LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi.

Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được

ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác.

TP.HCM, ngày 12 / 09/ 2011

Người cam đoan

MỤC LỤC

TRANG PHỤ BÌA

LỜI CAM ĐOAN Trang

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................... 1

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU ........................................................... 3

1.1. Đại cương nhiễm khuẩn huyết ......................................................... 3

1.1.1. Định nghĩa ................................................................................ 3

1.1.2. Dịch tễ học ................................................................................ 8

1.1.3. Sinh lý bệnh học nhiễm khuẩn huyết và vai trò của cytokin ...... 9

1.1.4. Các cytokin trợ viêm và kháng viêm trong nhiễm khuẩn huyết14

1.2. Tiên lượng bệnh nhân NKH và vai trò của các cytokin ................. 21

1.2.1. Các thang điểm đánh giá độ nặng của bệnh và tiên lượng ....... 22

1.2.2. Các dấu ấn sinh học trong nhiễm khuẩn và ý nghĩa tiên lượng 25

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 34

2.1. Đối tượng nghiên cứu .................................................................... 34

2.1.1. Thời gian – địa điểm tiến hành nghiên cứu ............................. 34

2.1.2. Tiêu chuẩn chọn bệnh ............................................................. 34

2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ .................................................................. 34

2.2. Phương pháp nghiên cứu ............................................................... 35

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ................................................................ 35

2.2.2. Phương pháp tính cỡ mẫu ....................................................... 35

2.2.3. Tiến hành nghiên cứu ............................................................. 35

2.2.4. Phương tiện nghiên cứu .......................................................... 43

2.2.5. Xử lý số liệu ........................................................................... 44

2.2.6. Vấn đề y đức ........................................................................... 45

2.2.7. Sơ đồ nghiên cứu .................................................................... 46

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ...................................................... 47

3.1. Đặc điểm về lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân NKH nặng 47

3.1.1. Đặc điểm về lâm sàng của bệnh nhân NKH nặng .................... 48

3.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân NKH nặng .................. 54

3.1.3. Giá trị của các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng trong tiên lượng tử

vong bệnh nhân NKH nặng .................................................................. 58

3.2. Giá trị của một số cytokin trợ viêm và kháng viêm (TNFα, IL-6, IL-

10) trong tiên lượng bệnh nhân NKH nặng .................................... 62

3.2.1. Biến đổi nồng độ một số cytokin ở bệnh nhân NKH nặng....... 62

3.2.2. Giá trị của một số cytokin trong tiên lượng tử vong bệnh nhân

NKH nặng ............................................................................................ 64

3.2.3. Liên quan giữa nồng độ các cytokin với độ nặng của bệnh và số

cơ quan RLCN ..................................................................................... 70

3.3. Mô hình tiên đoán tử vong ............................................................ 72

Chương 4 BÀN LUẬN .............................................................................. 75

4.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân nhiễm khuẩn

huyết nặng ..................................................................................... 75

4.1.1. Đặc điểm về lâm sàng ............................................................. 75

4.1.2. Đặc điểm về cận lâm sàng:...................................................... 81

4.2. Giá trị tiên lượng của các cytokin TNF-, IL-6 và IL-10 ở bệnh

nhân nhiễm khuẩn huyết nặng ....................................................... 91

KẾT LUẬN ............................................................................................... 105

KIẾN NGHỊ .............................................................................................. 107

DANH MỤC CÔNG TRÌNH LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI CỦA TÁC GIẢ

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Phụ lục 1: BẢNG THU THẬP SỐ LIỆU

Phụ lục 2: BẢNG ĐIỀM SOFA VÀ APACHE II

Phụ lục 3: TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN CỦA NHIỄM KHUẨN HUYẾT

NGÕ VÀO TỪ ĐƯỜNG TIÊU HÓA THEO HỘI NGHỊ ĐỒNG THUẬN

QUỐC TẾ

Phụ lục 4: PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN NHIỄM KHUẨN HUYẾT

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ACCP/SCCM (American College of Chest

Physicians/Society of Critical Care Medicine)

Hội các Thầy thuốc lồng ngực Hoa Kỳ/Hiệp hội

Hồi sức Hoa Kỳ

ALI (Acute lung injury) Tổn thương phổi cấp

aPTT (Activated partial thromboplastin time) Thời gian hoạt hóa một phần thromboplastin

APACHE (Acute Physiology and Chronic Health

Evaluation)

Thang điểm lượng giá bệnh lý cấp tính và mạn

tính

ARDS (Acute respiratory distress syndrome) Hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển

