I Forum del Martedi’.I Forum del Martedi’.

Ospedale S. EugenioOspedale S. Eugenio

2009 2009

Martedi’ 3 Novembre 2009.Martedi’ 3 Novembre 2009.Aggiornamenti in Aggiornamenti in

NEUROLOGIA.NEUROLOGIA.

Introduce: Cesare IANIIntroduce: Cesare IANI

Presidente: Giovanni Presidente: Giovanni CAPOBIANCOCAPOBIANCO

Moderatore: Rita PEPEModeratore: Rita PEPE

Dr. Antonino MorocuttiDr. Antonino Morocutti

UOC NEUROLOGIA Ospedale S. Eugenio ASL RM C UOC NEUROLOGIA Ospedale S. Eugenio ASL RM C

Ambulatorio Malattia di Parkinson e disturbi del Ambulatorio Malattia di Parkinson e disturbi del movimento.movimento.

Ambulatorio di Neurologia.Ambulatorio di Neurologia.

Malattia di Parkinson Malattia di Parkinson

e Parkinsonismi:e Parkinsonismi:

Criteri differenzialiCriteri differenziali

Adult Human BrainAdult Human Brain

100 Billion Nerve Cells100 Billion Nerve Cells

Million Billion ConnectionsMillion Billion Connections

2 Million Miles of “Wires”2 Million Miles of “Wires”

1.5 Liters in Volume1.5 Liters in Volume

3.3 Pounds in Weight3.3 Pounds in Weight

10 Watts of Energy10 Watts of Energy

What?

Where?

How?

Normal Disease

Man

Animal

How Does the Brain Work?How Does the Brain Work?

Cognitive NeuropsychologyComputer Models of BrainFunctional Anatomy (PET)Electrophysiology (EEG, ERP, MEG)In Vivo Anatomy (Ct, MRI)Tissue AutoradiographyVoltage Sensitive DyesSingle Unit Recording in VivoAnatomical Mapping Techniques (HRP, AA)Tissue Biochemistry & PharmacologyMolecular Biology & Genetics

Molecule

Malattia di Parkinson: Malattia di Parkinson: definizione.definizione.

Malattia degenerativa del SNC, associata a sintomatologia extrapiramidale

Anatomo-patologicamente si riscontra degenerazione della pars compacta della Sostanza Nera (SN) e di altri nuclei del tronco encefalico. Le cellule della SN producono un neurotrasmettitore la DOPAMINA di un circuito che controlla il movimento.

Con la riduzione di almeno il 50% di tali neuroni la malattia si manifesta clinicamente (triade sintomatologica classica) :

Bradicinesia, Rigiditá, Tremore. La sintomatologia esordisce unilateralmente.

Malattia di Parkinson: Malattia di Parkinson: epidemiologiaepidemiologia

La malattia colpisce l´1% della popolazione >55 anni

Prevalenza USA di 187 casi/100.000 con rapporto M:F di 3:2. In Italia si stimano circa 170.000 casi prevalenti.

Etá media di esordio 55-60 anni. Nel 5% casi esordio giovanile <40 anni

(MP giovanile) Decorso progressivo di 15-20 anni

1111

0,5 0,2 0,30,9

1,81,4

4,9

2,3

3,32,6

4,3

9,5

0

2

4

6

8

10

12

M F Totale

55-65 anni 65-75 anni 75-85 anni >85 anni

Incidenza (Rotterdam Study)

De Lau et al 2004

0/00

Malattia neurodegenerativaMalattia neurodegenerativa

La malattia di Parkinson è La malattia di Parkinson è caratterizzata da accumulo proteico caratterizzata da accumulo proteico intracitoplasmatico intracitoplasmatico

(corpi di Lewy) che determina danno (corpi di Lewy) che determina danno cellulare.cellulare.

La sede del danno cellulare è La sede del danno cellulare è eterogenea e la sintomatologia non è eterogenea e la sintomatologia non è completamente prevedibile. completamente prevedibile.

Sintomatologia motoriaSintomatologia motoria

FisiopatologiaFisiopatologia

Degenerazione dei neuroni pigmentati nella parsDegenerazione dei neuroni pigmentati nella pars compacta della sostanza neracompacta della sostanza nera

Diminuzione della trasmissione dopaminergica Diminuzione della trasmissione dopaminergica nigro-striatalenigro-striatale

I corpi di LewyI corpi di Lewy Sono inclusioni citoplasmatiche Sono inclusioni citoplasmatiche

eosinofile che si trovano all’interno dei eosinofile che si trovano all’interno dei neuroni pigmentati della sostanza nera neuroni pigmentati della sostanza nera e di altri nuclei troncoencefalici:e di altri nuclei troncoencefalici:– Masse jaline e concentriche di proteine Masse jaline e concentriche di proteine

citoplasmatiche;citoplasmatiche;– Si colorano positivamente per Si colorano positivamente per ubiquitina e ubiquitina e

alfa-sinucleina.alfa-sinucleina. Sono ritenute il prodotto di un Sono ritenute il prodotto di un

processo degenerativo neuronale e si processo degenerativo neuronale e si riscontrano anche in altre patologie riscontrano anche in altre patologie neurodegenerative:neurodegenerative:– Malattia di Alzheimer;Malattia di Alzheimer;– Malattia da corpi di Lewy diffusi;Malattia da corpi di Lewy diffusi;– Sclerosi laterale amiotrofica.Sclerosi laterale amiotrofica.

