Etiologija psihičkih poremećaja

je nepoznata

Poznati klišei

• Koji ipak važe

• Čovek je biološko, psihološko i socijalno biće

• Razmatraju se biološki, psihološki i sociološki činioci u javljanju psihičkih poremećaja

• Govori se o biološkoj, psiho- i socioterapiji

Biološki, psihološki i socijalni faktori

• Su isprepleteni i u interakciji• Dakle, ako postoji biološka osnova,na koju deluju psihološki faktori, a u

kontekstu najrazličitijih okolnosti• Može se ispoljiti psihički poremećaj

Biološke osnove psihičkih poremećaja

• Genetika

• Biohemija

• Strukturne promene u CNS-u

Genetski faktori

• Zapažanja o porodičnoj segregaciji pojedinih psihičkih poremećaja

• Genetičko-epidemiološke studije

• Molekularna genetika

Objavljeno pre 52 g!

Poremećaj Rizik oboljevanja kod rođaka I stepena

Shizofreni poremećaji 15-20%

Bipolarni poremećaji raspoloženja 10-25% UP, 7-17% BP

Depresivni poremećaji 10-17% UP, 3-5% BP

Alkoholizam 25% za muškarce, za žene veći rizik za depresiju

Panični poremećaj 17-20%, takođe veće stope GAD i depresije

Generalizovani anksiozni poremećaj 25% za žene, kod muškaraca veći rizik za alkoholizam

Opsesivno-kompulzivni poremećaj 20-%

ADHD 25%

Autizam 2% (0,01% u opštoj populaciji)

Alchajmerova bolest Sa ranim početkom autozomno dominantnoSa kasnim početkom poligensko nasleđivanje

Poremećaj Konkordantnost

Monozigotni blizanci

Dizigotni blizanci

Shizofreni poremećaji 50%-60% 15%-25%

Bipolarni poremećaji raspoloženja 70% 20%

Depresivni poremećaji 50% 15%

Panični poremećaj 56% 13%

Opsesivno-kompulzivni poremećaj 80% 25%

ADHD 51% 33%

Autizam 36% 0%

Anoreksija nervoza 70% 20%

• Rizik oboljevanja raste sa stepenom srodstva

Porodične studije:

studije usvojenika:• rizik oboljevanja osoba čiji su roditelji oboleli a koje su podizane u zdravim

porodicama je veći od usvojenika čiji su biološki roditelji bili zdravi; rizik usvojenika čiji su biološki roditelji bili zdravi, a usvojeni su oboleli, nije veći od rizika u opštoj populaciji

Studije blizanaca

konkordantnost MZ bilzanaca je oko 3-4 puta veća nego kod DZ. Ipak, pošto ova konkordantnost ne iznosi 100% već se procenjuje, u različitim ispitivanjima na 50-70% u nastanku poremećaja kao štosu MDP i SCH značajnu ulogu imaju i negenetički faktori.

Problemi genetsko-epidemioloških ispitivanja

Šta se zapravo prenosi u porodicama:

• dispozicija ka lošem psihosocijalnom funkcionisanju • dispozicija za pojedine psihijatrijske poremećaje• Opšta dispozicija za sva psihička oboljenja (unitaristička hipoteza)

Vertikalna kulturalna transmisija:

•Poremećaji komunikacije u porodici, afektivni stil, nivo “izraženih emocija”Poremećaji komunikacije u porodici, afektivni stil, nivo “izraženih emocija”

•Postoji korelacija između globalnog psihičkog zdravlja u porodici i psihičkog Postoji korelacija između globalnog psihičkog zdravlja u porodici i psihičkog funkcionisanja članova funkcionisanja članova

•Odnosi između roditelja i dece determinisani su temperamentom, koji je, bar Odnosi između roditelja i dece determinisani su temperamentom, koji je, bar delom, genetski uslovljendelom, genetski uslovljen

Tehnike molekularne genetike:

• Geni povezani sa patofizologijom

• Geni povezani prostorno sa genima koji doprinose javljanju poremećaja

“Nestabilna DNK”

Molekularna genetika:

• Shizofrenija: “nalaženi” su geni na hromozomima 5, 6, 8 i 22 ....... (Baset i sar.. 1988; Baron i sar.,1990; Kendler i sar., 1996; Kennedy, 1996; Wright i sar.,1996)

• Bipolarni poremećaji: geni na hromozomima 5, 11, X.....

