Nuestras otras defensas Proteiacutenas propias con accioacuten

antibioacutetica

Luis Rivas luisrivascibcsices

PROTEIacuteNAS Y PEacutePTIDOS ANTIMICROBIANOS iquestQueacute son

ADN -gt ARN-gt Proteiacutena

Proteiacutena estaacute hecha de aminoaacutecidos (20 diferentes)

Queacute es un peacuteptido

PEacutePTIDO UNA PROTEIacuteNA O UN TROZO DE PROTEIacuteNA PEQUENtildeO

Induccioacuten de actividad microbicida en la hemolinfa de la larva de la mosca de la carne (Phormia terranovae)

Cociancich et al(1994) Parasitol Today 10132

Tiempo (h) 0 3 6 9 12 24 48

Act

ivid

ad B

acte

rici

da

(Z

on

a d

e In

hib

ciioacute

n (

mm

))

0

2

4

6

8

10

12

14

Bacteria Injury

Control

Induccioacuten de actividad microbicida en la hemolinfa de la larva de la mosca de la carne (Phormia terranovae)

Inmunidad innata

Inmunidad antiacutegeno especiacutefica

Preservacioacuten de los peacuteptidos antibioacuteticos en la evolucioacuten

Queacute tiempo requieren los anticuerpos para ldquoaparecerrdquo

Escherichia coli se divide cada 20 min

Los anticuerpos tardan en aparecer con memoria 3 diacuteas

Ecoli se ha duplicado 288 veces

El nuacutemero de bacterias que habriacutea en 3 diacuteas 2 288 ~ 5 x1086

500 x 1000 x1000 x1000 x1000 x1000 x 1000 x1000 x1000 x1000 x1000 X

1000 x1000 x1000 x1000 x1000 x 1000 x1000 x1000 x1000 x1000 X

1000 x1000 x1000 x1000 x1000 x 1000 x1000 x1000

106 proteiacutenas y peacuteptidos antibioacuteticos Tipos Constitutivos De induccioacuten raacutepida

Localizacioacuten de los peacuteptidos antimicrobianos

LL-37

LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTES

Peacuteptidos a-helicoidales

Ricos en un aminoaacutecido especiacutefico Indolicidina

ILPWKWPWWPWRR-NH2

Peacuteptidos circulares RTD-1

GFCRCLCR R R

TC I CRCVG

H szligD- 1

DHYNCVSSGGQCLYSACPIFTKIQGTCYRGKAKCCK

Peacuteptidos ciacuteclicos (disulfuro)

Principales grupos de peacuteptidos antibioacuteticos

Alta carga positiva

Anfipaticidad

Escasas modificaciones postraduccionales

Codificados por genes

Caracteriacutesticas comunes a los peacuteptidos antibioacuteticos

PEacutePTIDOS ANTIMICROBIANOS iquestCoacutemo funcionan

Coacutemo es una membrana bioloacutegica

Duelas de barril

Tapizado

Dos estados

Poro Toroidal

Agujero de gusano

Principales modelos de permeabilizacioacuten de membrana por PAM

EcoliL donovani

93

20 238

Fosfatidilinositol

Fosfatidilserina

Fosfatidilglicero

Cardiolipina

Aacutecido fosfatiacutedico

Hepatocito

Fosfoliacutepidos con carga negativa en la membr plasmaacutetica ()

Citoplasma

Medio Extracelular

+ + + + + + + + + + + +

EUCARIOTAS SUPERIORES PROCARIOTAS EUCARIOTAS INFERIORES iquestCEacuteLULAS TUMORALES

iquestCoacutemo se enteran los peacuteptidos de si es patoacutegeno o ceacutelula propia

PROTEIacuteNAS Y PEacutePTIDOS ANTIMICROBIANOS iquestQueacute son

ADN -gt ARN-gt Proteiacutena

Proteiacutena estaacute hecha de aminoaacutecidos (20 diferentes)

Queacute es un peacuteptido

PEacutePTIDO UNA PROTEIacuteNA O UN TROZO DE PROTEIacuteNA PEQUENtildeO

Induccioacuten de actividad microbicida en la hemolinfa de la larva de la mosca de la carne (Phormia terranovae)

Cociancich et al(1994) Parasitol Today 10132

Tiempo (h) 0 3 6 9 12 24 48

Act

ivid

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Bacteria Injury

Control

Induccioacuten de actividad microbicida en la hemolinfa de la larva de la mosca de la carne (Phormia terranovae)

Inmunidad innata

Inmunidad antiacutegeno especiacutefica

Preservacioacuten de los peacuteptidos antibioacuteticos en la evolucioacuten

Queacute tiempo requieren los anticuerpos para ldquoaparecerrdquo

Escherichia coli se divide cada 20 min

Los anticuerpos tardan en aparecer con memoria 3 diacuteas

Ecoli se ha duplicado 288 veces

El nuacutemero de bacterias que habriacutea en 3 diacuteas 2 288 ~ 5 x1086

500 x 1000 x1000 x1000 x1000 x1000 x 1000 x1000 x1000 x1000 x1000 X

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106 proteiacutenas y peacuteptidos antibioacuteticos Tipos Constitutivos De induccioacuten raacutepida

Localizacioacuten de los peacuteptidos antimicrobianos

LL-37

LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTES

Peacuteptidos a-helicoidales

Ricos en un aminoaacutecido especiacutefico Indolicidina

ILPWKWPWWPWRR-NH2

Peacuteptidos circulares RTD-1

GFCRCLCR R R

TC I CRCVG

H szligD- 1

DHYNCVSSGGQCLYSACPIFTKIQGTCYRGKAKCCK

Peacuteptidos ciacuteclicos (disulfuro)

Principales grupos de peacuteptidos antibioacuteticos

Alta carga positiva

Anfipaticidad

Escasas modificaciones postraduccionales

Codificados por genes

Caracteriacutesticas comunes a los peacuteptidos antibioacuteticos

PEacutePTIDOS ANTIMICROBIANOS iquestCoacutemo funcionan

Coacutemo es una membrana bioloacutegica

Duelas de barril

Tapizado

Dos estados

Poro Toroidal

Agujero de gusano

Principales modelos de permeabilizacioacuten de membrana por PAM

EcoliL donovani

93

20 238

Fosfatidilinositol

Fosfatidilserina

Fosfatidilglicero

Cardiolipina

Aacutecido fosfatiacutedico

Hepatocito

Fosfoliacutepidos con carga negativa en la membr plasmaacutetica ()

Citoplasma

Medio Extracelular

+ + + + + + + + + + + +

EUCARIOTAS SUPERIORES PROCARIOTAS EUCARIOTAS INFERIORES iquestCEacuteLULAS TUMORALES

iquestCoacutemo se enteran los peacuteptidos de si es patoacutegeno o ceacutelula propia

ADN -gt ARN-gt Proteiacutena

Proteiacutena estaacute hecha de aminoaacutecidos (20 diferentes)

Queacute es un peacuteptido

PEacutePTIDO UNA PROTEIacuteNA O UN TROZO DE PROTEIacuteNA PEQUENtildeO

Induccioacuten de actividad microbicida en la hemolinfa de la larva de la mosca de la carne (Phormia terranovae)

Cociancich et al(1994) Parasitol Today 10132

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Bacteria Injury

Control

Induccioacuten de actividad microbicida en la hemolinfa de la larva de la mosca de la carne (Phormia terranovae)

Inmunidad innata

Inmunidad antiacutegeno especiacutefica

Preservacioacuten de los peacuteptidos antibioacuteticos en la evolucioacuten

Queacute tiempo requieren los anticuerpos para ldquoaparecerrdquo

Escherichia coli se divide cada 20 min

Los anticuerpos tardan en aparecer con memoria 3 diacuteas

Ecoli se ha duplicado 288 veces

El nuacutemero de bacterias que habriacutea en 3 diacuteas 2 288 ~ 5 x1086

500 x 1000 x1000 x1000 x1000 x1000 x 1000 x1000 x1000 x1000 x1000 X

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106 proteiacutenas y peacuteptidos antibioacuteticos Tipos Constitutivos De induccioacuten raacutepida

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Peacuteptidos a-helicoidales

Ricos en un aminoaacutecido especiacutefico Indolicidina

ILPWKWPWWPWRR-NH2

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Peacuteptidos ciacuteclicos (disulfuro)

Principales grupos de peacuteptidos antibioacuteticos

Alta carga positiva

Anfipaticidad

Escasas modificaciones postraduccionales

Codificados por genes

Caracteriacutesticas comunes a los peacuteptidos antibioacuteticos

PEacutePTIDOS ANTIMICROBIANOS iquestCoacutemo funcionan

Coacutemo es una membrana bioloacutegica

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Fosfatidilglicero

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Aacutecido fosfatiacutedico

Hepatocito

Fosfoliacutepidos con carga negativa en la membr plasmaacutetica ()

Citoplasma

Medio Extracelular

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EUCARIOTAS SUPERIORES PROCARIOTAS EUCARIOTAS INFERIORES iquestCEacuteLULAS TUMORALES

iquestCoacutemo se enteran los peacuteptidos de si es patoacutegeno o ceacutelula propia

Induccioacuten de actividad microbicida en la hemolinfa de la larva de la mosca de la carne (Phormia terranovae)

Cociancich et al(1994) Parasitol Today 10132

Tiempo (h) 0 3 6 9 12 24 48

Act

ivid

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Bacteria Injury

Control

Induccioacuten de actividad microbicida en la hemolinfa de la larva de la mosca de la carne (Phormia terranovae)

Inmunidad innata

Inmunidad antiacutegeno especiacutefica

Preservacioacuten de los peacuteptidos antibioacuteticos en la evolucioacuten

Queacute tiempo requieren los anticuerpos para ldquoaparecerrdquo

Escherichia coli se divide cada 20 min

Los anticuerpos tardan en aparecer con memoria 3 diacuteas

Ecoli se ha duplicado 288 veces

El nuacutemero de bacterias que habriacutea en 3 diacuteas 2 288 ~ 5 x1086

500 x 1000 x1000 x1000 x1000 x1000 x 1000 x1000 x1000 x1000 x1000 X

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Peacuteptidos ciacuteclicos (disulfuro)

Principales grupos de peacuteptidos antibioacuteticos

Alta carga positiva

Anfipaticidad

Escasas modificaciones postraduccionales

Codificados por genes

Caracteriacutesticas comunes a los peacuteptidos antibioacuteticos

PEacutePTIDOS ANTIMICROBIANOS iquestCoacutemo funcionan

Coacutemo es una membrana bioloacutegica

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Fosfatidilinositol

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Citoplasma

Medio Extracelular

+ + + + + + + + + + + +

EUCARIOTAS SUPERIORES PROCARIOTAS EUCARIOTAS INFERIORES iquestCEacuteLULAS TUMORALES

iquestCoacutemo se enteran los peacuteptidos de si es patoacutegeno o ceacutelula propia

Inmunidad innata

Inmunidad antiacutegeno especiacutefica

Preservacioacuten de los peacuteptidos antibioacuteticos en la evolucioacuten

Queacute tiempo requieren los anticuerpos para ldquoaparecerrdquo

Escherichia coli se divide cada 20 min

Los anticuerpos tardan en aparecer con memoria 3 diacuteas

Ecoli se ha duplicado 288 veces

El nuacutemero de bacterias que habriacutea en 3 diacuteas 2 288 ~ 5 x1086

500 x 1000 x1000 x1000 x1000 x1000 x 1000 x1000 x1000 x1000 x1000 X

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Principales grupos de peacuteptidos antibioacuteticos

Alta carga positiva

Anfipaticidad

Escasas modificaciones postraduccionales

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PEacutePTIDOS ANTIMICROBIANOS iquestCoacutemo funcionan

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Fosfatidilserina

Fosfatidilglicero

Cardiolipina

Aacutecido fosfatiacutedico

Hepatocito

Fosfoliacutepidos con carga negativa en la membr plasmaacutetica ()

Citoplasma

Medio Extracelular

+ + + + + + + + + + + +

EUCARIOTAS SUPERIORES PROCARIOTAS EUCARIOTAS INFERIORES iquestCEacuteLULAS TUMORALES

iquestCoacutemo se enteran los peacuteptidos de si es patoacutegeno o ceacutelula propia

Queacute tiempo requieren los anticuerpos para ldquoaparecerrdquo

Escherichia coli se divide cada 20 min

Los anticuerpos tardan en aparecer con memoria 3 diacuteas

Ecoli se ha duplicado 288 veces

El nuacutemero de bacterias que habriacutea en 3 diacuteas 2 288 ~ 5 x1086

500 x 1000 x1000 x1000 x1000 x1000 x 1000 x1000 x1000 x1000 x1000 X

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106 proteiacutenas y peacuteptidos antibioacuteticos Tipos Constitutivos De induccioacuten raacutepida

Localizacioacuten de los peacuteptidos antimicrobianos

LL-37

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Peacuteptidos a-helicoidales

Ricos en un aminoaacutecido especiacutefico Indolicidina

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Peacuteptidos circulares RTD-1

GFCRCLCR R R

TC I CRCVG

H szligD- 1

DHYNCVSSGGQCLYSACPIFTKIQGTCYRGKAKCCK

Peacuteptidos ciacuteclicos (disulfuro)

Principales grupos de peacuteptidos antibioacuteticos

Alta carga positiva

Anfipaticidad

Escasas modificaciones postraduccionales

Codificados por genes

Caracteriacutesticas comunes a los peacuteptidos antibioacuteticos

PEacutePTIDOS ANTIMICROBIANOS iquestCoacutemo funcionan

Coacutemo es una membrana bioloacutegica

Duelas de barril

Tapizado

Dos estados

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93

20 238

Fosfatidilinositol

Fosfatidilserina

Fosfatidilglicero

Cardiolipina

Aacutecido fosfatiacutedico

Hepatocito

Fosfoliacutepidos con carga negativa en la membr plasmaacutetica ()

Citoplasma

Medio Extracelular

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EUCARIOTAS SUPERIORES PROCARIOTAS EUCARIOTAS INFERIORES iquestCEacuteLULAS TUMORALES

iquestCoacutemo se enteran los peacuteptidos de si es patoacutegeno o ceacutelula propia

106 proteiacutenas y peacuteptidos antibioacuteticos Tipos Constitutivos De induccioacuten raacutepida

Localizacioacuten de los peacuteptidos antimicrobianos

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Peacuteptidos a-helicoidales

Ricos en un aminoaacutecido especiacutefico Indolicidina

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GFCRCLCR R R

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H szligD- 1

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Peacuteptidos ciacuteclicos (disulfuro)

Principales grupos de peacuteptidos antibioacuteticos

Alta carga positiva

Anfipaticidad

Escasas modificaciones postraduccionales

Codificados por genes

Caracteriacutesticas comunes a los peacuteptidos antibioacuteticos

PEacutePTIDOS ANTIMICROBIANOS iquestCoacutemo funcionan

Coacutemo es una membrana bioloacutegica

Duelas de barril

Tapizado

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Fosfatidilinositol

Fosfatidilserina

Fosfatidilglicero

Cardiolipina

Aacutecido fosfatiacutedico

Hepatocito

Fosfoliacutepidos con carga negativa en la membr plasmaacutetica ()