Il sistema proteasoma-Il sistema proteasoma-ubiquitinaubiquitina

Il sistema proteasoma-ubiquitina ha la Il sistema proteasoma-ubiquitina ha la funzione di degradare le proteine non funzione di degradare le proteine non più funzionali.più funzionali.

L’ubiquitina lega le proteine da L’ubiquitina lega le proteine da distruggere attraverso una reazione distruggere attraverso una reazione catalizzata da tre enzimi in sequenza:catalizzata da tre enzimi in sequenza:– E1: Attivatore monomeri;E1: Attivatore monomeri;– E2: Enzima coniugante i monomeri;E2: Enzima coniugante i monomeri;– E3: Ubiquitina ligasi.E3: Ubiquitina ligasi.

Il complesso proteina-ubiquitina entra Il complesso proteina-ubiquitina entra nel proteasoma:nel proteasoma:– La proteina viene distrutta;La proteina viene distrutta;– L’ubiquitina viene liberata dall’ UCH-L1 in L’ubiquitina viene liberata dall’ UCH-L1 in

monomeri pronti per una nuova reazione.monomeri pronti per una nuova reazione.

III ventricolo

Ventricolo laterale

Corpo del caudato

Capsula interna

Globus pallidum

Putamen

Ippocampo

Talamo

Talamo

c. interna

putamen

pallidum

c. estrema

c. esterna

claustro

nucleo caudato

MACROSCOPIAMACROSCOPIA

Pallore substantiaPallore substantia

nigra e locus nigra e locus coeruleuscoeruleus

Malattia di Parkinson: Malattia di Parkinson: evoluzione clinicaevoluzione clinica

Periodo Sintomi Durata

Preclinico Non evidenti Pochi o diversi anni

Prodromico Non specifici Mesi o anni

Sintomatico Parkinsoniani

Finché é in vita

Periodo prodromico (1/2)Periodo prodromico (1/2)

Nella fase prodromica sono presenti sintomi Nella fase prodromica sono presenti sintomi non specifici che generalmente non non specifici che generalmente non orientano verso la diagnosi di malattia di orientano verso la diagnosi di malattia di Parkinson.Parkinson.

Vengono spesso consultati specialisti non Vengono spesso consultati specialisti non neurologi (ad esempio, ortopedici).neurologi (ad esempio, ortopedici).

Un esame neurologico accurato in questa Un esame neurologico accurato in questa fase può talora consentire la diagnosi, ma più fase può talora consentire la diagnosi, ma più spesso pone solo il sospetto diagnostico, da spesso pone solo il sospetto diagnostico, da confermare con un controllo a distanza di 6 confermare con un controllo a distanza di 6 mesi.mesi.

Periodo prodromico (2/2)Periodo prodromico (2/2)

SintomiSintomi– Dolore di una spalla o di un braccioDolore di una spalla o di un braccio

Diagnosi differenziale: artrosi cervicale, Diagnosi differenziale: artrosi cervicale, periartriteperiartrite

– Dolore di un piedeDolore di un piede Diagnosi differenziale: artrosi, Diagnosi differenziale: artrosi,

periartriteperiartrite– DepressioneDepressione– Tremore non visibileTremore non visibile

Diagnosi differenziale: stato ansiosoDiagnosi differenziale: stato ansioso

Malattia di Parkinson: Malattia di Parkinson: segni cardinalisegni cardinali

Segni cardinaliSegni cardinali– Tremore a riposoTremore a riposo– BradicinesiaBradicinesia– RigiditàRigidità

Conferma autoptica in circa il 70%

CRITERI DIAGNOSTICICRITERI DIAGNOSTICI Gelb et al. 1999Gelb et al. 1999

Sindrome Sindrome parkinsonianaparkinsoniana

È necessario osservare almeno 2 dei 3 segni È necessario osservare almeno 2 dei 3 segni seguenti:seguenti:– Tremore a riposo.Tremore a riposo.