• “kandidati” i za druge poremećaje• no za sada ovi radovi nisu potvrđeni u

nezavisnim ispitivanjima• Mapiranje genoma ipak još nije gotovo....

• Dvostruki heliks – rad objavljen u Nature pre 52 godine

• Gen – sekvenca DNA koja se “prepisuje” u protein• Genetika – nauka o genima i njihovim efektima• Genom – skup gena kojima raspolažemo (mada

mapiranje nije gotovo kako smo se nadali, nije ni daleko)

• 30.000 gena = 2,9GB informacija• Genomika – bavi se genomom, dakle ispituje

funkcije gena, njihove interakcije, i uloge u čestim poremećajima koji nisu determinisani samo jednim genom.

• Sta trazimo?

Morfološke promene

• Prve utvrđene još 30-tih godina XX veka PEG-om• Niz studija tokom 70-tih kada je uveden CT• Nove metode vizualizcije: MRI, fMRI, PET, SPECT• Nađeni su: proširenje bočnih komora, redukcija sive

mase u prefrontalnim delovima kore, odsustvo asimetrije

• Promene nisu ni dovoljno senzitivne ni dovoljno specifične za dijagnozu nekog od poremećaja

• PET: manja utilizacija glukoze prefrontalno kod rešavanja zadataka kod shizofrenih pacijenata

• Promene citoarhitektonike ukazuju da do poremećaja u migraciji neurona i uspostavljanju sinapsi dolazi veoma rano, još tokom intrauterinog razvoja

Morfološke promene kod shizofrenije

Biohemijske osnove psihijatrijskih poremećaja

• Počele su da se ispituju nakon uvođenja u upotebu psihofarmaka

• Različitim mehanizmima psihofarmaci menjaju koncentracije pojedinih neurotransmitera ili broj i osetljivost odgovarajućih receptora u CNS-u

• Klinički: prigušuju psihotične simptome, popravljaju depresivno raspoloženje, ublažavaju anksioznost, stabilizuju raspoloženje

Neuroni

• Ima ih 10 000 000 000• Svaki formira oko

1000 sinapsi• Sinapse mogu da

formiraju svi delovi neurona (soma, dendriti, aksoni)

• Govorićemo o hemijskim sinapsama

Sinapsa:

1. Transmiteri su smešteni u sinaptičkim vezikulama

2. AP dolazi do sinaptičkog završetka

3. Fuzija vezikula sa presinaptičkom membranom

4. Oslobađanje transmitera iz vezikula

5. Vezivanje transmitera za receptore

6. Hemisjki signal pretvara se u električni (EPSP, IPSP)

Neke osobine receptora

• Specifični su za pojedine transmitere (“ključ i brava”)

• Nalaze se na određenim tkivima

• Mogu se prilagođavati promenama u transmiterskom sistemu (“up” i “down” regulacija)

• Mogu ne samo da prenose signal nego i da ga modifikuju

receptori

• Proteinski molekuli uronjeni u ćelijsku membranu

Membranski receptori mogu biti

• Jonotropni (vezivanje liganda dovodi do promene propustljivosti za neke jone)

• Metabolotropni (preko sistema drugih glasnika)

Pored endogenih liganada, izučava se niz supstanci koje mogu delovati na receptore na različite načine:

• agonisti – izazivaju efekte kao endogeni ligand;

• parcijalni agonisti – izazivaju neke, ali ne i sve efekte endogenog liganda

• antagonisti – blokiraju receptore, tako da endogeni ligand za njih ne može da se veže; mogu biti kompetitivni i nekompetitivni;

• inverzni agonisti – izazivaju efekte suprotne onima do kojih bi doveo endogeni ligand;

• inverzni parcijalni agonisti.