Citoplasma

Medio Extracelular

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EUCARIOTAS SUPERIORES PROCARIOTAS EUCARIOTAS INFERIORES iquestCEacuteLULAS TUMORALES

iquestCoacutemo se enteran los peacuteptidos de si es patoacutegeno o ceacutelula propia

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Peacuteptidos a-helicoidales

Ricos en un aminoaacutecido especiacutefico Indolicidina

ILPWKWPWWPWRR-NH2

Peacuteptidos circulares RTD-1

GFCRCLCR R R

TC I CRCVG

H szligD- 1

DHYNCVSSGGQCLYSACPIFTKIQGTCYRGKAKCCK

Peacuteptidos ciacuteclicos (disulfuro)

Principales grupos de peacuteptidos antibioacuteticos

Alta carga positiva

Anfipaticidad

Escasas modificaciones postraduccionales

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Caracteriacutesticas comunes a los peacuteptidos antibioacuteticos

PEacutePTIDOS ANTIMICROBIANOS iquestCoacutemo funcionan

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iquestCoacutemo se enteran los peacuteptidos de si es patoacutegeno o ceacutelula propia

Alta carga positiva

Anfipaticidad

Escasas modificaciones postraduccionales

Codificados por genes

Caracteriacutesticas comunes a los peacuteptidos antibioacuteticos

PEacutePTIDOS ANTIMICROBIANOS iquestCoacutemo funcionan

Coacutemo es una membrana bioloacutegica

Duelas de barril

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Fosfatidilserina

Fosfatidilglicero

Cardiolipina

Aacutecido fosfatiacutedico

Hepatocito

Fosfoliacutepidos con carga negativa en la membr plasmaacutetica ()

Citoplasma

Medio Extracelular

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EUCARIOTAS SUPERIORES PROCARIOTAS EUCARIOTAS INFERIORES iquestCEacuteLULAS TUMORALES

iquestCoacutemo se enteran los peacuteptidos de si es patoacutegeno o ceacutelula propia

PEacutePTIDOS ANTIMICROBIANOS iquestCoacutemo funcionan

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Fosfatidilinositol

Fosfatidilserina

Fosfatidilglicero

Cardiolipina

Aacutecido fosfatiacutedico

Hepatocito

Fosfoliacutepidos con carga negativa en la membr plasmaacutetica ()

Citoplasma

Medio Extracelular

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EUCARIOTAS SUPERIORES PROCARIOTAS EUCARIOTAS INFERIORES iquestCEacuteLULAS TUMORALES

iquestCoacutemo se enteran los peacuteptidos de si es patoacutegeno o ceacutelula propia

Coacutemo es una membrana bioloacutegica

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Aacutecido fosfatiacutedico

Hepatocito

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Citoplasma

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EUCARIOTAS SUPERIORES PROCARIOTAS EUCARIOTAS INFERIORES iquestCEacuteLULAS TUMORALES

iquestCoacutemo se enteran los peacuteptidos de si es patoacutegeno o ceacutelula propia

Duelas de barril

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Principales modelos de permeabilizacioacuten de membrana por PAM

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Fosfatidilserina

Fosfatidilglicero

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Aacutecido fosfatiacutedico

Hepatocito

Fosfoliacutepidos con carga negativa en la membr plasmaacutetica ()

Citoplasma

Medio Extracelular

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EUCARIOTAS SUPERIORES PROCARIOTAS EUCARIOTAS INFERIORES iquestCEacuteLULAS TUMORALES

iquestCoacutemo se enteran los peacuteptidos de si es patoacutegeno o ceacutelula propia

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Fosfatidilinositol

Fosfatidilserina

Fosfatidilglicero

Cardiolipina

Aacutecido fosfatiacutedico

Hepatocito

Fosfoliacutepidos con carga negativa en la membr plasmaacutetica ()

Citoplasma

Medio Extracelular

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EUCARIOTAS SUPERIORES PROCARIOTAS EUCARIOTAS INFERIORES iquestCEacuteLULAS TUMORALES

iquestCoacutemo se enteran los peacuteptidos de si es patoacutegeno o ceacutelula propia

Citoplasma

Medio Extracelular

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EUCARIOTAS SUPERIORES PROCARIOTAS EUCARIOTAS INFERIORES iquestCEacuteLULAS TUMORALES

iquestCoacutemo se enteran los peacuteptidos de si es patoacutegeno o ceacutelula propia

Comparacioacuten antibioacutetico claacutesico-Peacuteptido antimicrobiano

Antibioacutetico claacutesico Peacuteptido Antimicrobiano

-EL MECANISMO LETAL ES UNA INTERACCIOacuteN ESTEQUIOMEacuteTRICA

Y NO LA INHIBICIOacuteN DE UN SISTEMA BIOLOacuteGICO

- LA ESPECIFIDAD DE MEMBRANA IMPONE LIacuteMITES PARA EL DISENtildeO DE AMPs ( gt microM)

-INDUCCIOacuteN DE RESISTENCIAS EXTREMADAMENTE ESCASA

CONCLUSIONES

-UN MISMO PEacutePTIDO ANTIMICROBIANO ES POTENCIALMENTE ACTIVO FRENTE A UNA AMPLIA VARIEDAD DE PATOacuteGENOS

H Chu et al Science 2012337477-481

Nano-redes (HD6)

Entrada autopromovida de los PAMs en bacterias Gram- bacteria

Otras actividades para PAMs

PEacutePTIDOS ANTIMICROBIANOS Siacutentesis y optimizacioacuten

H2N COOH

R1

Siacutentesis de Peacuteptidos

Un dipeacuteptido requiere 6 reacciones quiacutemicas

H2N COOH

R2

HN

R1

Prot

O

ActHN COOH

R1

Prot

Proteccioacuten del N-amino Activacioacuten del COOH

Proteccioacuten del COOH

H2N

R2

O

O-Prot

1 2

3

4

5-6

Acoplamiento

( formacioacuten del

enlace

Peptiacutedico)

H2NNH

COOH

R1

O R2

HNN

O-Prot

R1

O R2

O

Prot

H

Desproteccioacuten de

amino y carboxilo

Siacutentesis en fase soacutelida de peacuteptidos Modificaciones disponibles

HN

NH

HN

NH

HN

H2C

NH

HN

NH

O

O

O

O

H2N

O

O

NH2

O

NH2

S

O

H3CCH3

O

OHO

OHOH

OH

O O

Flu

H3C

O

OO3P

2

Residuos D

Fosforilacioacuten

sulfatacioacuten

lipidacioacuten

glicosilacioacuten

Residuos

no-naturales

Marcaje

fluorescente

Marcaje

isotoacutepico

Bloqueo de

extremos

Isopeacuteptido

peptoides

Bruce E Merrifield

Hans G Boman David Andreu

Peacuteptido quimera

KWKLFKKIEKVGQNIRDGIIKAGPAVAVVGQATQIAK-NH2

CECROPINA A

MELITINA

GIGAVLKVLTTGLPALISWIKRKRQQ-NH2

CA(1-8)M(1-18)

KWKLFKKI-GIGAVLKVLTTGLPALIS-NH2

Actividad leishmanicida de CA(1-8)M(1-18)

05 microM

10 microM

20microM

-3

-20

-40

-100

Tiempo (s)

0 100 200 300

Flu

ore

sce

nci

a (

ua

)

0

2

4

6

Adicioacuten de Peacuteptido

Despolarizacioacuten de la membrana plasmaacutetica Microscopiacutea electroacutenica

K+

K+

K+

K+

Na+

Distorsioacuten de membrana -Cecropinas -Magaininas -Defensinas de mamiacuteferos

Diana intracelular Histatina -Buforin a -Pirrocorricina

K+

K+

K+

Na+

Na+

Na+

Na+

Na+

Na+

Na+

K+

K+

K+

Control 12 mM L-Hst5 3 mM Dhvar4

Histatina 5 un peacuteptido antibioacutetico humano de la saliva actuacutea sobre la mitocondria de Leishmania

L-Hst5 (DSHAKRHHGYKRKFHEKHHSHRGY)

GSH

TSH

TSH

GSH

TSH

TSH

TSH

HS SH HS

SH

-S S

DIANA

MILTEFOSINA (HEXADECILFOSFOCOLINA)

-Desarrollada inicialmente como faacutermaco antitumoral -Primer faacutermaco oral con eacutexito frente a la Leishmaniasis -Carente de efectos secundarios graves -Efectiva contra la LV y la LC - Efectiva contra aislados resistentes a antimoniales -Efectiva sobre otros patoacutegenos Acanthamoeba hongos T cruzi

OP

ON

O

O

Miltefosina (MT)

LdmT y el transporte de Miltefosine

Peacuterez-Victoria FJ Et al 2006 Drug Resist Update 926

Miltefosina fluorescente (FAmat AUAcuntildea)

75 microM B-C11-MT

WT

R40

Hornillos V et al (2008) Bioorg MedChemLett 18 6336

Reactivo [mM]

0 5 10 15 20 25 30

Inh

ibic

ioacuten

de l

a p

ro

life

racioacute

n(

del

co

ntr

ol)

0

25

50

75

100

BODIPY-HePC

HePC-BODIPY-S-S-Tat

HePC-BODIPY-S-Tat

Tat

Tat + BODIPY-HePC

Reversioacuten de la nula incorporacioacuten de Miltefosine en R40 Ldonovani promastigotes por conjugacioacuten a Tat

5 microM en MT-R40 Ldonovani promastigotes

BODIPY-HePC HePC-BODIPY-SS-Tat HePC-BODIPY-S-Tat

Luque-Ortega (2012)J Control Release 161835

Peacuteptido Penetrante Miltefosina

PEacutePTIDOS ANTIMICROBIANOS IMPORTANCIA y PATOLOGIacuteA INFECCIOSA

PAMs y declive de poblaciones de anfibios

Sapo arlequiacuten de Limosa(Atelopus limosus)

PAMs y declive de poblaciones de anfibios

Batrachochytrium dendrobatidis

Mycobacterium

1895-Niels Finsen (Nobel 1903)

Vitamina D TUBERCULOSIS y peacuteptidos antimicrobianos

Zasloff M (2006) NatMed 12 389

CRAMP

GFP-Salmonella

Merge

Rosenberger C et al (2004) PNAS 1012422

Peacuteptidos antimicrobianos y patoacutegenos intracelulares

Ileitis distal Colitis -Wnt defectuoso Menor nordm de copias para hBD-2 - Mutacioacuten en NOD2 amp hbD-3 -Diferenciacioacuten defectuosa de las ceacutelulas dePaneth -Bajo HD5amp HD6 Bajo hBD-2 amp hBD-3 Alta carga bacteriana 106-107 g 1011-1012g Incremento draacutestico de bacterias invasoras Microbiota anormal Estimulacioacuten inmune muy alta

Inflamacioacuten

Fallos en la inmunidad innata de la pielpsoriasis

iquestDOacuteNDE SE BUSCAN NUEVOS PEacutePTIDOS ANTIMICROBIANOS

PEacutePTIDOS DE PROTEIacuteNAS ALIMENTARIAS LACTOFERRINA BOVINA

Los wallaby retrasan la aparicioacuten de su sistema inmune hasta 100 diacuteas postparto Dependencia exclusiva de la leche de la madre Identificacioacuten de la proteiacutena AGG101

Q-defensinas y retrociclina

Peacuteptido circular Presente en macacos pero no en los grandes monos Abundancia de pseudogenes

Expresioacuten de retrociclina en ceacutelulas humanas

UTILIDAD DE LOS

PEacutePTIDOS ANTIMICROBIANOS

Maggot therapyan alternative for wound infection

Dorothy Bonn

The Lancet (2000) 356 1174

iquestPuedo encontrar peacuteptidos antimicrobianos en la farmacia

De origen bacteriano Bacitracina gramicidinas A-D yS polimixina B estreptogramina teicoplanina y vancomicina

Nos-Barberaacute et al (1995) Cornea

Queratitis experimental por Pseudomonas aeruginosa

Control (-) Control(+) CA(1-7)M(2-9)

EL INCREMENTO DE LA ESTABILIDAD METABOacuteLICA

DE LOS PAES ES ESENCIAL PARA SU ACTIVIDAD

Papo et al (2006) Cancer Res 66 5371

D-K6L9 LKLLKKLLKKLLKLL-NH2

Lisostafina en mastitis bovina

Patatas transgeacutenicas con la defensina antifuacutengica Infeccioacuten con el hongo Verticillium dahliae

Peacuteptidos antimicrobianos como revestimiento en dispositivos cliacutenicos

Lupetti A et al (2003) Trends biotechnol 21 70

Localizacioacuten de focos infecciosos in vivo

Queacute hay en la cocina

-Prueba de concepto PAMs y PPCs en la quimioterapia de Leishmania - Permeabilizacioacuten de membrana - Dianas intracelulares - Reversioacuten de la resistencia por acumulacioacuten defectuosa de faacutermaco -Biodisponibilidad - Estabilidad metaboacutelica - Lesiones cutaacuteneas no-diseminadas Favorecer la accesibilidad del faacutermaco Permite uso de peacuteptidos maacutes agresivos -Especificidad -Peacuteptido- Incorporacioacuten de motivos de reconocimiento celular especiacuteficos Direccionamiento intracelular - Moleacutecula cargo Explotar divergencia hospedero-paraacutesito

Y el Microbiomahelliphellip

Seleccioacuten de especies ldquobenignasrdquo Inductores de peacuteptidos antimicrobianos

Y llamaacuteis a esto vivir

-EL MECANISMO LETAL ES UNA INTERACCIOacuteN ESTEQUIOMEacuteTRICA

Y NO LA INHIBICIOacuteN DE UN SISTEMA BIOLOacuteGICO

- LA ESPECIFIDAD DE MEMBRANA IMPONE LIacuteMITES PARA EL DISENtildeO DE AMPs ( gt microM)

-INDUCCIOacuteN DE RESISTENCIAS EXTREMADAMENTE ESCASA

CONCLUSIONES

-UN MISMO PEacutePTIDO ANTIMICROBIANO ES POTENCIALMENTE ACTIVO FRENTE A UNA AMPLIA VARIEDAD DE PATOacuteGENOS

H Chu et al Science 2012337477-481

Nano-redes (HD6)

Entrada autopromovida de los PAMs en bacterias Gram- bacteria

Otras actividades para PAMs

PEacutePTIDOS ANTIMICROBIANOS Siacutentesis y optimizacioacuten

H2N COOH

R1

Siacutentesis de Peacuteptidos

Un dipeacuteptido requiere 6 reacciones quiacutemicas

H2N COOH

R2

HN

R1

Prot

O

ActHN COOH

R1

Prot

Proteccioacuten del N-amino Activacioacuten del COOH

Proteccioacuten del COOH

H2N

R2

O

O-Prot

1 2

3

4

5-6

Acoplamiento

( formacioacuten del

enlace

Peptiacutedico)

H2NNH

COOH

R1

O R2

HNN

O-Prot

R1

O R2

O

Prot

H

Desproteccioacuten de

amino y carboxilo

Siacutentesis en fase soacutelida de peacuteptidos Modificaciones disponibles

HN

NH

HN

NH

HN

H2C

NH

HN

NH

O

O

O

O

H2N

O

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NH2

O

NH2

S

O

H3CCH3

O

OHO

OHOH

OH

O O

Flu

H3C

O

OO3P

2

Residuos D

Fosforilacioacuten

sulfatacioacuten

lipidacioacuten

glicosilacioacuten

Residuos

no-naturales

Marcaje

fluorescente

Marcaje

isotoacutepico

Bloqueo de

extremos

Isopeacuteptido

peptoides

Bruce E Merrifield

Hans G Boman David Andreu

Peacuteptido quimera

KWKLFKKIEKVGQNIRDGIIKAGPAVAVVGQATQIAK-NH2

CECROPINA A

MELITINA

GIGAVLKVLTTGLPALISWIKRKRQQ-NH2

CA(1-8)M(1-18)