Frequenza: 4-6 Hz. Presente nel 70% dei casi allFrequenza: 4-6 Hz. Presente nel 70% dei casi all´esordio. Riproduce l´atto di ´esordio. Riproduce l´atto di contare pillole o monetecontare pillole o monete

– Bradicinesia.Bradicinesia. Lentezza ad iniziare il movimento volontario con Lentezza ad iniziare il movimento volontario con

riduzione progressiva della velocità e dell’ampiezza riduzione progressiva della velocità e dell’ampiezza nei movimenti ripetitivinei movimenti ripetitivi

– Rigidità.Rigidità. Incremento della resistenza alla mobilizzazione Incremento della resistenza alla mobilizzazione

passiva, con fenomeno della troclea o ruota dentata. passiva, con fenomeno della troclea o ruota dentata. Di tipo plastico (interessa i mm. gravitari ed Di tipo plastico (interessa i mm. gravitari ed antigravitari)antigravitari)

Malattia di Parkinson: Malattia di Parkinson: segni e sintomi segni e sintomi aggiuntiviaggiuntivi MicrografiaMicrografia Ipomimia facciale, fissitá dello sguardoIpomimia facciale, fissitá dello sguardo Ridotto pendolio del braccio durante la marciaRidotto pendolio del braccio durante la marcia Difficoltà ad alzarsi dalla sediaDifficoltà ad alzarsi dalla sedia Difficoltà a girarsi nel lettoDifficoltà a girarsi nel letto Parola monotonaParola monotona ScialorreaScialorrea Ipotensione ortostaticaIpotensione ortostatica StipsiStipsi PoliuriaPoliuria Instabilità posturale (tardiva ma prognosi negativa)Instabilità posturale (tardiva ma prognosi negativa) Flessione del troncoFlessione del tronco Perdita del senso dell’olfattoPerdita del senso dell’olfatto Distonia degli arti inferioriDistonia degli arti inferiori RIsvegli mattutini precociRIsvegli mattutini precoci

Malattia di Parkinson: Malattia di Parkinson: stadiazione clinica (Hoehn e stadiazione clinica (Hoehn e Yahr)Yahr)

Stadio 1Stadio 1 m. unilateralem. unilaterale Stadio 1.5Stadio 1.5 m. unilaterale con m. unilaterale con

coinvolgimento coinvolgimento assialeassiale Stadio 2Stadio 2 m. bilaterale senza problemi di m. bilaterale senza problemi di

equilibrio equilibrio Stadio 2.5Stadio 2.5 m. bilaterale con recupero di m. bilaterale con recupero di

equilibrio dopo pull testequilibrio dopo pull test Stadio 3Stadio 3 disabilitá lieve moderata con disabilitá lieve moderata con

qualche problema di qualche problema di equilibrioequilibrio

Stadio 4Stadio 4 disabilitá marcata. pz cammina.disabilitá marcata. pz cammina. Stadio 5Stadio 5 pz. in sedia a rotelle o a lettopz. in sedia a rotelle o a letto

Malattia di Parkinson: Malattia di Parkinson: criteri di esclusionecriteri di esclusione

Dopo aver posto diagnosi di sindrome Dopo aver posto diagnosi di sindrome parkinsoniana è importante valutare la parkinsoniana è importante valutare la presenza di caratteristiche cliniche che presenza di caratteristiche cliniche che orientino verso diagnosi diverse dalla orientino verso diagnosi diverse dalla malattia di Parkinsonmalattia di Parkinson

I criteri che seguono non hanno valore I criteri che seguono non hanno valore assoluto, né hanno tutti,lo stesso peso. assoluto, né hanno tutti,lo stesso peso. Servono da guida, per orientare il Servono da guida, per orientare il processo diagnostico in modo da valutare processo diagnostico in modo da valutare un ampio raggio di ipotesi alternativeun ampio raggio di ipotesi alternative

Criteri di esclusione (1/5)Criteri di esclusione (1/5) AnamnesiAnamnesi

– Anamnesi di ictus e progressione a scalini dei Anamnesi di ictus e progressione a scalini dei segni parkinsonianisegni parkinsoniani

– Progressione rapida dei sintomiProgressione rapida dei sintomi– Anamnesi di traumatismi craniocervicali ripetutiAnamnesi di traumatismi craniocervicali ripetuti– Anamnesi di encefaliteAnamnesi di encefalite– Terapia con neurolettici prima dell’inizio dei Terapia con neurolettici prima dell’inizio dei

sintomisintomi– Instabilità posturale precoceInstabilità posturale precoce– Remissioni prolungateRemissioni prolungate– Esordio bilaterale o parkinsonismo della metà Esordio bilaterale o parkinsonismo della metà

inferiore del corpoinferiore del corpo– Disautonomia grave e precoceDisautonomia grave e precoce– Assenza di risposta a dosi adeguate di levodopaAssenza di risposta a dosi adeguate di levodopa– Esposizione a tossici parkinsonizzanti (ad Esposizione a tossici parkinsonizzanti (ad

esempio: manganese, monossido di carbonio, esempio: manganese, monossido di carbonio, cianuro, MPTP)cianuro, MPTP)

Criteri di esclusione Criteri di esclusione (2/5)(2/5) Segni pseudobulbariSegni pseudobulbari

– Grave disartria ipofonicaGrave disartria ipofonica– Crisi di pianto pseudobulbareCrisi di pianto pseudobulbare