Najvažniji transmiterski sistemi

• Dopaminski (DA)• Serotoninski (5HT)• Noradrenalinski

(NA)• Acetilholinski (AcH)• Glutamatergni

(GLU)• GABA-ergni

•Svi transmiterski sistemi su isprepleteni i u interakciji

•U jednom neuronu i u jednoj sinapsi može istovremeno postojati više transmitera

•Tu su i neuromodulatori

Dopaminski sistem Dopaminski sistem relativno je dobro definisan:

Mezolimbički i mezokortikalni put:

•Od tegmentuma do limbičkog sistema i kore

•Procesi ideacije i motivacije

•Bar deo željenih efekata antipsihotika

Nigrostrijatni put:

•Od s.nigre do strijatuma

•Značaj u motornoj kontroli

•Neželjeni ekstrapiramidni efekti

Tuberoinfundibularni put:

•Od infundibuluma do hipofize

•Reguliše oslobađanje PRL

U celini DA sistemi važni su u:

•organizaciji složenih oblika ponašanja

•sistemu nagrade i «prijatnog»,

•motivacije,

•ponašanju usmerenom ka cilju,

• to jest ponašanja koje nazivamo «potraga za novim».

Dopaminski sistem relativno je dobro definisan:

Mezolimbički i mezokortikalni put:Od tegmentuma do limbičkog sistema i koreProcesi ideacije i motivacije, složeni oblici ponašanja, sistem nagrade i prijatnog i ponašanje usmereno ka cilju“potraga za novim”Bar deo željenih efekata antipsihotika

Nigrostrijatni put:Od s.nigre do strijatumaZnačaj u motornoj kontroliNeželjeni ekstrapiramidni efekti

Tuberoinfundibularni put:Od infundibuluma do hipofizeReguliše oslobađanje PRL

Serotoninski sistem•Glavno polazište 5HT neurona je iz jedara raphe moždanog stabla.

•Nishodne projekcije ka kičmenoj moždini važne su u percepciji bola.

•Ushodne projekcije idu difuzno ka kori velikog mozga i limbičkom sistemu.

•5HT dovodi do difuzne inhibicije neurona

Glavne uloge 5HT:

•kontrola uzimanja hrane i pića,

•organizacija vegetativnih funkcija (modulacija telesne temperature,

•supresija seksualne aktivnosti),

•facilitacija procesa spavanja,

•regulacija endokrinih funkcija,

• percepcija bola,

• kontrola impulsa (inhibira agresivno ponašanje)

Kaže se da je serotonih glavni transmiter kontrole ponašanja, u smislu «straha od kazne». Poremećaji funkcije 5HT sistema izučavaju se najviše u oblasti poremećaja raspoloženja, anksioznih poremećaja i shizofrenih poremećaja.

Glavne uloge 5HT:

•kontrola uzimanja hrane i pića,

•organizacija vegetativnih funkcija modulacija telesne temperature,

•supresija seksualne aktivnosti,

•facilitacija procesa spavanja,

•regulacija endokrinih funkcija,

• percepcija bola,

• kontrola impulsa (inhibira agresivno ponašanje)

Kaže se da je serotonih glavni transmiter kontrole ponašanja, u smislu «straha od kazne».

Poremećaji funkcije 5HT sistema izučavaju se najviše u oblasti:

poremećaja raspoloženja,

anksioznih poremećaja

i shizofrenih poremećaja.