KWKLFKKI-GIGAVLKVLTTGLPALIS-NH2

Actividad leishmanicida de CA(1-8)M(1-18)

05 microM

10 microM

20microM

-3

-20

-40

-100

Tiempo (s)

0 100 200 300

Flu

ore

sce

nci

a (

ua

)

0

2

4

6

Adicioacuten de Peacuteptido

Despolarizacioacuten de la membrana plasmaacutetica Microscopiacutea electroacutenica

K+

K+

K+

K+

Na+

Distorsioacuten de membrana -Cecropinas -Magaininas -Defensinas de mamiacuteferos

Diana intracelular Histatina -Buforin a -Pirrocorricina

K+

K+

K+

Na+

Na+

Na+

Na+

Na+

Na+

Na+

K+

K+

K+

Control 12 mM L-Hst5 3 mM Dhvar4

Histatina 5 un peacuteptido antibioacutetico humano de la saliva actuacutea sobre la mitocondria de Leishmania

L-Hst5 (DSHAKRHHGYKRKFHEKHHSHRGY)

GSH

TSH

TSH

GSH

TSH

TSH

TSH

HS SH HS

SH

-S S

DIANA

MILTEFOSINA (HEXADECILFOSFOCOLINA)

-Desarrollada inicialmente como faacutermaco antitumoral -Primer faacutermaco oral con eacutexito frente a la Leishmaniasis -Carente de efectos secundarios graves -Efectiva contra la LV y la LC - Efectiva contra aislados resistentes a antimoniales -Efectiva sobre otros patoacutegenos Acanthamoeba hongos T cruzi

OP

ON

O

O

Miltefosina (MT)

LdmT y el transporte de Miltefosine

Peacuterez-Victoria FJ Et al 2006 Drug Resist Update 926

Miltefosina fluorescente (FAmat AUAcuntildea)

75 microM B-C11-MT

WT

R40

Hornillos V et al (2008) Bioorg MedChemLett 18 6336

Reactivo [mM]

0 5 10 15 20 25 30

Inh

ibic

ioacuten

de l

a p

ro

life

racioacute

n(

del

co

ntr

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0

25

50

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BODIPY-HePC

HePC-BODIPY-S-S-Tat

HePC-BODIPY-S-Tat

Tat

Tat + BODIPY-HePC

Reversioacuten de la nula incorporacioacuten de Miltefosine en R40 Ldonovani promastigotes por conjugacioacuten a Tat

5 microM en MT-R40 Ldonovani promastigotes

BODIPY-HePC HePC-BODIPY-SS-Tat HePC-BODIPY-S-Tat

Luque-Ortega (2012)J Control Release 161835

Peacuteptido Penetrante Miltefosina

PEacutePTIDOS ANTIMICROBIANOS IMPORTANCIA y PATOLOGIacuteA INFECCIOSA

PAMs y declive de poblaciones de anfibios

Sapo arlequiacuten de Limosa(Atelopus limosus)

PAMs y declive de poblaciones de anfibios

Batrachochytrium dendrobatidis

Mycobacterium

1895-Niels Finsen (Nobel 1903)

Vitamina D TUBERCULOSIS y peacuteptidos antimicrobianos

Zasloff M (2006) NatMed 12 389

CRAMP

GFP-Salmonella

Merge

Rosenberger C et al (2004) PNAS 1012422

Peacuteptidos antimicrobianos y patoacutegenos intracelulares

Ileitis distal Colitis -Wnt defectuoso Menor nordm de copias para hBD-2 - Mutacioacuten en NOD2 amp hbD-3 -Diferenciacioacuten defectuosa de las ceacutelulas dePaneth -Bajo HD5amp HD6 Bajo hBD-2 amp hBD-3 Alta carga bacteriana 106-107 g 1011-1012g Incremento draacutestico de bacterias invasoras Microbiota anormal Estimulacioacuten inmune muy alta

Inflamacioacuten

Fallos en la inmunidad innata de la pielpsoriasis

iquestDOacuteNDE SE BUSCAN NUEVOS PEacutePTIDOS ANTIMICROBIANOS

PEacutePTIDOS DE PROTEIacuteNAS ALIMENTARIAS LACTOFERRINA BOVINA

Los wallaby retrasan la aparicioacuten de su sistema inmune hasta 100 diacuteas postparto Dependencia exclusiva de la leche de la madre Identificacioacuten de la proteiacutena AGG101

Q-defensinas y retrociclina

Peacuteptido circular Presente en macacos pero no en los grandes monos Abundancia de pseudogenes

Expresioacuten de retrociclina en ceacutelulas humanas

UTILIDAD DE LOS

PEacutePTIDOS ANTIMICROBIANOS

Maggot therapyan alternative for wound infection

Dorothy Bonn

The Lancet (2000) 356 1174

iquestPuedo encontrar peacuteptidos antimicrobianos en la farmacia

De origen bacteriano Bacitracina gramicidinas A-D yS polimixina B estreptogramina teicoplanina y vancomicina

Nos-Barberaacute et al (1995) Cornea

Queratitis experimental por Pseudomonas aeruginosa

Control (-) Control(+) CA(1-7)M(2-9)

EL INCREMENTO DE LA ESTABILIDAD METABOacuteLICA

DE LOS PAES ES ESENCIAL PARA SU ACTIVIDAD

Papo et al (2006) Cancer Res 66 5371

D-K6L9 LKLLKKLLKKLLKLL-NH2

Lisostafina en mastitis bovina

Patatas transgeacutenicas con la defensina antifuacutengica Infeccioacuten con el hongo Verticillium dahliae

Peacuteptidos antimicrobianos como revestimiento en dispositivos cliacutenicos

Lupetti A et al (2003) Trends biotechnol 21 70

Localizacioacuten de focos infecciosos in vivo

Queacute hay en la cocina

-Prueba de concepto PAMs y PPCs en la quimioterapia de Leishmania - Permeabilizacioacuten de membrana - Dianas intracelulares - Reversioacuten de la resistencia por acumulacioacuten defectuosa de faacutermaco -Biodisponibilidad - Estabilidad metaboacutelica - Lesiones cutaacuteneas no-diseminadas Favorecer la accesibilidad del faacutermaco Permite uso de peacuteptidos maacutes agresivos -Especificidad -Peacuteptido- Incorporacioacuten de motivos de reconocimiento celular especiacuteficos Direccionamiento intracelular - Moleacutecula cargo Explotar divergencia hospedero-paraacutesito

Y el Microbiomahelliphellip

Seleccioacuten de especies ldquobenignasrdquo Inductores de peacuteptidos antimicrobianos

Y llamaacuteis a esto vivir

H Chu et al Science 2012337477-481

Nano-redes (HD6)

Entrada autopromovida de los PAMs en bacterias Gram- bacteria

Otras actividades para PAMs

PEacutePTIDOS ANTIMICROBIANOS Siacutentesis y optimizacioacuten

H2N COOH

R1

Siacutentesis de Peacuteptidos

Un dipeacuteptido requiere 6 reacciones quiacutemicas

H2N COOH

R2

HN

R1

Prot

O

ActHN COOH

R1

Prot

Proteccioacuten del N-amino Activacioacuten del COOH

Proteccioacuten del COOH

H2N

R2

O

O-Prot

1 2

3

4

5-6

Acoplamiento

( formacioacuten del

enlace

Peptiacutedico)

H2NNH

COOH

R1

O R2

HNN

O-Prot

R1

O R2

O

Prot

H

Desproteccioacuten de

amino y carboxilo

Siacutentesis en fase soacutelida de peacuteptidos Modificaciones disponibles

HN

NH

HN

NH

HN

H2C

NH

HN

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O

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H2N

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NH2

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NH2

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H3CCH3

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OHO

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OH

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Flu

H3C

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OO3P

2

Residuos D

Fosforilacioacuten

sulfatacioacuten

lipidacioacuten

glicosilacioacuten

Residuos

no-naturales

Marcaje

fluorescente

Marcaje

isotoacutepico

Bloqueo de

extremos

Isopeacuteptido

peptoides

Bruce E Merrifield

Hans G Boman David Andreu

Peacuteptido quimera

KWKLFKKIEKVGQNIRDGIIKAGPAVAVVGQATQIAK-NH2

CECROPINA A

MELITINA

GIGAVLKVLTTGLPALISWIKRKRQQ-NH2

CA(1-8)M(1-18)

KWKLFKKI-GIGAVLKVLTTGLPALIS-NH2

Actividad leishmanicida de CA(1-8)M(1-18)

05 microM

10 microM

20microM

-3

-20

-40

-100

Tiempo (s)

0 100 200 300

Flu

ore

sce

nci

a (

ua

)

0

2

4

6

Adicioacuten de Peacuteptido

Despolarizacioacuten de la membrana plasmaacutetica Microscopiacutea electroacutenica

K+

K+

K+

K+

Na+

Distorsioacuten de membrana -Cecropinas -Magaininas -Defensinas de mamiacuteferos

Diana intracelular Histatina -Buforin a -Pirrocorricina

K+

K+

K+

Na+

Na+

Na+

Na+

Na+

Na+

Na+

K+

K+

K+

Control 12 mM L-Hst5 3 mM Dhvar4

Histatina 5 un peacuteptido antibioacutetico humano de la saliva actuacutea sobre la mitocondria de Leishmania

L-Hst5 (DSHAKRHHGYKRKFHEKHHSHRGY)

GSH

TSH

TSH

GSH

TSH

TSH

TSH

HS SH HS

SH

-S S

DIANA

MILTEFOSINA (HEXADECILFOSFOCOLINA)

-Desarrollada inicialmente como faacutermaco antitumoral -Primer faacutermaco oral con eacutexito frente a la Leishmaniasis -Carente de efectos secundarios graves -Efectiva contra la LV y la LC - Efectiva contra aislados resistentes a antimoniales -Efectiva sobre otros patoacutegenos Acanthamoeba hongos T cruzi

OP

ON

O

O

Miltefosina (MT)

LdmT y el transporte de Miltefosine

Peacuterez-Victoria FJ Et al 2006 Drug Resist Update 926

Miltefosina fluorescente (FAmat AUAcuntildea)

75 microM B-C11-MT

WT

R40

Hornillos V et al (2008) Bioorg MedChemLett 18 6336

Reactivo [mM]

0 5 10 15 20 25 30

Inh

ibic

ioacuten

de l

a p

ro

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racioacute

n(

del

co

ntr

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0

25

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75

100

BODIPY-HePC

HePC-BODIPY-S-S-Tat

HePC-BODIPY-S-Tat

Tat

Tat + BODIPY-HePC

Reversioacuten de la nula incorporacioacuten de Miltefosine en R40 Ldonovani promastigotes por conjugacioacuten a Tat

5 microM en MT-R40 Ldonovani promastigotes

BODIPY-HePC HePC-BODIPY-SS-Tat HePC-BODIPY-S-Tat

Luque-Ortega (2012)J Control Release 161835

Peacuteptido Penetrante Miltefosina

PEacutePTIDOS ANTIMICROBIANOS IMPORTANCIA y PATOLOGIacuteA INFECCIOSA

PAMs y declive de poblaciones de anfibios

Sapo arlequiacuten de Limosa(Atelopus limosus)

PAMs y declive de poblaciones de anfibios

Batrachochytrium dendrobatidis

Mycobacterium

1895-Niels Finsen (Nobel 1903)

Vitamina D TUBERCULOSIS y peacuteptidos antimicrobianos

Zasloff M (2006) NatMed 12 389

CRAMP

GFP-Salmonella

Merge

Rosenberger C et al (2004) PNAS 1012422

Peacuteptidos antimicrobianos y patoacutegenos intracelulares

Ileitis distal Colitis -Wnt defectuoso Menor nordm de copias para hBD-2 - Mutacioacuten en NOD2 amp hbD-3 -Diferenciacioacuten defectuosa de las ceacutelulas dePaneth -Bajo HD5amp HD6 Bajo hBD-2 amp hBD-3 Alta carga bacteriana 106-107 g 1011-1012g Incremento draacutestico de bacterias invasoras Microbiota anormal Estimulacioacuten inmune muy alta

Inflamacioacuten

Fallos en la inmunidad innata de la pielpsoriasis

iquestDOacuteNDE SE BUSCAN NUEVOS PEacutePTIDOS ANTIMICROBIANOS

PEacutePTIDOS DE PROTEIacuteNAS ALIMENTARIAS LACTOFERRINA BOVINA

Los wallaby retrasan la aparicioacuten de su sistema inmune hasta 100 diacuteas postparto Dependencia exclusiva de la leche de la madre Identificacioacuten de la proteiacutena AGG101

Q-defensinas y retrociclina

Peacuteptido circular Presente en macacos pero no en los grandes monos Abundancia de pseudogenes

Expresioacuten de retrociclina en ceacutelulas humanas

UTILIDAD DE LOS

PEacutePTIDOS ANTIMICROBIANOS

Maggot therapyan alternative for wound infection

Dorothy Bonn

The Lancet (2000) 356 1174

iquestPuedo encontrar peacuteptidos antimicrobianos en la farmacia

De origen bacteriano Bacitracina gramicidinas A-D yS polimixina B estreptogramina teicoplanina y vancomicina

Nos-Barberaacute et al (1995) Cornea

Queratitis experimental por Pseudomonas aeruginosa

Control (-) Control(+) CA(1-7)M(2-9)

EL INCREMENTO DE LA ESTABILIDAD METABOacuteLICA

DE LOS PAES ES ESENCIAL PARA SU ACTIVIDAD

Papo et al (2006) Cancer Res 66 5371

D-K6L9 LKLLKKLLKKLLKLL-NH2

Lisostafina en mastitis bovina

Patatas transgeacutenicas con la defensina antifuacutengica Infeccioacuten con el hongo Verticillium dahliae

Peacuteptidos antimicrobianos como revestimiento en dispositivos cliacutenicos

Lupetti A et al (2003) Trends biotechnol 21 70

Localizacioacuten de focos infecciosos in vivo

Queacute hay en la cocina

-Prueba de concepto PAMs y PPCs en la quimioterapia de Leishmania - Permeabilizacioacuten de membrana - Dianas intracelulares - Reversioacuten de la resistencia por acumulacioacuten defectuosa de faacutermaco -Biodisponibilidad - Estabilidad metaboacutelica - Lesiones cutaacuteneas no-diseminadas Favorecer la accesibilidad del faacutermaco Permite uso de peacuteptidos maacutes agresivos -Especificidad -Peacuteptido- Incorporacioacuten de motivos de reconocimiento celular especiacuteficos Direccionamiento intracelular - Moleacutecula cargo Explotar divergencia hospedero-paraacutesito

Y el Microbiomahelliphellip

Seleccioacuten de especies ldquobenignasrdquo Inductores de peacuteptidos antimicrobianos