Altri segni neurologiciAltri segni neurologici– Oftalmoparesi sopranucleare, orizzontale o Oftalmoparesi sopranucleare, orizzontale o

verso il bassoverso il basso– Segni piramidali: riflessi osteotendinei molto Segni piramidali: riflessi osteotendinei molto

vivaci o plantarcutanei in estensionevivaci o plantarcutanei in estensione– Segni cerebellari (spec.. atassia della marcia)Segni cerebellari (spec.. atassia della marcia)

Criteri di esclusione Criteri di esclusione (3/5)(3/5) Segni corticaliSegni corticali

– Demenza grave e precoce, con disturbi della Demenza grave e precoce, con disturbi della memoria, del linguaggio e prassicimemoria, del linguaggio e prassici

– Sindrome dell’arto fantasma o mano alienaSindrome dell’arto fantasma o mano aliena– Aprassia focaleAprassia focale

Criteri di esclusione Criteri di esclusione (4/5)(4/5) Risposta terapeuticaRisposta terapeutica

– Assenza di risposta a dosi adeguate di Assenza di risposta a dosi adeguate di levodopalevodopa

Progressione rapidaProgressione rapida– Progressione rapida dei sintomi (stadio di Progressione rapida dei sintomi (stadio di

Hoehn e Yahr = III nell’arco di 3 anni)Hoehn e Yahr = III nell’arco di 3 anni) Evidenza di diagnosi alternativeEvidenza di diagnosi alternative

– Neoplasia cerebrale o idrocefalo comunicante Neoplasia cerebrale o idrocefalo comunicante osservati con neuroimmaginiosservati con neuroimmagini

Criteri di esclusione Criteri di esclusione (5/5)(5/5) Disautonomia precoceDisautonomia precoce

– Ipotensione ortostatica sintomaticaIpotensione ortostatica sintomatica– Eritromelalgia, alterata termoregolazione delle Eritromelalgia, alterata termoregolazione delle

estremità non causate da farmaci, fenomeni di estremità non causate da farmaci, fenomeni di RaynaudRaynaud

– Russamento notturno recente o sindrome delle Russamento notturno recente o sindrome delle apnee notturneapnee notturne

– Disuria, difficoltà del mitto o ritenzione cronicaDisuria, difficoltà del mitto o ritenzione cronica– Impotenza, perdita delle erezioni notturneImpotenza, perdita delle erezioni notturne– Sospiri inspiratoriSospiri inspiratori

Malattia di Parkinson: Malattia di Parkinson: criteri di confermacriteri di conferma

Questi criteri forniscono un supporto alla Questi criteri forniscono un supporto alla diagnosi di malattia di Parkinson “tipica”:diagnosi di malattia di Parkinson “tipica”:– Esordio unilateraleEsordio unilaterale– Tremore all’esordioTremore all’esordio– Evoluzione progressivaEvoluzione progressiva– Persistente asimmetria dei segni cliniciPersistente asimmetria dei segni clinici– Risposta sostenuta alla levodopaRisposta sostenuta alla levodopa– Comparsa di discinesie in corso di trattamento Comparsa di discinesie in corso di trattamento

con levodopacon levodopa– Osservazione clinica per oltre 5 anniOsservazione clinica per oltre 5 anni

Malattia di Parkinson:Malattia di Parkinson:diagnosi differenziale diagnosi differenziale 1/31/3 Malattie ereditarie con segni Malattie ereditarie con segni

parkinsoniani (Parkinsonismi-plus parkinsoniani (Parkinsonismi-plus ereditari)ereditari)– Malattia di WilsonMalattia di Wilson– Malattia di HuntingtonMalattia di Huntington– Atrofia dentato-rubro-pallido-Atrofia dentato-rubro-pallido-

luysiana (DRPLA)luysiana (DRPLA)– Malattia di Machado-Joseph (SCA3)Malattia di Machado-Joseph (SCA3)

Malattia di Parkinson:Malattia di Parkinson:diagnosi differenziale diagnosi differenziale 2/32/3 Parkinsonismi-plus sporadiciParkinsonismi-plus sporadici

– Atrofia multisistemicaAtrofia multisistemica– Paralisi sopranucleare progressivaParalisi sopranucleare progressiva– Malattia a corpi di LewyMalattia a corpi di Lewy– Malattia di AlzheimerMalattia di Alzheimer

La diagnosi viene chiarita dalla combinazione di segni parkinsoniani + altri segni non tipici di MP e mancata risposta alla terapia dopaminergica

Sindromi parkinsoniane secondarieSindromi parkinsoniane secondarie– Indotte da farmaciIndotte da farmaci– Indotte da sostanze tossicheIndotte da sostanze tossiche– MetabolicheMetaboliche

Ipo- o iper-tiroidismo, ipo- o iper-Ipo- o iper-tiroidismo, ipo- o iper-paratiroidismo, insufficienza epatica, paratiroidismo, insufficienza epatica, mielinolisi pontina centralemielinolisi pontina centrale

– Lesioni strutturali (tumori, idrocefalo, ecc.)Lesioni strutturali (tumori, idrocefalo, ecc.)– Cause vascolariCause vascolari– InfezioniInfezioni