AUC (Area Under the ROC Curve) Diện tích dưới đường cong

BUN (Blood urea nitrogen) Nồng độ nitrogen (trong urê) trong máu

Bilirubin TP

TT

GT

Nồng độ bilirubin máu toàn phần

trực tiếp

gián tiếp

CI (Confident Interval) Khoảng tin cậy

CRP C – reactive protein

FiO2 (Fraction of inspired oxygen concentration) Phân suất oxy trong khí hít vào

HA Huyết áp động mạch

Hb (Hemoglobin) Nồng độ huyết sắc tố

Hct (Hematocrit) Dung tích hồng cầu

HCĐƯVHT Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống

HSCC/ SSĐB Khoa Hồi sức cấp cứu/săn sóc đặc biệt

IL Interleukin

INR International Normalized Ratio Tỉ số chuẩn hóa quốc tế

LODS (The Logistic Organ Dysfunction System) Thang điểm RLCN cơ quan

LPS Lipopolysaccharides

MPM (Mortality Probability Models) Mô hình tiên đoán tử vong

MODS (Multiple organ dysfunction syndrome) Hội chứng rối loạn chức năng đa cơ quan

NF-κB (Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer

of activated B cells)

Yếu tố nhân chuỗi nhẹ kappa tăng hoạt hóa tế

bào B

NKH Nhiễm khuẩn huyết

PaCO2 Phân áp CO2 máu động mạch

PaO2 Phân áp O2 máu động mạch

PCT Procalcitonin

PT (Prothrombin time) Thời gian prothrombin

RLCN Rối loạn chức năng

RLCNĐCQ Rối loạn chức năng đa cơ quan

ROC (The receiver operating characteristic ) Đường cong tiên đoán

SAPS (Simplified Acute Physiology Score II) Thang điểm sinh lý cấp tính giản hóa

Sensitivity Độ nhạy

1 – Specificity 1 - Độ đặc hiệu

SIRS (Systemic Inflammatory Response syndrome) Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống

SNK Sốc nhiễm khuẩn

SOFA (Sequential organ failure assessment

score)

Thang điểm lượng giá suy cơ quan theo thời

gian

SSC (Surviving Sepsis Campaign) Chiến dịch kiểm soát nhiễm khuẩn huyết

TCK (Cephalin Kaolin time) Thời gian Cephalin Kaolin

Th1 (T Helper 1) Tế bào T giúp đỡ 1

Th2 (T Helper 2) Tế bào T giúp đỡ 2

TNF (Tumor Necrosis Factor) Yếu tố hoại tử u

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 - Tiêu chuẩn nhiễm khuẩn huyết nặng theo ACCP/SCCM. ............. 5

Bảng 1.2 - Tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết ở người lớn theo

SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS (2001) ......................................................... 6

Bảng 2.1 - Tiêu chuẩn rối loạn chức năng cơ quan theo Knaus .................... 39

Bảng 3.1 - Đặc điểm chung của bệnh nhân vào nghiên cứu .......................... 47

Bảng 3.2 - Đặc điểm dịch tễ của bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng .......... 48

Bảng 3.3 - Tỷ lệ bệnh nhân vào nghiên cứu có tiền căn bệnh lý ................... 48

Bảng 3.4 - Các yếu tố lâm sàng có liên quan tử vong của bệnh nhân nhiễm

khuẩn huyết nặng ......................................................................................... 52

Bảng 3.5 - Nguy cơ tử vong theo từng cơ quan bị RLCN ............................. 53

Bảng 3.6 - Đặc điểm về xét nghiệm huyết học ............................................. 54

Bảng 3.7 - Đặc điểm của các xét nghiệm sinh hóa máu ................................ 54

Bảng 3.8 - Đặc điểm về xét nghiệm khí máu động mạch .............................. 55

Bảng 3.9 - Các yếu tố cận lâm sàng ảnh hưởng đến tử vong ở bệnh nhân

nhiễm khuẩn huyết nặng ............................................................................... 57

Bảng 3.10 - Diện tích dưới đường cong của thang điểm APACHE II, SOFA

và số cơ quan RLCN trong tiên lượng tử vong bệnh nhân NKH ................... 59

Bảng 3.11 - Nồng độ TNF-, IL-6 và IL-10 tại các thời điểm T0, T2, T4, T24 62

Bảng 3.12 - So sánh nồng độ TNF-, IL-6, IL-10 tại các thời điểm, giữa hai

nhóm bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng sống và tử vong .......................... 63

Bảng 3.13 - Diện tích dưới đường cong của các nồng độ cytokin trong tiên

lượng tử vong trên bệnh nhân NKH ............................................................. 69

Bảng 3.14 - Tương quan giữa nồng độ các cytokin và điểm APACHE II ..... 70

Bảng 3.15 - Phân tích hồi quy tương quan logistic các biến số lâm sàng trong

tiên đoán tử vong .......................................................................................... 73

Bảng 3.16 - Phân tích hồi quy tương quan logistic APACHE II và IL6 thời

điểm T24 ....................................................................................................... 74

Bảng 4.1 - Giá trị của điểm APACHE II trong tiên lượng tử vong ............... 76

Bảng 4.2 - Giá trị của điểm SOFA trong tiên lượng tử vong ......................... 77

Bảng 4.3 - Tỷ lệ tử vong theo số lượng cơ quan bị rối loạn chức năng ......... 87