Y llamaacuteis a esto vivir

Entrada autopromovida de los PAMs en bacterias Gram- bacteria

Otras actividades para PAMs

PEacutePTIDOS ANTIMICROBIANOS Siacutentesis y optimizacioacuten

H2N COOH

R1

Siacutentesis de Peacuteptidos

Un dipeacuteptido requiere 6 reacciones quiacutemicas

H2N COOH

R2

HN

R1

Prot

O

ActHN COOH

R1

Prot

Proteccioacuten del N-amino Activacioacuten del COOH

Proteccioacuten del COOH

H2N

R2

O

O-Prot

1 2

3

4

5-6

Acoplamiento

( formacioacuten del

enlace

Peptiacutedico)

H2NNH

COOH

R1

O R2

HNN

O-Prot

R1

O R2

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H

Desproteccioacuten de

amino y carboxilo

Siacutentesis en fase soacutelida de peacuteptidos Modificaciones disponibles

HN

NH

HN

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H2C

NH

HN

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OHO

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Flu

H3C

O

OO3P

2

Residuos D

Fosforilacioacuten

sulfatacioacuten

lipidacioacuten

glicosilacioacuten

Residuos

no-naturales

Marcaje

fluorescente

Marcaje

isotoacutepico

Bloqueo de

extremos

Isopeacuteptido

peptoides

Bruce E Merrifield

Hans G Boman David Andreu

Peacuteptido quimera

KWKLFKKIEKVGQNIRDGIIKAGPAVAVVGQATQIAK-NH2

CECROPINA A

MELITINA

GIGAVLKVLTTGLPALISWIKRKRQQ-NH2

CA(1-8)M(1-18)

KWKLFKKI-GIGAVLKVLTTGLPALIS-NH2

Actividad leishmanicida de CA(1-8)M(1-18)

05 microM

10 microM

20microM

-3

-20

-40

-100

Tiempo (s)

0 100 200 300

Flu

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a (

ua

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6

Adicioacuten de Peacuteptido

Despolarizacioacuten de la membrana plasmaacutetica Microscopiacutea electroacutenica

K+

K+

K+

K+

Na+

Distorsioacuten de membrana -Cecropinas -Magaininas -Defensinas de mamiacuteferos

Diana intracelular Histatina -Buforin a -Pirrocorricina

K+

K+

K+

Na+

Na+

Na+

Na+

Na+

Na+

Na+

K+

K+

K+

Control 12 mM L-Hst5 3 mM Dhvar4

Histatina 5 un peacuteptido antibioacutetico humano de la saliva actuacutea sobre la mitocondria de Leishmania

L-Hst5 (DSHAKRHHGYKRKFHEKHHSHRGY)

GSH

TSH

TSH

GSH

TSH

TSH

TSH

HS SH HS

SH

-S S

DIANA

MILTEFOSINA (HEXADECILFOSFOCOLINA)

-Desarrollada inicialmente como faacutermaco antitumoral -Primer faacutermaco oral con eacutexito frente a la Leishmaniasis -Carente de efectos secundarios graves -Efectiva contra la LV y la LC - Efectiva contra aislados resistentes a antimoniales -Efectiva sobre otros patoacutegenos Acanthamoeba hongos T cruzi

OP

ON

O

O

Miltefosina (MT)

LdmT y el transporte de Miltefosine

Peacuterez-Victoria FJ Et al 2006 Drug Resist Update 926

Miltefosina fluorescente (FAmat AUAcuntildea)

75 microM B-C11-MT

WT

R40

Hornillos V et al (2008) Bioorg MedChemLett 18 6336

Reactivo [mM]

0 5 10 15 20 25 30

Inh

ibic

ioacuten

de l

a p

ro

life

racioacute

n(

del

co

ntr

ol)

0

25

50

75

100

BODIPY-HePC

HePC-BODIPY-S-S-Tat

HePC-BODIPY-S-Tat

Tat

Tat + BODIPY-HePC

Reversioacuten de la nula incorporacioacuten de Miltefosine en R40 Ldonovani promastigotes por conjugacioacuten a Tat

5 microM en MT-R40 Ldonovani promastigotes

BODIPY-HePC HePC-BODIPY-SS-Tat HePC-BODIPY-S-Tat

Luque-Ortega (2012)J Control Release 161835

Peacuteptido Penetrante Miltefosina

PEacutePTIDOS ANTIMICROBIANOS IMPORTANCIA y PATOLOGIacuteA INFECCIOSA

PAMs y declive de poblaciones de anfibios

Sapo arlequiacuten de Limosa(Atelopus limosus)

PAMs y declive de poblaciones de anfibios

Batrachochytrium dendrobatidis

Mycobacterium

1895-Niels Finsen (Nobel 1903)

Vitamina D TUBERCULOSIS y peacuteptidos antimicrobianos

Zasloff M (2006) NatMed 12 389

CRAMP

GFP-Salmonella

Merge

Rosenberger C et al (2004) PNAS 1012422

Peacuteptidos antimicrobianos y patoacutegenos intracelulares

Ileitis distal Colitis -Wnt defectuoso Menor nordm de copias para hBD-2 - Mutacioacuten en NOD2 amp hbD-3 -Diferenciacioacuten defectuosa de las ceacutelulas dePaneth -Bajo HD5amp HD6 Bajo hBD-2 amp hBD-3 Alta carga bacteriana 106-107 g 1011-1012g Incremento draacutestico de bacterias invasoras Microbiota anormal Estimulacioacuten inmune muy alta

Inflamacioacuten

Fallos en la inmunidad innata de la pielpsoriasis

iquestDOacuteNDE SE BUSCAN NUEVOS PEacutePTIDOS ANTIMICROBIANOS

PEacutePTIDOS DE PROTEIacuteNAS ALIMENTARIAS LACTOFERRINA BOVINA

Los wallaby retrasan la aparicioacuten de su sistema inmune hasta 100 diacuteas postparto Dependencia exclusiva de la leche de la madre Identificacioacuten de la proteiacutena AGG101

Q-defensinas y retrociclina

Peacuteptido circular Presente en macacos pero no en los grandes monos Abundancia de pseudogenes

Expresioacuten de retrociclina en ceacutelulas humanas

UTILIDAD DE LOS

PEacutePTIDOS ANTIMICROBIANOS

Maggot therapyan alternative for wound infection

Dorothy Bonn

The Lancet (2000) 356 1174

iquestPuedo encontrar peacuteptidos antimicrobianos en la farmacia

De origen bacteriano Bacitracina gramicidinas A-D yS polimixina B estreptogramina teicoplanina y vancomicina

Nos-Barberaacute et al (1995) Cornea

Queratitis experimental por Pseudomonas aeruginosa

Control (-) Control(+) CA(1-7)M(2-9)

EL INCREMENTO DE LA ESTABILIDAD METABOacuteLICA

DE LOS PAES ES ESENCIAL PARA SU ACTIVIDAD

Papo et al (2006) Cancer Res 66 5371

D-K6L9 LKLLKKLLKKLLKLL-NH2

Lisostafina en mastitis bovina

Patatas transgeacutenicas con la defensina antifuacutengica Infeccioacuten con el hongo Verticillium dahliae

Peacuteptidos antimicrobianos como revestimiento en dispositivos cliacutenicos

Lupetti A et al (2003) Trends biotechnol 21 70

Localizacioacuten de focos infecciosos in vivo

Queacute hay en la cocina

-Prueba de concepto PAMs y PPCs en la quimioterapia de Leishmania - Permeabilizacioacuten de membrana - Dianas intracelulares - Reversioacuten de la resistencia por acumulacioacuten defectuosa de faacutermaco -Biodisponibilidad - Estabilidad metaboacutelica - Lesiones cutaacuteneas no-diseminadas Favorecer la accesibilidad del faacutermaco Permite uso de peacuteptidos maacutes agresivos -Especificidad -Peacuteptido- Incorporacioacuten de motivos de reconocimiento celular especiacuteficos Direccionamiento intracelular - Moleacutecula cargo Explotar divergencia hospedero-paraacutesito

Y el Microbiomahelliphellip

Seleccioacuten de especies ldquobenignasrdquo Inductores de peacuteptidos antimicrobianos

Y llamaacuteis a esto vivir

Otras actividades para PAMs

PEacutePTIDOS ANTIMICROBIANOS Siacutentesis y optimizacioacuten

H2N COOH

R1

Siacutentesis de Peacuteptidos

Un dipeacuteptido requiere 6 reacciones quiacutemicas

H2N COOH

R2

HN

R1

Prot

O

ActHN COOH

R1

Prot

Proteccioacuten del N-amino Activacioacuten del COOH

Proteccioacuten del COOH

H2N

R2

O

O-Prot

1 2

3

4

5-6

Acoplamiento

( formacioacuten del

enlace

Peptiacutedico)

H2NNH

COOH

R1

O R2

HNN

O-Prot

R1

O R2

O

Prot

H

Desproteccioacuten de

amino y carboxilo

Siacutentesis en fase soacutelida de peacuteptidos Modificaciones disponibles

HN

NH

HN

NH

HN

H2C

NH

HN

NH

O

O

O

O

H2N

O

O

NH2

O

NH2

S

O

H3CCH3

O

OHO

OHOH

OH

O O

Flu

H3C

O

OO3P

2

Residuos D

Fosforilacioacuten

sulfatacioacuten

lipidacioacuten

glicosilacioacuten

Residuos

no-naturales

Marcaje

fluorescente

Marcaje

isotoacutepico

Bloqueo de

extremos

Isopeacuteptido

peptoides

Bruce E Merrifield

Hans G Boman David Andreu

Peacuteptido quimera

KWKLFKKIEKVGQNIRDGIIKAGPAVAVVGQATQIAK-NH2

CECROPINA A

MELITINA

GIGAVLKVLTTGLPALISWIKRKRQQ-NH2

CA(1-8)M(1-18)

KWKLFKKI-GIGAVLKVLTTGLPALIS-NH2

Actividad leishmanicida de CA(1-8)M(1-18)

05 microM

10 microM

20microM

-3

-20

-40

-100

Tiempo (s)

0 100 200 300

Flu

ore

sce

nci

a (

ua

)

0

2

4

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Adicioacuten de Peacuteptido

Despolarizacioacuten de la membrana plasmaacutetica Microscopiacutea electroacutenica

K+

K+

K+

K+

Na+

Distorsioacuten de membrana -Cecropinas -Magaininas -Defensinas de mamiacuteferos

Diana intracelular Histatina -Buforin a -Pirrocorricina

K+

K+

K+

Na+

Na+

Na+

Na+

Na+

Na+

Na+

K+

K+

K+

Control 12 mM L-Hst5 3 mM Dhvar4

Histatina 5 un peacuteptido antibioacutetico humano de la saliva actuacutea sobre la mitocondria de Leishmania

L-Hst5 (DSHAKRHHGYKRKFHEKHHSHRGY)

GSH

TSH

TSH

GSH

TSH

TSH

TSH

HS SH HS

SH

-S S

DIANA

MILTEFOSINA (HEXADECILFOSFOCOLINA)

-Desarrollada inicialmente como faacutermaco antitumoral -Primer faacutermaco oral con eacutexito frente a la Leishmaniasis -Carente de efectos secundarios graves -Efectiva contra la LV y la LC - Efectiva contra aislados resistentes a antimoniales -Efectiva sobre otros patoacutegenos Acanthamoeba hongos T cruzi

OP

ON

O

O

Miltefosina (MT)

LdmT y el transporte de Miltefosine

Peacuterez-Victoria FJ Et al 2006 Drug Resist Update 926

Miltefosina fluorescente (FAmat AUAcuntildea)

75 microM B-C11-MT

WT

R40

Hornillos V et al (2008) Bioorg MedChemLett 18 6336

Reactivo [mM]

0 5 10 15 20 25 30

Inh

ibic

ioacuten

de l

a p

ro

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n(

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0

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100

BODIPY-HePC

HePC-BODIPY-S-S-Tat

HePC-BODIPY-S-Tat

Tat

Tat + BODIPY-HePC

Reversioacuten de la nula incorporacioacuten de Miltefosine en R40 Ldonovani promastigotes por conjugacioacuten a Tat

5 microM en MT-R40 Ldonovani promastigotes

BODIPY-HePC HePC-BODIPY-SS-Tat HePC-BODIPY-S-Tat

Luque-Ortega (2012)J Control Release 161835

Peacuteptido Penetrante Miltefosina

PEacutePTIDOS ANTIMICROBIANOS IMPORTANCIA y PATOLOGIacuteA INFECCIOSA

PAMs y declive de poblaciones de anfibios

Sapo arlequiacuten de Limosa(Atelopus limosus)

PAMs y declive de poblaciones de anfibios

Batrachochytrium dendrobatidis

Mycobacterium

1895-Niels Finsen (Nobel 1903)

Vitamina D TUBERCULOSIS y peacuteptidos antimicrobianos

Zasloff M (2006) NatMed 12 389

CRAMP

GFP-Salmonella

Merge

Rosenberger C et al (2004) PNAS 1012422

Peacuteptidos antimicrobianos y patoacutegenos intracelulares

Ileitis distal Colitis -Wnt defectuoso Menor nordm de copias para hBD-2 - Mutacioacuten en NOD2 amp hbD-3 -Diferenciacioacuten defectuosa de las ceacutelulas dePaneth -Bajo HD5amp HD6 Bajo hBD-2 amp hBD-3 Alta carga bacteriana 106-107 g 1011-1012g Incremento draacutestico de bacterias invasoras Microbiota anormal Estimulacioacuten inmune muy alta

Inflamacioacuten

Fallos en la inmunidad innata de la pielpsoriasis

iquestDOacuteNDE SE BUSCAN NUEVOS PEacutePTIDOS ANTIMICROBIANOS

PEacutePTIDOS DE PROTEIacuteNAS ALIMENTARIAS LACTOFERRINA BOVINA

Los wallaby retrasan la aparicioacuten de su sistema inmune hasta 100 diacuteas postparto Dependencia exclusiva de la leche de la madre Identificacioacuten de la proteiacutena AGG101

Q-defensinas y retrociclina

Peacuteptido circular Presente en macacos pero no en los grandes monos Abundancia de pseudogenes

Expresioacuten de retrociclina en ceacutelulas humanas

UTILIDAD DE LOS

PEacutePTIDOS ANTIMICROBIANOS

Maggot therapyan alternative for wound infection

Dorothy Bonn

The Lancet (2000) 356 1174

iquestPuedo encontrar peacuteptidos antimicrobianos en la farmacia

De origen bacteriano Bacitracina gramicidinas A-D yS polimixina B estreptogramina teicoplanina y vancomicina

Nos-Barberaacute et al (1995) Cornea

Queratitis experimental por Pseudomonas aeruginosa

Control (-) Control(+) CA(1-7)M(2-9)

EL INCREMENTO DE LA ESTABILIDAD METABOacuteLICA

DE LOS PAES ES ESENCIAL PARA SU ACTIVIDAD

Papo et al (2006) Cancer Res 66 5371

D-K6L9 LKLLKKLLKKLLKLL-NH2

Lisostafina en mastitis bovina

Patatas transgeacutenicas con la defensina antifuacutengica Infeccioacuten con el hongo Verticillium dahliae