Post-encefalitico, malattia di Creutzfeldt-Post-encefalitico, malattia di Creutzfeldt-Jakob, infezione HIVJakob, infezione HIV

Malattia di Parkinson:Malattia di Parkinson:diagnosi differenziale diagnosi differenziale 3/33/3

Parkinsonismi: Parkinsonismi: classificazione 1/2classificazione 1/2

Primario Malattia di ParkinsonSecondario Da Farmaci (neurolettici, litio, calcio-

antagonisti) Tossico (MPTP, ossido di carbonio,

metanolo) Post-infettivo (AIDS, Creutzfeld-Jacob) Metabolico (ipossia, ipoparatiroidismo) Vascolare Psicogeno Da danno strutturale (tumori, traumi,

idrocefalo)

Parkinsonismi-Plus Atrofia multisistemica (MSA – P; MSA - C) Paralisi sopranucleare progressiva (PSP) Malattia di Alzheimer Malattia di Lewy Malattia di Hungtington Neuroacantocitosi Malattia di Wilson

Parkinsonismi: Parkinsonismi: classificazione 2/2classificazione 2/2

Demenze con ParkinsonismoDemenze con Parkinsonismo

Parkinson-demenzaParkinson-demenza Demenza con corpi di LewyDemenza con corpi di Lewy Atrofia multisistemica (MSA)Atrofia multisistemica (MSA) Paralisi sopranucleare progressiva Paralisi sopranucleare progressiva

(PSP)(PSP) Degenerazione cortico basaleDegenerazione cortico basale Malattia di HuntingtonMalattia di Huntington

• Instabilità posturaleInstabilità posturale• Distonia assiale (camptocormia)Distonia assiale (camptocormia)• Cifosi del troncoCifosi del tronco• Ipomimia facciale superiore ed inferioreIpomimia facciale superiore ed inferiore• Marcia a piccoli passiMarcia a piccoli passi• Episodi di freezingEpisodi di freezing• Seborrea del cuoio capellutoSeborrea del cuoio capelluto• DisautonomiaDisautonomia

•CostipazioneCostipazione•Ipotensione ortostaticaIpotensione ortostatica•ImpotenzaImpotenza•Urgenza urinariaUrgenza urinaria

• DisartriaDisartria• DisfagiaDisfagia• Dolore nel lato d’esordioDolore nel lato d’esordio• Disturbi cognitiviDisturbi cognitivi

Caratteristiche addizionaliCaratteristiche addizionali

•Astenia, affaticabilitàAstenia, affaticabilità•DepressioneDepressione•Mialgie, artralgieMialgie, artralgie•Rigidità, tensione muscolareRigidità, tensione muscolare•Senso di tremore internoSenso di tremore interno•Parestesie, disestesieParestesie, disestesie•Difficoltà ad alzarsi da una sedia bassaDifficoltà ad alzarsi da una sedia bassa•Incespicare dopo una passeggiataIncespicare dopo una passeggiata•Allungamento del tempo per normali attività Allungamento del tempo per normali attività

(farsi la barba, mangiare)(farsi la barba, mangiare)•MicrografiaMicrografia•Disturbi del sonno Disturbi del sonno •Dermatite seborroicaDermatite seborroica•Calo della percezione degli odoriCalo della percezione degli odori•Disturbi neurovegetativiDisturbi neurovegetativi

Sintomi precoci aspecificiSintomi precoci aspecifici

PERIODO PRECLINICOPERIODO PRECLINICO10 - 30 ANNI (?)10 - 30 ANNI (?)

Tremore essenziale E´ il piú diffuso fra tutti i movimenti

involontari patologici con una prevalenza fra il 0.5%-4%. Il picco di prevalenza etá specifica é intorno ai 70 anni.

Tremore monosintomatico, di norma bilaterale, prevalentemente posturale e cinetico che interessa perlopiú gli arti superiori

Una familiaritá é presente nel 18%-100% dei casi. La modalitá di trasmissione é di tipo autosomica dominante. Ad oggi vi sono 2 geni identificati: FET1 (crom. 3) e ETM (crom. 2)

Diagnosi differenziale tra tremore essenziale e MP

Parkinson ereditario Parkinson ereditario monogenicomonogenico

PARK 1

PARK 3

PARK 4

PARK 5

PARK 7

Cromosoma Gene Trasmissione

-sinucleina

6q25-27 Parkina

-

Ubiquitina idrolasi

1p35-36 Pink-1

1p36

AD

AR

AR

2p13

ARDJ-1

4q21-23

AD4p14

AD

AD

18

6

Duplicazione-triplicazione genica

1

2 (?)