Receptor Lokalizcija Ligand Klinički značaj

5HT1A PreS Azapironi, parcijalni agonisti

Anksioliza

5HT1A PostS Azapironi Antidepresivni

5HT1B Agonista sumatriptan Antimigrenozni preparat

5HT2 PostS LSD agonistaAtipični antipsihotici antagonizamMianserin , trazodon, antagonizam

HalucinogenHipoteze o značaju blokade receptora u ostvarivanju antipsihotičnih efekataAD th ↓ broj i osetljivost 5HT2 postS receptoraAgonizacija dovodi do agitacije, nervoze, seksualne diffunkcije, a to su neželjeni efekti SSRI

5HT3 PostS Antagonista – odansetron –antiemetik

Agonizacija dovodi do muke pvoraćanja, što su neželjeni efekti SSRI

Noradrenalinski sistem

•NA putevi idu paralelno sa 5HT, a funkcije su im komplementarne

•Polazište iz l.coeruleusa

•Ka talamusu, hipotalamusu, limbičkom sistemu i kori

•Kora i limbički sistem: učenje, usvajanje novih obrazaca ponašanja, porast vigilnosti (suprotno-sedacija)

•Hipotalamus: regulacija temparature, apetita

U ponašanju:Kora i limbički sistem: učenje, usvajanje novih obrazaca ponašanja, porast vigilnosti (suprotno-sedacija)Hipotalamus: regulacija temparature, apetita

•NA je glavni transmiter “sistema nagrade” – pojačava osećaj zadovoljstva nakon nagrade

•Važan je u procesu pozitivnig potkrepljivanja

•“komplementaran” sa 5HT – u izbegavanju kazne

•Važan u ekspresiji anksioznosti

•Poremećaji NA sistema ispituju se kod poremećaja raspoloženja

Acetilholin

•Glavno polazište AcH puteva je magnocelularno Maynertovo jedno u mesencephalonu

•Putevi su veoma divergentni

•Idu ka limbičkom sistemu i kori-neokorteksu i deo su ARAS-a, njihova aktivacija dovodi do budnosti (β aktivnost na EEG-u)

•Aktivacija AcH sistema povećava vigilnost i reaktivitet, koji su neophodni za kognitivne funkcije

•AcH putevi u neostrijatumu su u funkcionalnoj ravnoteži sa DA sistemom (neželjeni efekti neuroleptika, EPS)

Uloge AcH:

•Deo ARAS-a

•Uloga u vigilnosti, aktivnoj pažnji

•Bitan za obradu informacija, kogniciju

•Agonizacija N receptora popravlja koncentraciju, učenje

•M i N agonizacija ubrzava fiksaciju engrama i olakšava reprodukciju

•Antiholinergici ometaju kogniciju i pamćenje

•Alchajmerova bolest – propadanje AcH neurona u n. Maynert – inhibitori AcHE

Glutamat

•Dosta se izučava poslednjih desetak godina

•Receptori najvažniji NMDA

•Važni ekscitotoksičnim procesima – neki lekovi u terapiji Alchajmerove bolesti

•Uloga u genezi epilepsije

•Funkcionalni antagonizam DA i Glu sistema, važan u shizofreniji

•Antagonisti NMDA receptora PCP i ketamin

GABA

•Glavni inhibitorni neurotransmiter

•Difuzno u CNS-u (korteks, limbički sistem, s.nigra, nn raphe)

•GABA deluje sedativno, antiepileptično, hipotermno

•GABA disfunkcija ispituje se kod Huntingtonove horee, M.Parkinsoni, epilepsije

GABA A receptorski kompleks

•Proteinski kompleks

•Za sada 5 subjedinica, oko hlornog kanala

•Mesta vezivanja za GABU, BZ, barbiturate, etanol, pikrotoksin

•GABA – fiziološki, dovodi do kratkotrajnog otvaranja Cl kanala i IPSP

•BZ povećavaju afinitet GABA receptora za GABU, blisko fiziološkom

•Barbiturati pridužuju vreme tokom koga je Cl kanal otvoren

•OPASNOST: etanol

Efekti BZ: • anksiolitički• hipnotički

• antikonvulzivni

• miorelaksantni

ANTAGONISTA: postoji – flumazenil (indikacije: prekidanje anestezije, trovanja BZ)