Peacuteptidos antimicrobianos como revestimiento en dispositivos cliacutenicos

Lupetti A et al (2003) Trends biotechnol 21 70

Localizacioacuten de focos infecciosos in vivo

Queacute hay en la cocina

-Prueba de concepto PAMs y PPCs en la quimioterapia de Leishmania - Permeabilizacioacuten de membrana - Dianas intracelulares - Reversioacuten de la resistencia por acumulacioacuten defectuosa de faacutermaco -Biodisponibilidad - Estabilidad metaboacutelica - Lesiones cutaacuteneas no-diseminadas Favorecer la accesibilidad del faacutermaco Permite uso de peacuteptidos maacutes agresivos -Especificidad -Peacuteptido- Incorporacioacuten de motivos de reconocimiento celular especiacuteficos Direccionamiento intracelular - Moleacutecula cargo Explotar divergencia hospedero-paraacutesito

Y el Microbiomahelliphellip

Seleccioacuten de especies ldquobenignasrdquo Inductores de peacuteptidos antimicrobianos

Y llamaacuteis a esto vivir

PEacutePTIDOS ANTIMICROBIANOS Siacutentesis y optimizacioacuten

H2N COOH

R1

Siacutentesis de Peacuteptidos

Un dipeacuteptido requiere 6 reacciones quiacutemicas

H2N COOH

R2

HN

R1

Prot

O

ActHN COOH

R1

Prot

Proteccioacuten del N-amino Activacioacuten del COOH

Proteccioacuten del COOH

H2N

R2

O

O-Prot

1 2

3

4

5-6

Acoplamiento

( formacioacuten del

enlace

Peptiacutedico)

H2NNH

COOH

R1

O R2

HNN

O-Prot

R1

O R2

O

Prot

H

Desproteccioacuten de

amino y carboxilo

Siacutentesis en fase soacutelida de peacuteptidos Modificaciones disponibles

HN

NH

HN

NH

HN

H2C

NH

HN

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O

O

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NH2

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OHO

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O

OO3P

2

Residuos D

Fosforilacioacuten

sulfatacioacuten

lipidacioacuten

glicosilacioacuten

Residuos

no-naturales

Marcaje

fluorescente

Marcaje

isotoacutepico

Bloqueo de

extremos

Isopeacuteptido

peptoides

Bruce E Merrifield

Hans G Boman David Andreu

Peacuteptido quimera

KWKLFKKIEKVGQNIRDGIIKAGPAVAVVGQATQIAK-NH2

CECROPINA A

MELITINA

GIGAVLKVLTTGLPALISWIKRKRQQ-NH2

CA(1-8)M(1-18)

KWKLFKKI-GIGAVLKVLTTGLPALIS-NH2

Actividad leishmanicida de CA(1-8)M(1-18)

05 microM

10 microM

20microM

-3

-20

-40

-100

Tiempo (s)

0 100 200 300

Flu

ore

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ua

)

0

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6

Adicioacuten de Peacuteptido

Despolarizacioacuten de la membrana plasmaacutetica Microscopiacutea electroacutenica

K+

K+

K+

K+

Na+

Distorsioacuten de membrana -Cecropinas -Magaininas -Defensinas de mamiacuteferos

Diana intracelular Histatina -Buforin a -Pirrocorricina

K+

K+

K+

Na+

Na+

Na+

Na+

Na+

Na+

Na+

K+

K+

K+

Control 12 mM L-Hst5 3 mM Dhvar4

Histatina 5 un peacuteptido antibioacutetico humano de la saliva actuacutea sobre la mitocondria de Leishmania

L-Hst5 (DSHAKRHHGYKRKFHEKHHSHRGY)

GSH

TSH

TSH

GSH

TSH

TSH

TSH

HS SH HS

SH

-S S

DIANA

MILTEFOSINA (HEXADECILFOSFOCOLINA)

-Desarrollada inicialmente como faacutermaco antitumoral -Primer faacutermaco oral con eacutexito frente a la Leishmaniasis -Carente de efectos secundarios graves -Efectiva contra la LV y la LC - Efectiva contra aislados resistentes a antimoniales -Efectiva sobre otros patoacutegenos Acanthamoeba hongos T cruzi

OP

ON

O

O

Miltefosina (MT)

LdmT y el transporte de Miltefosine

Peacuterez-Victoria FJ Et al 2006 Drug Resist Update 926

Miltefosina fluorescente (FAmat AUAcuntildea)

75 microM B-C11-MT

WT

R40

Hornillos V et al (2008) Bioorg MedChemLett 18 6336

Reactivo [mM]

0 5 10 15 20 25 30

Inh

ibic

ioacuten

de l

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BODIPY-HePC

HePC-BODIPY-S-S-Tat

HePC-BODIPY-S-Tat

Tat

Tat + BODIPY-HePC

Reversioacuten de la nula incorporacioacuten de Miltefosine en R40 Ldonovani promastigotes por conjugacioacuten a Tat

5 microM en MT-R40 Ldonovani promastigotes

BODIPY-HePC HePC-BODIPY-SS-Tat HePC-BODIPY-S-Tat

Luque-Ortega (2012)J Control Release 161835

Peacuteptido Penetrante Miltefosina

PEacutePTIDOS ANTIMICROBIANOS IMPORTANCIA y PATOLOGIacuteA INFECCIOSA

PAMs y declive de poblaciones de anfibios

Sapo arlequiacuten de Limosa(Atelopus limosus)

PAMs y declive de poblaciones de anfibios

Batrachochytrium dendrobatidis

Mycobacterium

1895-Niels Finsen (Nobel 1903)

Vitamina D TUBERCULOSIS y peacuteptidos antimicrobianos

Zasloff M (2006) NatMed 12 389

CRAMP

GFP-Salmonella

Merge

Rosenberger C et al (2004) PNAS 1012422

Peacuteptidos antimicrobianos y patoacutegenos intracelulares

Ileitis distal Colitis -Wnt defectuoso Menor nordm de copias para hBD-2 - Mutacioacuten en NOD2 amp hbD-3 -Diferenciacioacuten defectuosa de las ceacutelulas dePaneth -Bajo HD5amp HD6 Bajo hBD-2 amp hBD-3 Alta carga bacteriana 106-107 g 1011-1012g Incremento draacutestico de bacterias invasoras Microbiota anormal Estimulacioacuten inmune muy alta

Inflamacioacuten

Fallos en la inmunidad innata de la pielpsoriasis

iquestDOacuteNDE SE BUSCAN NUEVOS PEacutePTIDOS ANTIMICROBIANOS

PEacutePTIDOS DE PROTEIacuteNAS ALIMENTARIAS LACTOFERRINA BOVINA

Los wallaby retrasan la aparicioacuten de su sistema inmune hasta 100 diacuteas postparto Dependencia exclusiva de la leche de la madre Identificacioacuten de la proteiacutena AGG101

Q-defensinas y retrociclina

Peacuteptido circular Presente en macacos pero no en los grandes monos Abundancia de pseudogenes

Expresioacuten de retrociclina en ceacutelulas humanas

UTILIDAD DE LOS

PEacutePTIDOS ANTIMICROBIANOS

Maggot therapyan alternative for wound infection

Dorothy Bonn

The Lancet (2000) 356 1174

iquestPuedo encontrar peacuteptidos antimicrobianos en la farmacia

De origen bacteriano Bacitracina gramicidinas A-D yS polimixina B estreptogramina teicoplanina y vancomicina

Nos-Barberaacute et al (1995) Cornea

Queratitis experimental por Pseudomonas aeruginosa

Control (-) Control(+) CA(1-7)M(2-9)

EL INCREMENTO DE LA ESTABILIDAD METABOacuteLICA

DE LOS PAES ES ESENCIAL PARA SU ACTIVIDAD

Papo et al (2006) Cancer Res 66 5371

D-K6L9 LKLLKKLLKKLLKLL-NH2

Lisostafina en mastitis bovina

Patatas transgeacutenicas con la defensina antifuacutengica Infeccioacuten con el hongo Verticillium dahliae

Peacuteptidos antimicrobianos como revestimiento en dispositivos cliacutenicos

Lupetti A et al (2003) Trends biotechnol 21 70

Localizacioacuten de focos infecciosos in vivo

Queacute hay en la cocina

-Prueba de concepto PAMs y PPCs en la quimioterapia de Leishmania - Permeabilizacioacuten de membrana - Dianas intracelulares - Reversioacuten de la resistencia por acumulacioacuten defectuosa de faacutermaco -Biodisponibilidad - Estabilidad metaboacutelica - Lesiones cutaacuteneas no-diseminadas Favorecer la accesibilidad del faacutermaco Permite uso de peacuteptidos maacutes agresivos -Especificidad -Peacuteptido- Incorporacioacuten de motivos de reconocimiento celular especiacuteficos Direccionamiento intracelular - Moleacutecula cargo Explotar divergencia hospedero-paraacutesito

Y el Microbiomahelliphellip

Seleccioacuten de especies ldquobenignasrdquo Inductores de peacuteptidos antimicrobianos

Y llamaacuteis a esto vivir

H2N COOH

R1

Siacutentesis de Peacuteptidos

Un dipeacuteptido requiere 6 reacciones quiacutemicas

H2N COOH

R2

HN

R1

Prot

O

ActHN COOH

R1

Prot

Proteccioacuten del N-amino Activacioacuten del COOH

Proteccioacuten del COOH

H2N

R2

O

O-Prot

1 2

3

4

5-6

Acoplamiento

( formacioacuten del

enlace

Peptiacutedico)

H2NNH

COOH

R1

O R2

HNN

O-Prot

R1

O R2

O

Prot

H

Desproteccioacuten de

amino y carboxilo

Siacutentesis en fase soacutelida de peacuteptidos Modificaciones disponibles

HN

NH

HN

NH

HN

H2C

NH

HN

NH

O

O

O

O

H2N

O

O

NH2

O

NH2

S

O

H3CCH3

O

OHO

OHOH

OH

O O

Flu

H3C

O

OO3P

2

Residuos D

Fosforilacioacuten

sulfatacioacuten

lipidacioacuten

glicosilacioacuten

Residuos

no-naturales

Marcaje

fluorescente

Marcaje

isotoacutepico

Bloqueo de

extremos

Isopeacuteptido

peptoides

Bruce E Merrifield

Hans G Boman David Andreu

Peacuteptido quimera

KWKLFKKIEKVGQNIRDGIIKAGPAVAVVGQATQIAK-NH2

CECROPINA A

MELITINA

GIGAVLKVLTTGLPALISWIKRKRQQ-NH2

CA(1-8)M(1-18)

KWKLFKKI-GIGAVLKVLTTGLPALIS-NH2

Actividad leishmanicida de CA(1-8)M(1-18)

05 microM

10 microM

20microM

-3

-20

-40

-100

Tiempo (s)

0 100 200 300

Flu

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sce

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a (

ua

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6

Adicioacuten de Peacuteptido

Despolarizacioacuten de la membrana plasmaacutetica Microscopiacutea electroacutenica

K+

K+

K+

K+

Na+

Distorsioacuten de membrana -Cecropinas -Magaininas -Defensinas de mamiacuteferos

Diana intracelular Histatina -Buforin a -Pirrocorricina

K+

K+

K+

Na+

Na+

Na+

Na+

Na+

Na+

Na+

K+

K+

K+

Control 12 mM L-Hst5 3 mM Dhvar4

Histatina 5 un peacuteptido antibioacutetico humano de la saliva actuacutea sobre la mitocondria de Leishmania

L-Hst5 (DSHAKRHHGYKRKFHEKHHSHRGY)

GSH

TSH

TSH

GSH

TSH

TSH

TSH

HS SH HS

SH

-S S

DIANA

MILTEFOSINA (HEXADECILFOSFOCOLINA)

-Desarrollada inicialmente como faacutermaco antitumoral -Primer faacutermaco oral con eacutexito frente a la Leishmaniasis -Carente de efectos secundarios graves -Efectiva contra la LV y la LC - Efectiva contra aislados resistentes a antimoniales -Efectiva sobre otros patoacutegenos Acanthamoeba hongos T cruzi

OP

ON

O

O

Miltefosina (MT)

LdmT y el transporte de Miltefosine

Peacuterez-Victoria FJ Et al 2006 Drug Resist Update 926

Miltefosina fluorescente (FAmat AUAcuntildea)

75 microM B-C11-MT

WT

R40

Hornillos V et al (2008) Bioorg MedChemLett 18 6336

Reactivo [mM]

0 5 10 15 20 25 30

Inh

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ioacuten

de l

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BODIPY-HePC

HePC-BODIPY-S-S-Tat

HePC-BODIPY-S-Tat

Tat

Tat + BODIPY-HePC

Reversioacuten de la nula incorporacioacuten de Miltefosine en R40 Ldonovani promastigotes por conjugacioacuten a Tat

5 microM en MT-R40 Ldonovani promastigotes

BODIPY-HePC HePC-BODIPY-SS-Tat HePC-BODIPY-S-Tat

Luque-Ortega (2012)J Control Release 161835

Peacuteptido Penetrante Miltefosina

PEacutePTIDOS ANTIMICROBIANOS IMPORTANCIA y PATOLOGIacuteA INFECCIOSA

PAMs y declive de poblaciones de anfibios

Sapo arlequiacuten de Limosa(Atelopus limosus)

PAMs y declive de poblaciones de anfibios

Batrachochytrium dendrobatidis

Mycobacterium

1895-Niels Finsen (Nobel 1903)

Vitamina D TUBERCULOSIS y peacuteptidos antimicrobianos

Zasloff M (2006) NatMed 12 389

CRAMP

GFP-Salmonella

Merge

Rosenberger C et al (2004) PNAS 1012422

Peacuteptidos antimicrobianos y patoacutegenos intracelulares

Ileitis distal Colitis -Wnt defectuoso Menor nordm de copias para hBD-2 - Mutacioacuten en NOD2 amp hbD-3 -Diferenciacioacuten defectuosa de las ceacutelulas dePaneth -Bajo HD5amp HD6 Bajo hBD-2 amp hBD-3 Alta carga bacteriana 106-107 g 1011-1012g Incremento draacutestico de bacterias invasoras Microbiota anormal Estimulacioacuten inmune muy alta

Inflamacioacuten

Fallos en la inmunidad innata de la pielpsoriasis

iquestDOacuteNDE SE BUSCAN NUEVOS PEacutePTIDOS ANTIMICROBIANOS

PEacutePTIDOS DE PROTEIacuteNAS ALIMENTARIAS LACTOFERRINA BOVINA

Los wallaby retrasan la aparicioacuten de su sistema inmune hasta 100 diacuteas postparto Dependencia exclusiva de la leche de la madre Identificacioacuten de la proteiacutena AGG101

Q-defensinas y retrociclina

Peacuteptido circular Presente en macacos pero no en los grandes monos Abundancia de pseudogenes

Expresioacuten de retrociclina en ceacutelulas humanas

UTILIDAD DE LOS

PEacutePTIDOS ANTIMICROBIANOS

Maggot therapyan alternative for wound infection

Dorothy Bonn

The Lancet (2000) 356 1174

iquestPuedo encontrar peacuteptidos antimicrobianos en la farmacia

De origen bacteriano Bacitracina gramicidinas A-D yS polimixina B estreptogramina teicoplanina y vancomicina

Nos-Barberaacute et al (1995) Cornea

Queratitis experimental por Pseudomonas aeruginosa

Control (-) Control(+) CA(1-7)M(2-9)