Numero di famiglie individuate

12p11-q13 Dardarina AD

PARK 9 1p36Sindrome di Kufor-Rakeb

- AR Hampshire, 2001

Bibliografia

Polimeropulos, 1997

Kitada, 1998

Gasser, 1998

Leroy, 1998

Valente, 2001

Bonifati, 2003

Funayama, 2002Bonifati, 2005

2q22-23 NR4A2 AR 10 (?) Le WD, 2003-

-sinucleina Singleton, 20034q21-23

Numerosi casi sporadici

PARK 8 Numerose famiglie+ casi sporadici

Numerose

PARK 6

PARK 2

Atrofia multisistemica Atrofia multisistemica (MSA)(MSA)

Denominata in passato:Denominata in passato:

Degenerazione striatonigraDegenerazione striatonigra Atrofia olivo-ponto-cerebellareAtrofia olivo-ponto-cerebellare Sindrome di Shy-DragerSindrome di Shy-Drager

Atrofia multisistemica Atrofia multisistemica (MSA)(MSA)

Clinicamente si distinguono due Clinicamente si distinguono due presentazioni sulla base dei disturbi motori:presentazioni sulla base dei disturbi motori:

MSA-PMSA-P (con prevalente componente (con prevalente componente parkinsoniana)parkinsoniana)

80% dei pz con MSA80% dei pz con MSA

MSA-CMSA-C (con prevalente componente (con prevalente componente cerebellare)cerebellare)

20% dei pz con MSA20% dei pz con MSA

M S A: Quadro clinico

Incidenza: 1,9-4,9 casi ogni 100.000ab Incidenza: 1,9-4,9 casi ogni 100.000ab (USA)(USA)

Colpisce in ugual modo maschi e femmineColpisce in ugual modo maschi e femmine

Sopravvivenza media: 6-9 anniSopravvivenza media: 6-9 anni

MSA: Criteri DiagnosticiMSA: Criteri DiagnosticiGilman et al., J Neurol Sci 1999Gilman et al., J Neurol Sci 1999

1. Disfunzione autonomica1. Disfunzione autonomicaIpotensione Ipotensione ortostatica ortostatica Turbe urinarie o Turbe urinarie o dell’erezionedell’erezione

2. Parkinsonismo 2. Parkinsonismo Poco responsivo alla Poco responsivo alla LDLD

3. Atassia cerebellare3. Atassia cerebellareAtassia marcia, Atassia marcia, Disartria, Nistagmo, Disartria, Nistagmo, Atassia segmentaleAtassia segmentale

4. Segni piramidali 4. Segni piramidali

1.5 T, T2. Assiali1.5 T, T2. Assiali

A.A. Normale ponte in PDNormale ponte in PD

B. “Hot-cross bun”: degenerazione a croce B. “Hot-cross bun”: degenerazione a croce delle fibre pontine in MSA-cdelle fibre pontine in MSA-c

MSA RMN convenzionale

Paralisi Sopranucleare Progressiva - PSP

OO

Sindrome di Steele-Richardson-OlszewskiSindrome di Steele-Richardson-Olszewski

1.1. Caratterizzata dalla presenza di deterioramento Caratterizzata dalla presenza di deterioramento cognitivo cognitivo

1.1. Quadro di demenza sottocorticale e disfunzione Quadro di demenza sottocorticale e disfunzione frontale frontale

P S P: Epidemiologia – quadro P S P: Epidemiologia – quadro clinicoclinico

Incidenza: 1,39 casi su 100.000 ab Incidenza: 1,39 casi su 100.000 ab (USA)(USA)

Possibile sottostimaPossibile sottostima

Pz in fase avanzata:Pz in fase avanzata: non hanno ricevuto diagnosinon hanno ricevuto diagnosi hanno ricevuto diagnosi errata hanno ricevuto diagnosi errata

(Morbo di Parkinson)(Morbo di Parkinson)

P S P: Epidemiologia – quadro clinico 2

Età d’esordio: 55-70 anniEtà d’esordio: 55-70 anni

Raramente esordio prima dei 45aaRaramente esordio prima dei 45aa

Substrato neuropatologico: degenerazione neurofibrillare nella corteccia associativa frontale

P S P: Quadro clinico 1

Esordio insidioso

Instabilità posturale e caduteall’esordio (63%)durante il primo anno (69%)

Modificazioni cognitivo-comportamentaliprimo anno di malattia (52%)raramente presenti all’esordio

(8%)Altri sintomi comuni:

disartriabradicinesia

P S P: Quadro clinico 2

Eterogeneo: intervallo di tempo mediano tra esordio Eterogeneo: intervallo di tempo mediano tra esordio della malattia e manifestazione dei sintomi visivi, della malattia e manifestazione dei sintomi visivi, disartria e disfagia che oscilla da 3 a 5 annidisartria e disfagia che oscilla da 3 a 5 anni

Altresì caratterizzato da:Altresì caratterizzato da: Disturbi della deambulazioneDisturbi della deambulazione Sintomi visiviSintomi visivi DisfagiaDisfagia Il rallentamento motorio non è sufficiente per Il rallentamento motorio non è sufficiente per

spiegare la ridotta performance cognitiva (a spiegare la ridotta performance cognitiva (a differenza della MSA)differenza della MSA)

