN DE...:

a. AZÚCAR es un alimento del cáncer. No consumiendo azúcar se corta uno de los mas importantes elementos de las células cancerígenas. Existen sustitutos del azúcar como sacarina pero esos están hechos con Aspartamo y es muy nocivo.. Un mejor sustituto del azúcar es miel de manuka o melaza pero en pequeñas cantidades. La SAL tiene un químico que se le agrega para que se vea blanca. Una mejor alternativa para la sal es la sal de mar o sales vegetales.

b. LECHE causa al cuerpo la producción de mucus, especialmente en el conducto intestinal. Las células cancerígenas se alimentan de mucus, eliminando la leche y sustituyendo por leche de soya, las células de cáncer no tienen que comer por consiguiente se mueren

c. Las células de cáncer maduran en un medio ambiente ácido. Una dieta basada en CARNE ROJA es ácida, es mejor comer pescado, y un poco de pollo, en lugar de carne vacuna o cerdo. La carne además tiene antibióticos, hormonas y parásitos, que son muy nocivos, especialmente para las personas con cáncer. La proteína de la carne es muy difícil de digerir y requiere muchas enzimas. La carne que no se digiere queda en los intestinos y entra en estado de putrefacción y lleva a la creación de más toxinas.

El rencor y el resentimiento son un camino seguro hacia las enfermedades psicosomáticas entre ellas, el cáncerExisten estudios médicos que relacionan la presencia del rencor con la aparición del cáncer. Una persona que fue maltratada o abandonada por sus padres cuando era niña o fue víctima de algún tipo de abuso sexual en la infancia, vivió un dolor enorme y también un enojo, una rabia infinita que no externó por miedo a las consecuencias. Guardó dentro de si ese dolor y ese enojo hacía la persona que la lastimó y lo reprimió, lo ocultó, lo disfrazó, así como el odio o rencor que sintió hacía las personas que se suponía la iban a proteger, a amar, a cuidar, a apoyar y no lo hicieron.

¡MUCHAS GRACIAS!

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