EL INCREMENTO DE LA ESTABILIDAD METABOacuteLICA

DE LOS PAES ES ESENCIAL PARA SU ACTIVIDAD

Papo et al (2006) Cancer Res 66 5371

D-K6L9 LKLLKKLLKKLLKLL-NH2

Lisostafina en mastitis bovina

Patatas transgeacutenicas con la defensina antifuacutengica Infeccioacuten con el hongo Verticillium dahliae

Peacuteptidos antimicrobianos como revestimiento en dispositivos cliacutenicos

Lupetti A et al (2003) Trends biotechnol 21 70

Localizacioacuten de focos infecciosos in vivo

Queacute hay en la cocina

-Prueba de concepto PAMs y PPCs en la quimioterapia de Leishmania - Permeabilizacioacuten de membrana - Dianas intracelulares - Reversioacuten de la resistencia por acumulacioacuten defectuosa de faacutermaco -Biodisponibilidad - Estabilidad metaboacutelica - Lesiones cutaacuteneas no-diseminadas Favorecer la accesibilidad del faacutermaco Permite uso de peacuteptidos maacutes agresivos -Especificidad -Peacuteptido- Incorporacioacuten de motivos de reconocimiento celular especiacuteficos Direccionamiento intracelular - Moleacutecula cargo Explotar divergencia hospedero-paraacutesito

Y el Microbiomahelliphellip

Seleccioacuten de especies ldquobenignasrdquo Inductores de peacuteptidos antimicrobianos

Y llamaacuteis a esto vivir

Siacutentesis en fase soacutelida de peacuteptidos Modificaciones disponibles

HN

NH

HN

NH

HN

H2C

NH

HN

NH

O

O

O

O

H2N

O

O

NH2

O

NH2

S

O

H3CCH3

O

OHO

OHOH

OH

O O

Flu

H3C

O

OO3P

2

Residuos D

Fosforilacioacuten

sulfatacioacuten

lipidacioacuten

glicosilacioacuten

Residuos

no-naturales

Marcaje

fluorescente

Marcaje

isotoacutepico

Bloqueo de

extremos

Isopeacuteptido

peptoides

Bruce E Merrifield

Hans G Boman David Andreu

Peacuteptido quimera

KWKLFKKIEKVGQNIRDGIIKAGPAVAVVGQATQIAK-NH2

CECROPINA A

MELITINA

GIGAVLKVLTTGLPALISWIKRKRQQ-NH2

CA(1-8)M(1-18)

KWKLFKKI-GIGAVLKVLTTGLPALIS-NH2

Actividad leishmanicida de CA(1-8)M(1-18)

05 microM

10 microM

20microM

-3

-20

-40

-100

Tiempo (s)

0 100 200 300

Flu

ore

sce

nci

a (

ua

)

0

2

4

6

Adicioacuten de Peacuteptido

Despolarizacioacuten de la membrana plasmaacutetica Microscopiacutea electroacutenica

K+

K+

K+

K+

Na+

Distorsioacuten de membrana -Cecropinas -Magaininas -Defensinas de mamiacuteferos

Diana intracelular Histatina -Buforin a -Pirrocorricina

K+

K+

K+

Na+

Na+

Na+

Na+

Na+

Na+

Na+

K+

K+

K+

Control 12 mM L-Hst5 3 mM Dhvar4

Histatina 5 un peacuteptido antibioacutetico humano de la saliva actuacutea sobre la mitocondria de Leishmania

L-Hst5 (DSHAKRHHGYKRKFHEKHHSHRGY)

GSH

TSH

TSH

GSH

TSH

TSH

TSH

HS SH HS

SH

-S S

DIANA

MILTEFOSINA (HEXADECILFOSFOCOLINA)

-Desarrollada inicialmente como faacutermaco antitumoral -Primer faacutermaco oral con eacutexito frente a la Leishmaniasis -Carente de efectos secundarios graves -Efectiva contra la LV y la LC - Efectiva contra aislados resistentes a antimoniales -Efectiva sobre otros patoacutegenos Acanthamoeba hongos T cruzi

OP

ON

O

O

Miltefosina (MT)

LdmT y el transporte de Miltefosine

Peacuterez-Victoria FJ Et al 2006 Drug Resist Update 926

Miltefosina fluorescente (FAmat AUAcuntildea)

75 microM B-C11-MT

WT

R40

Hornillos V et al (2008) Bioorg MedChemLett 18 6336

Reactivo [mM]

0 5 10 15 20 25 30

Inh

ibic

ioacuten

de l

a p

ro

life

racioacute

n(

del

co

ntr

ol)

0

25

50

75

100

BODIPY-HePC

HePC-BODIPY-S-S-Tat

HePC-BODIPY-S-Tat

Tat

Tat + BODIPY-HePC

Reversioacuten de la nula incorporacioacuten de Miltefosine en R40 Ldonovani promastigotes por conjugacioacuten a Tat

5 microM en MT-R40 Ldonovani promastigotes

BODIPY-HePC HePC-BODIPY-SS-Tat HePC-BODIPY-S-Tat

Luque-Ortega (2012)J Control Release 161835

Peacuteptido Penetrante Miltefosina

PEacutePTIDOS ANTIMICROBIANOS IMPORTANCIA y PATOLOGIacuteA INFECCIOSA

PAMs y declive de poblaciones de anfibios

Sapo arlequiacuten de Limosa(Atelopus limosus)

PAMs y declive de poblaciones de anfibios

Batrachochytrium dendrobatidis

Mycobacterium

1895-Niels Finsen (Nobel 1903)

Vitamina D TUBERCULOSIS y peacuteptidos antimicrobianos

Zasloff M (2006) NatMed 12 389

CRAMP

GFP-Salmonella

Merge

Rosenberger C et al (2004) PNAS 1012422

Peacuteptidos antimicrobianos y patoacutegenos intracelulares

Ileitis distal Colitis -Wnt defectuoso Menor nordm de copias para hBD-2 - Mutacioacuten en NOD2 amp hbD-3 -Diferenciacioacuten defectuosa de las ceacutelulas dePaneth -Bajo HD5amp HD6 Bajo hBD-2 amp hBD-3 Alta carga bacteriana 106-107 g 1011-1012g Incremento draacutestico de bacterias invasoras Microbiota anormal Estimulacioacuten inmune muy alta

Inflamacioacuten

Fallos en la inmunidad innata de la pielpsoriasis

iquestDOacuteNDE SE BUSCAN NUEVOS PEacutePTIDOS ANTIMICROBIANOS

PEacutePTIDOS DE PROTEIacuteNAS ALIMENTARIAS LACTOFERRINA BOVINA

Los wallaby retrasan la aparicioacuten de su sistema inmune hasta 100 diacuteas postparto Dependencia exclusiva de la leche de la madre Identificacioacuten de la proteiacutena AGG101

Q-defensinas y retrociclina

Peacuteptido circular Presente en macacos pero no en los grandes monos Abundancia de pseudogenes

Expresioacuten de retrociclina en ceacutelulas humanas

UTILIDAD DE LOS

PEacutePTIDOS ANTIMICROBIANOS

Maggot therapyan alternative for wound infection

Dorothy Bonn

The Lancet (2000) 356 1174

iquestPuedo encontrar peacuteptidos antimicrobianos en la farmacia

De origen bacteriano Bacitracina gramicidinas A-D yS polimixina B estreptogramina teicoplanina y vancomicina

Nos-Barberaacute et al (1995) Cornea

Queratitis experimental por Pseudomonas aeruginosa

Control (-) Control(+) CA(1-7)M(2-9)

EL INCREMENTO DE LA ESTABILIDAD METABOacuteLICA

DE LOS PAES ES ESENCIAL PARA SU ACTIVIDAD

Papo et al (2006) Cancer Res 66 5371

D-K6L9 LKLLKKLLKKLLKLL-NH2

Lisostafina en mastitis bovina

Patatas transgeacutenicas con la defensina antifuacutengica Infeccioacuten con el hongo Verticillium dahliae

Peacuteptidos antimicrobianos como revestimiento en dispositivos cliacutenicos

Lupetti A et al (2003) Trends biotechnol 21 70

Localizacioacuten de focos infecciosos in vivo

Queacute hay en la cocina

-Prueba de concepto PAMs y PPCs en la quimioterapia de Leishmania - Permeabilizacioacuten de membrana - Dianas intracelulares - Reversioacuten de la resistencia por acumulacioacuten defectuosa de faacutermaco -Biodisponibilidad - Estabilidad metaboacutelica - Lesiones cutaacuteneas no-diseminadas Favorecer la accesibilidad del faacutermaco Permite uso de peacuteptidos maacutes agresivos -Especificidad -Peacuteptido- Incorporacioacuten de motivos de reconocimiento celular especiacuteficos Direccionamiento intracelular - Moleacutecula cargo Explotar divergencia hospedero-paraacutesito

Y el Microbiomahelliphellip

Seleccioacuten de especies ldquobenignasrdquo Inductores de peacuteptidos antimicrobianos

Y llamaacuteis a esto vivir

Bruce E Merrifield

Hans G Boman David Andreu

Peacuteptido quimera

KWKLFKKIEKVGQNIRDGIIKAGPAVAVVGQATQIAK-NH2

CECROPINA A

MELITINA

GIGAVLKVLTTGLPALISWIKRKRQQ-NH2

CA(1-8)M(1-18)

KWKLFKKI-GIGAVLKVLTTGLPALIS-NH2

Actividad leishmanicida de CA(1-8)M(1-18)

05 microM

10 microM

20microM

-3

-20

-40

-100

Tiempo (s)

0 100 200 300

Flu

ore

sce

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ua

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Adicioacuten de Peacuteptido

Despolarizacioacuten de la membrana plasmaacutetica Microscopiacutea electroacutenica

K+

K+

K+

K+

Na+

Distorsioacuten de membrana -Cecropinas -Magaininas -Defensinas de mamiacuteferos

Diana intracelular Histatina -Buforin a -Pirrocorricina

K+

K+

K+

Na+

Na+

Na+

Na+

Na+

Na+

Na+

K+

K+

K+

Control 12 mM L-Hst5 3 mM Dhvar4

Histatina 5 un peacuteptido antibioacutetico humano de la saliva actuacutea sobre la mitocondria de Leishmania

L-Hst5 (DSHAKRHHGYKRKFHEKHHSHRGY)

GSH

TSH

TSH

GSH

TSH

TSH

TSH

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SH

-S S

DIANA

MILTEFOSINA (HEXADECILFOSFOCOLINA)

-Desarrollada inicialmente como faacutermaco antitumoral -Primer faacutermaco oral con eacutexito frente a la Leishmaniasis -Carente de efectos secundarios graves -Efectiva contra la LV y la LC - Efectiva contra aislados resistentes a antimoniales -Efectiva sobre otros patoacutegenos Acanthamoeba hongos T cruzi

OP

ON

O

O

Miltefosina (MT)

LdmT y el transporte de Miltefosine

Peacuterez-Victoria FJ Et al 2006 Drug Resist Update 926

Miltefosina fluorescente (FAmat AUAcuntildea)

75 microM B-C11-MT

WT

R40

Hornillos V et al (2008) Bioorg MedChemLett 18 6336

Reactivo [mM]

0 5 10 15 20 25 30

Inh

ibic

ioacuten

de l

a p

ro

life

racioacute

n(

del

co

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0

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BODIPY-HePC

HePC-BODIPY-S-S-Tat

HePC-BODIPY-S-Tat

Tat

Tat + BODIPY-HePC

Reversioacuten de la nula incorporacioacuten de Miltefosine en R40 Ldonovani promastigotes por conjugacioacuten a Tat

5 microM en MT-R40 Ldonovani promastigotes

BODIPY-HePC HePC-BODIPY-SS-Tat HePC-BODIPY-S-Tat

Luque-Ortega (2012)J Control Release 161835

Peacuteptido Penetrante Miltefosina

PEacutePTIDOS ANTIMICROBIANOS IMPORTANCIA y PATOLOGIacuteA INFECCIOSA

PAMs y declive de poblaciones de anfibios

Sapo arlequiacuten de Limosa(Atelopus limosus)

PAMs y declive de poblaciones de anfibios

Batrachochytrium dendrobatidis

Mycobacterium

1895-Niels Finsen (Nobel 1903)

Vitamina D TUBERCULOSIS y peacuteptidos antimicrobianos

Zasloff M (2006) NatMed 12 389

CRAMP

GFP-Salmonella

Merge

Rosenberger C et al (2004) PNAS 1012422

Peacuteptidos antimicrobianos y patoacutegenos intracelulares

Ileitis distal Colitis -Wnt defectuoso Menor nordm de copias para hBD-2 - Mutacioacuten en NOD2 amp hbD-3 -Diferenciacioacuten defectuosa de las ceacutelulas dePaneth -Bajo HD5amp HD6 Bajo hBD-2 amp hBD-3 Alta carga bacteriana 106-107 g 1011-1012g Incremento draacutestico de bacterias invasoras Microbiota anormal Estimulacioacuten inmune muy alta

Inflamacioacuten

Fallos en la inmunidad innata de la pielpsoriasis

iquestDOacuteNDE SE BUSCAN NUEVOS PEacutePTIDOS ANTIMICROBIANOS

PEacutePTIDOS DE PROTEIacuteNAS ALIMENTARIAS LACTOFERRINA BOVINA

Los wallaby retrasan la aparicioacuten de su sistema inmune hasta 100 diacuteas postparto Dependencia exclusiva de la leche de la madre Identificacioacuten de la proteiacutena AGG101

Q-defensinas y retrociclina

Peacuteptido circular Presente en macacos pero no en los grandes monos Abundancia de pseudogenes

Expresioacuten de retrociclina en ceacutelulas humanas

UTILIDAD DE LOS

PEacutePTIDOS ANTIMICROBIANOS

Maggot therapyan alternative for wound infection

Dorothy Bonn

The Lancet (2000) 356 1174

iquestPuedo encontrar peacuteptidos antimicrobianos en la farmacia

De origen bacteriano Bacitracina gramicidinas A-D yS polimixina B estreptogramina teicoplanina y vancomicina

Nos-Barberaacute et al (1995) Cornea

Queratitis experimental por Pseudomonas aeruginosa

Control (-) Control(+) CA(1-7)M(2-9)

EL INCREMENTO DE LA ESTABILIDAD METABOacuteLICA

DE LOS PAES ES ESENCIAL PARA SU ACTIVIDAD

Papo et al (2006) Cancer Res 66 5371

D-K6L9 LKLLKKLLKKLLKLL-NH2

Lisostafina en mastitis bovina

Patatas transgeacutenicas con la defensina antifuacutengica Infeccioacuten con el hongo Verticillium dahliae

Peacuteptidos antimicrobianos como revestimiento en dispositivos cliacutenicos

Lupetti A et al (2003) Trends biotechnol 21 70

Localizacioacuten de focos infecciosos in vivo

Queacute hay en la cocina

-Prueba de concepto PAMs y PPCs en la quimioterapia de Leishmania - Permeabilizacioacuten de membrana - Dianas intracelulares - Reversioacuten de la resistencia por acumulacioacuten defectuosa de faacutermaco -Biodisponibilidad - Estabilidad metaboacutelica - Lesiones cutaacuteneas no-diseminadas Favorecer la accesibilidad del faacutermaco Permite uso de peacuteptidos maacutes agresivos -Especificidad -Peacuteptido- Incorporacioacuten de motivos de reconocimiento celular especiacuteficos Direccionamiento intracelular - Moleacutecula cargo Explotar divergencia hospedero-paraacutesito