P S P: Criteri diagnosticiP S P: Criteri diagnosticiLitvan et al, 1996Litvan et al, 1996

Criteri di baseCriteri di baseDevono essere presenti:Devono essere presenti:

- decorso progressivo- decorso progressivo- esordio oltre i 40 anni- esordio oltre i 40 anni- paralisi nello sguardo verso l’alto con anomalia dello sguardo verso il basso- paralisi nello sguardo verso l’alto con anomalia dello sguardo verso il basso

Criteri di supportoCriteri di supportoPossono essere presenti:Possono essere presenti:

- acinesia o rigidità simmetrica più prossimale che distale- acinesia o rigidità simmetrica più prossimale che distale- anomalia posturale del collo (retrocollis)- anomalia posturale del collo (retrocollis)- disfasia o disartria precoce- disfasia o disartria precoce- decadimento cognitivo precoce con almeno due delle seguenti caratteristiche: - decadimento cognitivo precoce con almeno due delle seguenti caratteristiche: apatia,apatia, disturbo di astrazione, ridotta fluenza verbale, comportamento di imitazione, segni disturbo di astrazione, ridotta fluenza verbale, comportamento di imitazione, segni di di liberazione frontale.liberazione frontale.

Criteri di esclusioneCriteri di esclusioneDevono essere assenti:Devono essere assenti:

- storia di encefalite- storia di encefalite- sindrome dell’arto alieno, deficit corticali di sensibilità, atrofia corticale frontale o - sindrome dell’arto alieno, deficit corticali di sensibilità, atrofia corticale frontale o temporo-parietaletemporo-parietale- allucinazioni- allucinazioni- demenza corticale precoce tipo Alzheimer ( amnesia con afasia o agnosia)- demenza corticale precoce tipo Alzheimer ( amnesia con afasia o agnosia)- segni cerebellari precoci o marcati- segni cerebellari precoci o marcati- disautonomia non iatrogena- disautonomia non iatrogena- distonia unilaterale- distonia unilaterale

PSP: Sindrome di Steele-Richardson-Olszewski

Penguin silhouette sign

ControlControl

PSPPSP

RED FLAGSRED FLAGS• precoce instabilità posturale con cadute frequentiprecoce instabilità posturale con cadute frequenti• scarsa/assente risposta alla L-Dopa e/o alla Apomorfinascarsa/assente risposta alla L-Dopa e/o alla Apomorfina• prevalenti precoci disturbi disautonomiciprevalenti precoci disturbi disautonomici• contratture muscolaricontratture muscolari• marcato anterocollomarcato anterocollo• stridore respiratorio e segni di deficit respiratoristridore respiratorio e segni di deficit respiratori• decadimento cognitivo precocedecadimento cognitivo precoce• paralisi sopranucleare dello sguardoparalisi sopranucleare dello sguardo• rapida progressione dei sintomirapida progressione dei sintomi• segni cerebellarisegni cerebellari• segni piramidalisegni piramidali• blefarospasmoblefarospasmo• disestesie algide alle estremitàdisestesie algide alle estremità• grave disfonia, disartria, disfagia (entro 5 anni)grave disfonia, disartria, disfagia (entro 5 anni)• pianto pseudobulbarepianto pseudobulbare• mioclonomioclono• crisi oculogirecrisi oculogire (Quinn NP, BMJ 1995)(Quinn NP, BMJ 1995)

Rudyard Kipling – IF ( Lettera al figlio, 1910 )Rudyard Kipling – IF ( Lettera al figlio, 1910 )

Se riesci a mantenere la calma quando tutti attorno a te la stanno perdendo; Se riesci a mantenere la calma quando tutti attorno a te la stanno perdendo;

Se sai aver fiducia in te stesso quando tutti dubitano di te tenendo conto però dei loro Se sai aver fiducia in te stesso quando tutti dubitano di te tenendo conto però dei loro dubbi; dubbi;

Se sai aspettare senza stancarti di aspettare o essendo calunniato non rispondere con Se sai aspettare senza stancarti di aspettare o essendo calunniato non rispondere con calunnie o essendo odiato non dare spazio all'odio senza tuttavia sembrare troppo calunnie o essendo odiato non dare spazio all'odio senza tuttavia sembrare troppo buono nè parlare troppo da saggio; buono nè parlare troppo da saggio;

Se sai sognare senza fare dei sogni i tuoi padroni; Se sai sognare senza fare dei sogni i tuoi padroni;

Se riesci a pensare senza fare di pensieri il tuo fine;Se riesci a pensare senza fare di pensieri il tuo fine;

Se sai incontrarti con il successo e la sconfitta e trattare questi due impostori proprio Se sai incontrarti con il successo e la sconfitta e trattare questi due impostori proprio nello stesso modo; nello stesso modo;

Se riesci a sopportare di sentire la verità che tu hai detto, distorta da imbroglioni che ne Se riesci a sopportare di sentire la verità che tu hai detto, distorta da imbroglioni che ne fanno una trappola per gli ingenui; fanno una trappola per gli ingenui;

Se sai guardare le cose, per le quali hai dato la vita distrutte e sai umiliarti a ricostruirle Se sai guardare le cose, per le quali hai dato la vita distrutte e sai umiliarti a ricostruirle con i tuoi strumenti ormai logori; con i tuoi strumenti ormai logori;

Se sai fare un'unica pila delle tue vittorie e rischiarla in un solo colpo a testa o croce e Se sai fare un'unica pila delle tue vittorie e rischiarla in un solo colpo a testa o croce e perdere e ricominciare dall'inizio senza mai lasciarti sfuggire una sola parola su quello perdere e ricominciare dall'inizio senza mai lasciarti sfuggire una sola parola su quello che hai perso; che hai perso;

Se sai costringere il tuo cuore, i tuoi nervi, i tuoi polsi a sorreggerti anche dopo molto Se sai costringere il tuo cuore, i tuoi nervi, i tuoi polsi a sorreggerti anche dopo molto tempo che non te li senti più e così resistere quando in te non c'è più nulla tranne la tempo che non te li senti più e così resistere quando in te non c'è più nulla tranne la volontà che dice loro: “Resistete!”; volontà che dice loro: “Resistete!”;

Se sai parlare con i disonesti senza perdere la tua onestà o passeggiare con i re senza Se sai parlare con i disonesti senza perdere la tua onestà o passeggiare con i re senza perdere il tuo comportamento normale; perdere il tuo comportamento normale;

Se non possono ferire nè i nemici nè gli amici troppo premurosi; Se per te contano tutti Se non possono ferire nè i nemici nè gli amici troppo premurosi; Se per te contano tutti gli uomini, ma nessuno troppo; gli uomini, ma nessuno troppo;

Se riesci a riempire l'inesorabile minuto dando valore ad ogni istante che passa: tua è la Se riesci a riempire l'inesorabile minuto dando valore ad ogni istante che passa: tua è la Terra e tutto ciò che vi è in essa e - quel che più conta - tu sarai un Uomo, figlio mio!Terra e tutto ciò che vi è in essa e - quel che più conta - tu sarai un Uomo, figlio mio!

RINGRAZIAMENTRINGRAZIAMENTII

Gianfranco Gianfranco TammaroTammaro

Luca PiantoniLuca Piantoni

Rudyard Kipling – IF ( Lettera al figlio, 1910 ) Rudyard Kipling – IF ( Lettera al figlio, 1910 )

If you can keep your head when all about youIf you can keep your head when all about youAre losing theirs and blaming it on you,Are losing theirs and blaming it on you,If you can trust yourself when all men doubt youIf you can trust yourself when all men doubt youbut make allowance for their doubting too, but make allowance for their doubting too,

If you can wait and not be tired by waiting,If you can wait and not be tired by waiting,Or being lied about, don’t deal in lies,Or being lied about, don’t deal in lies,Or being hated, don’t give way to hatingOr being hated, don’t give way to hatingAnd yet not look too good, nor talk too wise: And yet not look too good, nor talk too wise:

If you can dream - but not make dreams your master,If you can dream - but not make dreams your master,If you can think - but not make thoughts your aim;If you can think - but not make thoughts your aim;If you can meet with Triumph and DisasterIf you can meet with Triumph and DisasterAnd treat those two imposters just the same; And treat those two imposters just the same;

If you can bear to hear the truth you’ve spokenIf you can bear to hear the truth you’ve spokenTwisted by knaves to make a trap for fools,Twisted by knaves to make a trap for fools,Or watch the things you gave your life to, broken,Or watch the things you gave your life to, broken,And stoop and build them up with worn-out tools And stoop and build them up with worn-out tools

If you can make one heap of all your winningsIf you can make one heap of all your winningsAnd risk it all on one turn of pitch-and-tossAnd risk it all on one turn of pitch-and-tossAnd lose, and start again at your beginningsAnd lose, and start again at your beginningsAnd never breathe a word about your loss; And never breathe a word about your loss;

If you can force your heart and nerve and sinewIf you can force your heart and nerve and sinewTo serve your turn long after they are gone,To serve your turn long after they are gone,And so hold on, when there is nothing in youAnd so hold on, when there is nothing in youExcept the Will which says to them: ‘Hold on!’ Except the Will which says to them: ‘Hold on!’

If you can talk with crowds and keep your virtue,If you can talk with crowds and keep your virtue,Or walk with kings, yet not lose the common touch,Or walk with kings, yet not lose the common touch,If neither foes nor loving friends can hurt you;If neither foes nor loving friends can hurt you;If all men count with you, but none too much, If all men count with you, but none too much,

If you can fill the unforgiving minuteIf you can fill the unforgiving minuteWith sixty seconds’ worth of distance runWith sixty seconds’ worth of distance runYours is the Earth and everything in it,Yours is the Earth and everything in it,And, what is more, you’ll be a Man, my son!And, what is more, you’ll be a Man, my son!