Y el Microbiomahelliphellip

Seleccioacuten de especies ldquobenignasrdquo Inductores de peacuteptidos antimicrobianos

Y llamaacuteis a esto vivir

KWKLFKKIEKVGQNIRDGIIKAGPAVAVVGQATQIAK-NH2

CECROPINA A

MELITINA

GIGAVLKVLTTGLPALISWIKRKRQQ-NH2

CA(1-8)M(1-18)

KWKLFKKI-GIGAVLKVLTTGLPALIS-NH2

Actividad leishmanicida de CA(1-8)M(1-18)

05 microM

10 microM

20microM

-3

-20

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Tiempo (s)

0 100 200 300

Flu

ore

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6

Adicioacuten de Peacuteptido

Despolarizacioacuten de la membrana plasmaacutetica Microscopiacutea electroacutenica

K+

K+

K+

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Na+

Distorsioacuten de membrana -Cecropinas -Magaininas -Defensinas de mamiacuteferos

Diana intracelular Histatina -Buforin a -Pirrocorricina

K+

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Na+

Na+

Na+

Na+

Na+

Na+

Na+

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K+

Control 12 mM L-Hst5 3 mM Dhvar4

Histatina 5 un peacuteptido antibioacutetico humano de la saliva actuacutea sobre la mitocondria de Leishmania

L-Hst5 (DSHAKRHHGYKRKFHEKHHSHRGY)

GSH

TSH

TSH

GSH

TSH

TSH

TSH

HS SH HS

SH

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DIANA

MILTEFOSINA (HEXADECILFOSFOCOLINA)

-Desarrollada inicialmente como faacutermaco antitumoral -Primer faacutermaco oral con eacutexito frente a la Leishmaniasis -Carente de efectos secundarios graves -Efectiva contra la LV y la LC - Efectiva contra aislados resistentes a antimoniales -Efectiva sobre otros patoacutegenos Acanthamoeba hongos T cruzi

OP

ON

O

O

Miltefosina (MT)

LdmT y el transporte de Miltefosine

Peacuterez-Victoria FJ Et al 2006 Drug Resist Update 926

Miltefosina fluorescente (FAmat AUAcuntildea)

75 microM B-C11-MT

WT

R40

Hornillos V et al (2008) Bioorg MedChemLett 18 6336

Reactivo [mM]

0 5 10 15 20 25 30

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BODIPY-HePC

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HePC-BODIPY-S-Tat

Tat

Tat + BODIPY-HePC

Reversioacuten de la nula incorporacioacuten de Miltefosine en R40 Ldonovani promastigotes por conjugacioacuten a Tat

5 microM en MT-R40 Ldonovani promastigotes

BODIPY-HePC HePC-BODIPY-SS-Tat HePC-BODIPY-S-Tat

Luque-Ortega (2012)J Control Release 161835

Peacuteptido Penetrante Miltefosina

PEacutePTIDOS ANTIMICROBIANOS IMPORTANCIA y PATOLOGIacuteA INFECCIOSA

PAMs y declive de poblaciones de anfibios

Sapo arlequiacuten de Limosa(Atelopus limosus)

PAMs y declive de poblaciones de anfibios

Batrachochytrium dendrobatidis

Mycobacterium

1895-Niels Finsen (Nobel 1903)

Vitamina D TUBERCULOSIS y peacuteptidos antimicrobianos

Zasloff M (2006) NatMed 12 389

CRAMP

GFP-Salmonella

Merge

Rosenberger C et al (2004) PNAS 1012422

Peacuteptidos antimicrobianos y patoacutegenos intracelulares

Ileitis distal Colitis -Wnt defectuoso Menor nordm de copias para hBD-2 - Mutacioacuten en NOD2 amp hbD-3 -Diferenciacioacuten defectuosa de las ceacutelulas dePaneth -Bajo HD5amp HD6 Bajo hBD-2 amp hBD-3 Alta carga bacteriana 106-107 g 1011-1012g Incremento draacutestico de bacterias invasoras Microbiota anormal Estimulacioacuten inmune muy alta

Inflamacioacuten

Fallos en la inmunidad innata de la pielpsoriasis

iquestDOacuteNDE SE BUSCAN NUEVOS PEacutePTIDOS ANTIMICROBIANOS

PEacutePTIDOS DE PROTEIacuteNAS ALIMENTARIAS LACTOFERRINA BOVINA

Los wallaby retrasan la aparicioacuten de su sistema inmune hasta 100 diacuteas postparto Dependencia exclusiva de la leche de la madre Identificacioacuten de la proteiacutena AGG101

Q-defensinas y retrociclina

Peacuteptido circular Presente en macacos pero no en los grandes monos Abundancia de pseudogenes

Expresioacuten de retrociclina en ceacutelulas humanas

UTILIDAD DE LOS

PEacutePTIDOS ANTIMICROBIANOS

Maggot therapyan alternative for wound infection

Dorothy Bonn

The Lancet (2000) 356 1174

iquestPuedo encontrar peacuteptidos antimicrobianos en la farmacia

De origen bacteriano Bacitracina gramicidinas A-D yS polimixina B estreptogramina teicoplanina y vancomicina

Nos-Barberaacute et al (1995) Cornea

Queratitis experimental por Pseudomonas aeruginosa

Control (-) Control(+) CA(1-7)M(2-9)

EL INCREMENTO DE LA ESTABILIDAD METABOacuteLICA

DE LOS PAES ES ESENCIAL PARA SU ACTIVIDAD

Papo et al (2006) Cancer Res 66 5371

D-K6L9 LKLLKKLLKKLLKLL-NH2

Lisostafina en mastitis bovina

Patatas transgeacutenicas con la defensina antifuacutengica Infeccioacuten con el hongo Verticillium dahliae

Peacuteptidos antimicrobianos como revestimiento en dispositivos cliacutenicos

Lupetti A et al (2003) Trends biotechnol 21 70

Localizacioacuten de focos infecciosos in vivo

Queacute hay en la cocina

-Prueba de concepto PAMs y PPCs en la quimioterapia de Leishmania - Permeabilizacioacuten de membrana - Dianas intracelulares - Reversioacuten de la resistencia por acumulacioacuten defectuosa de faacutermaco -Biodisponibilidad - Estabilidad metaboacutelica - Lesiones cutaacuteneas no-diseminadas Favorecer la accesibilidad del faacutermaco Permite uso de peacuteptidos maacutes agresivos -Especificidad -Peacuteptido- Incorporacioacuten de motivos de reconocimiento celular especiacuteficos Direccionamiento intracelular - Moleacutecula cargo Explotar divergencia hospedero-paraacutesito

Y el Microbiomahelliphellip

Seleccioacuten de especies ldquobenignasrdquo Inductores de peacuteptidos antimicrobianos

Y llamaacuteis a esto vivir

Actividad leishmanicida de CA(1-8)M(1-18)

05 microM

10 microM

20microM

-3

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0 100 200 300

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Adicioacuten de Peacuteptido

Despolarizacioacuten de la membrana plasmaacutetica Microscopiacutea electroacutenica

K+

K+

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K+

Na+

Distorsioacuten de membrana -Cecropinas -Magaininas -Defensinas de mamiacuteferos

Diana intracelular Histatina -Buforin a -Pirrocorricina

K+

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Na+

Na+

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Na+

Na+

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K+

Control 12 mM L-Hst5 3 mM Dhvar4

Histatina 5 un peacuteptido antibioacutetico humano de la saliva actuacutea sobre la mitocondria de Leishmania

L-Hst5 (DSHAKRHHGYKRKFHEKHHSHRGY)

GSH

TSH

TSH

GSH

TSH

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HS SH HS

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DIANA

MILTEFOSINA (HEXADECILFOSFOCOLINA)

-Desarrollada inicialmente como faacutermaco antitumoral -Primer faacutermaco oral con eacutexito frente a la Leishmaniasis -Carente de efectos secundarios graves -Efectiva contra la LV y la LC - Efectiva contra aislados resistentes a antimoniales -Efectiva sobre otros patoacutegenos Acanthamoeba hongos T cruzi

OP

ON

O

O

Miltefosina (MT)

LdmT y el transporte de Miltefosine

Peacuterez-Victoria FJ Et al 2006 Drug Resist Update 926

Miltefosina fluorescente (FAmat AUAcuntildea)

75 microM B-C11-MT

WT

R40

Hornillos V et al (2008) Bioorg MedChemLett 18 6336

Reactivo [mM]

0 5 10 15 20 25 30

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BODIPY-HePC

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Reversioacuten de la nula incorporacioacuten de Miltefosine en R40 Ldonovani promastigotes por conjugacioacuten a Tat

5 microM en MT-R40 Ldonovani promastigotes

BODIPY-HePC HePC-BODIPY-SS-Tat HePC-BODIPY-S-Tat

Luque-Ortega (2012)J Control Release 161835

Peacuteptido Penetrante Miltefosina

PEacutePTIDOS ANTIMICROBIANOS IMPORTANCIA y PATOLOGIacuteA INFECCIOSA

PAMs y declive de poblaciones de anfibios

Sapo arlequiacuten de Limosa(Atelopus limosus)

PAMs y declive de poblaciones de anfibios

Batrachochytrium dendrobatidis

Mycobacterium

1895-Niels Finsen (Nobel 1903)

Vitamina D TUBERCULOSIS y peacuteptidos antimicrobianos

Zasloff M (2006) NatMed 12 389

CRAMP

GFP-Salmonella

Merge

Rosenberger C et al (2004) PNAS 1012422

Peacuteptidos antimicrobianos y patoacutegenos intracelulares

Ileitis distal Colitis -Wnt defectuoso Menor nordm de copias para hBD-2 - Mutacioacuten en NOD2 amp hbD-3 -Diferenciacioacuten defectuosa de las ceacutelulas dePaneth -Bajo HD5amp HD6 Bajo hBD-2 amp hBD-3 Alta carga bacteriana 106-107 g 1011-1012g Incremento draacutestico de bacterias invasoras Microbiota anormal Estimulacioacuten inmune muy alta

Inflamacioacuten

Fallos en la inmunidad innata de la pielpsoriasis

iquestDOacuteNDE SE BUSCAN NUEVOS PEacutePTIDOS ANTIMICROBIANOS

PEacutePTIDOS DE PROTEIacuteNAS ALIMENTARIAS LACTOFERRINA BOVINA

Los wallaby retrasan la aparicioacuten de su sistema inmune hasta 100 diacuteas postparto Dependencia exclusiva de la leche de la madre Identificacioacuten de la proteiacutena AGG101

Q-defensinas y retrociclina

Peacuteptido circular Presente en macacos pero no en los grandes monos Abundancia de pseudogenes

Expresioacuten de retrociclina en ceacutelulas humanas

UTILIDAD DE LOS

PEacutePTIDOS ANTIMICROBIANOS

Maggot therapyan alternative for wound infection

Dorothy Bonn

The Lancet (2000) 356 1174

iquestPuedo encontrar peacuteptidos antimicrobianos en la farmacia

De origen bacteriano Bacitracina gramicidinas A-D yS polimixina B estreptogramina teicoplanina y vancomicina

Nos-Barberaacute et al (1995) Cornea

Queratitis experimental por Pseudomonas aeruginosa

Control (-) Control(+) CA(1-7)M(2-9)

EL INCREMENTO DE LA ESTABILIDAD METABOacuteLICA

DE LOS PAES ES ESENCIAL PARA SU ACTIVIDAD

Papo et al (2006) Cancer Res 66 5371

D-K6L9 LKLLKKLLKKLLKLL-NH2

Lisostafina en mastitis bovina

Patatas transgeacutenicas con la defensina antifuacutengica Infeccioacuten con el hongo Verticillium dahliae

Peacuteptidos antimicrobianos como revestimiento en dispositivos cliacutenicos

Lupetti A et al (2003) Trends biotechnol 21 70

Localizacioacuten de focos infecciosos in vivo

Queacute hay en la cocina

-Prueba de concepto PAMs y PPCs en la quimioterapia de Leishmania - Permeabilizacioacuten de membrana - Dianas intracelulares - Reversioacuten de la resistencia por acumulacioacuten defectuosa de faacutermaco -Biodisponibilidad - Estabilidad metaboacutelica - Lesiones cutaacuteneas no-diseminadas Favorecer la accesibilidad del faacutermaco Permite uso de peacuteptidos maacutes agresivos -Especificidad -Peacuteptido- Incorporacioacuten de motivos de reconocimiento celular especiacuteficos Direccionamiento intracelular - Moleacutecula cargo Explotar divergencia hospedero-paraacutesito

Y el Microbiomahelliphellip

Seleccioacuten de especies ldquobenignasrdquo Inductores de peacuteptidos antimicrobianos

Y llamaacuteis a esto vivir

K+

K+

K+

K+

Na+

Distorsioacuten de membrana -Cecropinas -Magaininas -Defensinas de mamiacuteferos

Diana intracelular Histatina -Buforin a -Pirrocorricina

K+

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K+

Na+

Na+

Na+

Na+

Na+

Na+

Na+

K+

K+

K+

Control 12 mM L-Hst5 3 mM Dhvar4

Histatina 5 un peacuteptido antibioacutetico humano de la saliva actuacutea sobre la mitocondria de Leishmania

L-Hst5 (DSHAKRHHGYKRKFHEKHHSHRGY)

GSH

TSH

TSH

GSH

TSH

TSH

TSH

HS SH HS

SH

-S S

DIANA

MILTEFOSINA (HEXADECILFOSFOCOLINA)

-Desarrollada inicialmente como faacutermaco antitumoral -Primer faacutermaco oral con eacutexito frente a la Leishmaniasis -Carente de efectos secundarios graves -Efectiva contra la LV y la LC - Efectiva contra aislados resistentes a antimoniales -Efectiva sobre otros patoacutegenos Acanthamoeba hongos T cruzi

OP

ON

O

O

Miltefosina (MT)

LdmT y el transporte de Miltefosine

Peacuterez-Victoria FJ Et al 2006 Drug Resist Update 926

Miltefosina fluorescente (FAmat AUAcuntildea)

75 microM B-C11-MT

WT

R40

Hornillos V et al (2008) Bioorg MedChemLett 18 6336

Reactivo [mM]

0 5 10 15 20 25 30

Inh

ibic

ioacuten

de l

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BODIPY-HePC

HePC-BODIPY-S-S-Tat

HePC-BODIPY-S-Tat

Tat

Tat + BODIPY-HePC

Reversioacuten de la nula incorporacioacuten de Miltefosine en R40 Ldonovani promastigotes por conjugacioacuten a Tat

5 microM en MT-R40 Ldonovani promastigotes

BODIPY-HePC HePC-BODIPY-SS-Tat HePC-BODIPY-S-Tat

Luque-Ortega (2012)J Control Release 161835

Peacuteptido Penetrante Miltefosina

PEacutePTIDOS ANTIMICROBIANOS IMPORTANCIA y PATOLOGIacuteA INFECCIOSA

PAMs y declive de poblaciones de anfibios

Sapo arlequiacuten de Limosa(Atelopus limosus)

PAMs y declive de poblaciones de anfibios

Batrachochytrium dendrobatidis

Mycobacterium

1895-Niels Finsen (Nobel 1903)

Vitamina D TUBERCULOSIS y peacuteptidos antimicrobianos

Zasloff M (2006) NatMed 12 389

CRAMP

GFP-Salmonella

Merge

Rosenberger C et al (2004) PNAS 1012422

Peacuteptidos antimicrobianos y patoacutegenos intracelulares

Ileitis distal Colitis -Wnt defectuoso Menor nordm de copias para hBD-2 - Mutacioacuten en NOD2 amp hbD-3 -Diferenciacioacuten defectuosa de las ceacutelulas dePaneth -Bajo HD5amp HD6 Bajo hBD-2 amp hBD-3 Alta carga bacteriana 106-107 g 1011-1012g Incremento draacutestico de bacterias invasoras Microbiota anormal Estimulacioacuten inmune muy alta

Inflamacioacuten

Fallos en la inmunidad innata de la pielpsoriasis

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Papo et al (2006) Cancer Res 66 5371

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Lupetti A et al (2003) Trends biotechnol 21 70

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TSH

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OP

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Miltefosina fluorescente (FAmat AUAcuntildea)

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WT

R40

Hornillos V et al (2008) Bioorg MedChemLett 18 6336

Reactivo [mM]

0 5 10 15 20 25 30

Inh

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BODIPY-HePC

HePC-BODIPY-S-S-Tat

HePC-BODIPY-S-Tat

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PEacutePTIDOS ANTIMICROBIANOS IMPORTANCIA y PATOLOGIacuteA INFECCIOSA

PAMs y declive de poblaciones de anfibios

Sapo arlequiacuten de Limosa(Atelopus limosus)

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Mycobacterium

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Vitamina D TUBERCULOSIS y peacuteptidos antimicrobianos

Zasloff M (2006) NatMed 12 389

CRAMP

GFP-Salmonella

Merge

Rosenberger C et al (2004) PNAS 1012422

Peacuteptidos antimicrobianos y patoacutegenos intracelulares

Ileitis distal Colitis -Wnt defectuoso Menor nordm de copias para hBD-2 - Mutacioacuten en NOD2 amp hbD-3 -Diferenciacioacuten defectuosa de las ceacutelulas dePaneth -Bajo HD5amp HD6 Bajo hBD-2 amp hBD-3 Alta carga bacteriana 106-107 g 1011-1012g Incremento draacutestico de bacterias invasoras Microbiota anormal Estimulacioacuten inmune muy alta

Inflamacioacuten

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Los wallaby retrasan la aparicioacuten de su sistema inmune hasta 100 diacuteas postparto Dependencia exclusiva de la leche de la madre Identificacioacuten de la proteiacutena AGG101

Q-defensinas y retrociclina

Peacuteptido circular Presente en macacos pero no en los grandes monos Abundancia de pseudogenes

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UTILIDAD DE LOS

PEacutePTIDOS ANTIMICROBIANOS

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EL INCREMENTO DE LA ESTABILIDAD METABOacuteLICA

DE LOS PAES ES ESENCIAL PARA SU ACTIVIDAD

Papo et al (2006) Cancer Res 66 5371

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Lupetti A et al (2003) Trends biotechnol 21 70

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GSH

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MILTEFOSINA (HEXADECILFOSFOCOLINA)

-Desarrollada inicialmente como faacutermaco antitumoral -Primer faacutermaco oral con eacutexito frente a la Leishmaniasis -Carente de efectos secundarios graves -Efectiva contra la LV y la LC - Efectiva contra aislados resistentes a antimoniales -Efectiva sobre otros patoacutegenos Acanthamoeba hongos T cruzi

OP

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Miltefosina (MT)

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Peacuterez-Victoria FJ Et al 2006 Drug Resist Update 926

Miltefosina fluorescente (FAmat AUAcuntildea)

75 microM B-C11-MT

WT

R40

Hornillos V et al (2008) Bioorg MedChemLett 18 6336

Reactivo [mM]

0 5 10 15 20 25 30

Inh

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Peacuteptido Penetrante Miltefosina

PEacutePTIDOS ANTIMICROBIANOS IMPORTANCIA y PATOLOGIacuteA INFECCIOSA

PAMs y declive de poblaciones de anfibios

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Batrachochytrium dendrobatidis

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1895-Niels Finsen (Nobel 1903)

Vitamina D TUBERCULOSIS y peacuteptidos antimicrobianos

Zasloff M (2006) NatMed 12 389

CRAMP

GFP-Salmonella

Merge

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Peacuteptidos antimicrobianos y patoacutegenos intracelulares

Ileitis distal Colitis -Wnt defectuoso Menor nordm de copias para hBD-2 - Mutacioacuten en NOD2 amp hbD-3 -Diferenciacioacuten defectuosa de las ceacutelulas dePaneth -Bajo HD5amp HD6 Bajo hBD-2 amp hBD-3 Alta carga bacteriana 106-107 g 1011-1012g Incremento draacutestico de bacterias invasoras Microbiota anormal Estimulacioacuten inmune muy alta

Inflamacioacuten

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PEacutePTIDOS ANTIMICROBIANOS

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EL INCREMENTO DE LA ESTABILIDAD METABOacuteLICA

DE LOS PAES ES ESENCIAL PARA SU ACTIVIDAD

Papo et al (2006) Cancer Res 66 5371

D-K6L9 LKLLKKLLKKLLKLL-NH2

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OP

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Miltefosina (MT)

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Miltefosina fluorescente (FAmat AUAcuntildea)

75 microM B-C11-MT

WT

R40

Hornillos V et al (2008) Bioorg MedChemLett 18 6336

Reactivo [mM]

0 5 10 15 20 25 30

Inh

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ioacuten

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BODIPY-HePC

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BODIPY-HePC HePC-BODIPY-SS-Tat HePC-BODIPY-S-Tat

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1895-Niels Finsen (Nobel 1903)

Vitamina D TUBERCULOSIS y peacuteptidos antimicrobianos

Zasloff M (2006) NatMed 12 389

CRAMP

GFP-Salmonella

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Ileitis distal Colitis -Wnt defectuoso Menor nordm de copias para hBD-2 - Mutacioacuten en NOD2 amp hbD-3 -Diferenciacioacuten defectuosa de las ceacutelulas dePaneth -Bajo HD5amp HD6 Bajo hBD-2 amp hBD-3 Alta carga bacteriana 106-107 g 1011-1012g Incremento draacutestico de bacterias invasoras Microbiota anormal Estimulacioacuten inmune muy alta

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DE LOS PAES ES ESENCIAL PARA SU ACTIVIDAD

Papo et al (2006) Cancer Res 66 5371

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WT

R40

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Localizacioacuten de focos infecciosos in vivo

Queacute hay en la cocina

-Prueba de concepto PAMs y PPCs en la quimioterapia de Leishmania - Permeabilizacioacuten de membrana - Dianas intracelulares - Reversioacuten de la resistencia por acumulacioacuten defectuosa de faacutermaco -Biodisponibilidad - Estabilidad metaboacutelica - Lesiones cutaacuteneas no-diseminadas Favorecer la accesibilidad del faacutermaco Permite uso de peacuteptidos maacutes agresivos -Especificidad -Peacuteptido- Incorporacioacuten de motivos de reconocimiento celular especiacuteficos Direccionamiento intracelular - Moleacutecula cargo Explotar divergencia hospedero-paraacutesito

Y el Microbiomahelliphellip

Seleccioacuten de especies ldquobenignasrdquo Inductores de peacuteptidos antimicrobianos

Y llamaacuteis a esto vivir

Miltefosina fluorescente (FAmat AUAcuntildea)

75 microM B-C11-MT

WT

R40

Hornillos V et al (2008) Bioorg MedChemLett 18 6336

Reactivo [mM]

0 5 10 15 20 25 30

Inh

ibic

ioacuten

de l

a p

ro

life

racioacute

n(

del

co

ntr

ol)

0

25

50

75

100

BODIPY-HePC

HePC-BODIPY-S-S-Tat

HePC-BODIPY-S-Tat

Tat

Tat + BODIPY-HePC

Reversioacuten de la nula incorporacioacuten de Miltefosine en R40 Ldonovani promastigotes por conjugacioacuten a Tat

5 microM en MT-R40 Ldonovani promastigotes

BODIPY-HePC HePC-BODIPY-SS-Tat HePC-BODIPY-S-Tat

Luque-Ortega (2012)J Control Release 161835

Peacuteptido Penetrante Miltefosina

PEacutePTIDOS ANTIMICROBIANOS IMPORTANCIA y PATOLOGIacuteA INFECCIOSA

PAMs y declive de poblaciones de anfibios

Sapo arlequiacuten de Limosa(Atelopus limosus)

PAMs y declive de poblaciones de anfibios

Batrachochytrium dendrobatidis

Mycobacterium

1895-Niels Finsen (Nobel 1903)

Vitamina D TUBERCULOSIS y peacuteptidos antimicrobianos

Zasloff M (2006) NatMed 12 389

CRAMP

GFP-Salmonella

Merge

Rosenberger C et al (2004) PNAS 1012422

Peacuteptidos antimicrobianos y patoacutegenos intracelulares

Ileitis distal Colitis -Wnt defectuoso Menor nordm de copias para hBD-2 - Mutacioacuten en NOD2 amp hbD-3 -Diferenciacioacuten defectuosa de las ceacutelulas dePaneth -Bajo HD5amp HD6 Bajo hBD-2 amp hBD-3 Alta carga bacteriana 106-107 g 1011-1012g Incremento draacutestico de bacterias invasoras Microbiota anormal Estimulacioacuten inmune muy alta

Inflamacioacuten

Fallos en la inmunidad innata de la pielpsoriasis

iquestDOacuteNDE SE BUSCAN NUEVOS PEacutePTIDOS ANTIMICROBIANOS

PEacutePTIDOS DE PROTEIacuteNAS ALIMENTARIAS LACTOFERRINA BOVINA

Los wallaby retrasan la aparicioacuten de su sistema inmune hasta 100 diacuteas postparto Dependencia exclusiva de la leche de la madre Identificacioacuten de la proteiacutena AGG101

Q-defensinas y retrociclina

Peacuteptido circular Presente en macacos pero no en los grandes monos Abundancia de pseudogenes

Expresioacuten de retrociclina en ceacutelulas humanas

UTILIDAD DE LOS

PEacutePTIDOS ANTIMICROBIANOS

Maggot therapyan alternative for wound infection

Dorothy Bonn

The Lancet (2000) 356 1174

iquestPuedo encontrar peacuteptidos antimicrobianos en la farmacia

De origen bacteriano Bacitracina gramicidinas A-D yS polimixina B estreptogramina teicoplanina y vancomicina

Nos-Barberaacute et al (1995) Cornea

Queratitis experimental por Pseudomonas aeruginosa

Control (-) Control(+) CA(1-7)M(2-9)

EL INCREMENTO DE LA ESTABILIDAD METABOacuteLICA

DE LOS PAES ES ESENCIAL PARA SU ACTIVIDAD

Papo et al (2006) Cancer Res 66 5371

D-K6L9 LKLLKKLLKKLLKLL-NH2

Lisostafina en mastitis bovina

Patatas transgeacutenicas con la defensina antifuacutengica Infeccioacuten con el hongo Verticillium dahliae

Peacuteptidos antimicrobianos como revestimiento en dispositivos cliacutenicos

Lupetti A et al (2003) Trends biotechnol 21 70

Localizacioacuten de focos infecciosos in vivo

Queacute hay en la cocina

-Prueba de concepto PAMs y PPCs en la quimioterapia de Leishmania - Permeabilizacioacuten de membrana - Dianas intracelulares - Reversioacuten de la resistencia por acumulacioacuten defectuosa de faacutermaco -Biodisponibilidad - Estabilidad metaboacutelica - Lesiones cutaacuteneas no-diseminadas Favorecer la accesibilidad del faacutermaco Permite uso de peacuteptidos maacutes agresivos -Especificidad -Peacuteptido- Incorporacioacuten de motivos de reconocimiento celular especiacuteficos Direccionamiento intracelular - Moleacutecula cargo Explotar divergencia hospedero-paraacutesito

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0 5 10 15 20 25 30

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0

25

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100

BODIPY-HePC

HePC-BODIPY-S-S-Tat

HePC-BODIPY-S-Tat

Tat

Tat + BODIPY-HePC

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5 microM en MT-R40 Ldonovani promastigotes

BODIPY-HePC HePC-BODIPY-SS-Tat HePC-BODIPY-S-Tat

Luque-Ortega (2012)J Control Release 161835

Peacuteptido Penetrante Miltefosina

PEacutePTIDOS ANTIMICROBIANOS IMPORTANCIA y PATOLOGIacuteA INFECCIOSA

PAMs y declive de poblaciones de anfibios

Sapo arlequiacuten de Limosa(Atelopus limosus)

PAMs y declive de poblaciones de anfibios

Batrachochytrium dendrobatidis

Mycobacterium

1895-Niels Finsen (Nobel 1903)

Vitamina D TUBERCULOSIS y peacuteptidos antimicrobianos

Zasloff M (2006) NatMed 12 389

CRAMP

GFP-Salmonella

Merge

Rosenberger C et al (2004) PNAS 1012422

Peacuteptidos antimicrobianos y patoacutegenos intracelulares

Ileitis distal Colitis -Wnt defectuoso Menor nordm de copias para hBD-2 - Mutacioacuten en NOD2 amp hbD-3 -Diferenciacioacuten defectuosa de las ceacutelulas dePaneth -Bajo HD5amp HD6 Bajo hBD-2 amp hBD-3 Alta carga bacteriana 106-107 g 1011-1012g Incremento draacutestico de bacterias invasoras Microbiota anormal Estimulacioacuten inmune muy alta

Inflamacioacuten

Fallos en la inmunidad innata de la pielpsoriasis

iquestDOacuteNDE SE BUSCAN NUEVOS PEacutePTIDOS ANTIMICROBIANOS

PEacutePTIDOS DE PROTEIacuteNAS ALIMENTARIAS LACTOFERRINA BOVINA

Los wallaby retrasan la aparicioacuten de su sistema inmune hasta 100 diacuteas postparto Dependencia exclusiva de la leche de la madre Identificacioacuten de la proteiacutena AGG101

Q-defensinas y retrociclina

Peacuteptido circular Presente en macacos pero no en los grandes monos Abundancia de pseudogenes

Expresioacuten de retrociclina en ceacutelulas humanas

UTILIDAD DE LOS

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Dorothy Bonn

The Lancet (2000) 356 1174

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De origen bacteriano Bacitracina gramicidinas A-D yS polimixina B estreptogramina teicoplanina y vancomicina

Nos-Barberaacute et al (1995) Cornea

Queratitis experimental por Pseudomonas aeruginosa

Control (-) Control(+) CA(1-7)M(2-9)

EL INCREMENTO DE LA ESTABILIDAD METABOacuteLICA

DE LOS PAES ES ESENCIAL PARA SU ACTIVIDAD

Papo et al (2006) Cancer Res 66 5371

D-K6L9 LKLLKKLLKKLLKLL-NH2

Lisostafina en mastitis bovina

Patatas transgeacutenicas con la defensina antifuacutengica Infeccioacuten con el hongo Verticillium dahliae

Peacuteptidos antimicrobianos como revestimiento en dispositivos cliacutenicos

Lupetti A et al (2003) Trends biotechnol 21 70

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