Bảng 4.4 - Tỷ lệ (%) các cơ quan bị rối loạn chức năng ............................... 88

Bảng 4.5 - Tỷ lệ tử vong (%) theo hệ/ cơ quan bị rối loạn chức năng ........... 89

Bảng 4.6 - Diện tích dưới đường cong của IL-6 thời điểm T24 trong tiên lượng

tử vong qua một số nghiên cứu ..................................................................... 98

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ

Hình 1.1 - Sơ đồ cơ chế bệnh sinh của sốc nhiễm khuẩn .............................. 10

Hình 1.2 - Đáp ứng viêm trong nhiễm khuẩn huyết ...................................... 12

Hình 1.3 - Đáp ứng tăng đông trong nhiễm khuẩn huyết .............................. 14

Hình 1.4 - Động học cytokin sau khi kích thích sản xuất bởi nội độc tố ....... 17

Hình 1.5 - Quá trình động học của đáp ứng viêm trong nhiễm khuẩn huyết . 20

Hình 1.6 - Mối liên quan giữa tỉ lệ tử vong và điểm APACHE II ................. 24

Hình 1.7 - So sánh nồng độ Cytokin và LPS của bệnh nhân có và không

nhiễm khuẩn huyết ....................................................................................... 27

Hình 1.8 - Tiến triển theo thời gian của nổng độ TNF-α và IL-6 ở bệnh nhân

tử vong và còn sống ..................................................................................... 28

Hình 1.9 - Phân tích dưới nhóm của tỉ lệ IL-10/TNF-α ở những bệnh nhân tử

vong và còn sống .......................................................................................... 29

Hình 1.10 - Nồng độ trung bình các cytokin TNF-α, IL-6, IL-10 ở những bệnh

nhân viêm phổi cộng đồng ........................................................................... 31

Hình 2.1 - Máy Evidence©

, hãng Randox của Anh - Đo cytokin theo phương

pháp biochip array. ....................................................................................... 44

Hình 2.2 - Sơ đồ nghiên cứu ......................................................................... 46

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 - Tỉ lệ RLCN và tử vong theo từng cơ quan ở bệnh nhân nhiễm

khuẩn huyết nặng ......................................................................................... 49

Biểu đồ 3.2 - Tỉ lệ mắc và tỉ lệ tử vong theo số lượng cơ quan bị RLCN ...... 50

Biểu đồ 3.3 - Tỷ lệ mắc và tử vong theo ngõ vào nhiễm khuẩn .................... 51

Biểu đồ 3.4 - Kết quả cấy máu ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng .......... 56

Biểu đồ 3.5 - Đường cong ROC của các thang điểm và số cơ quan bị RLCN

trong tiên lượng tử vong bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng....................... 58

Biểu đồ 3.6 - Tử vong theo điểm APACHE II, SOFA, số cơ quan RLCN .... 59

Biểu đồ 3.7 - Đường cong ROC của CRP và PCT trong tiên lượng tử vong

bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng.............................................................. 60

Biểu đồ 3.8 - Đường cong ROC của các yếu tố cận lâm sàng trong tiên lượng

tử vong bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng ................................................. 61

Biểu đồ 3.9 - Nồng độ IL-6 giờ thứ 24 trong tiên lượng tử vong bệnh nhân

nhiễm khuẩn huyết nặng ............................................................................... 64

Biểu đồ 3.10 - Nồng độ IL-10 giờ thứ 24 trong tiên lượng tử vong bệnh nhân

nhiễm khuẩn huyết nặng ............................................................................... 65

Biểu đồ 3.11 - Tỷ lệ IL-10/TNF- giờ thứ 24 trong tiên lượng tử vong bệnh

nhân nhiễm khuẩn huyết nặng ...................................................................... 66

Biểu đồ 3.12 - Tỷ lệ sai biệt của nồng độ IL-6 thời điểm T24 so với T0 trong

tiên lượng tử vong bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng ................................ 67

Biểu đồ 3.13 - Diện tích dưới đường cong của các nồng độ cytokin trong tiên

lượng tử vong bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng....................................... 68

Biểu đồ 3.14 - Tương quan giữa IL-6 giờ 24 và APACHE II ........................ 70

Biểu đồ 3.15 - Nồng độ cytokin thời điểm T24 theo số cơ quan RLCN ......... 71

Biểu đồ 3.16 - Tương quan giữa nồng độ IL-10 thời điểm 24 giờ và số cơ

quan bị RLCN .............................................................................................. 72

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Nhiễm khuẩn huyết (NKH) là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở

bệnh nhân khoa Hồi sức cấp cứu (HSCC) dù được điều trị với kháng sinh và

các liệu pháp hồi sức hiện đại [22], [58], [91]. Cơ chế bệnh sinh của NKH là

một chuỗi phức tạp các đáp ứng viêm và kháng viêm, các phản ứng dịch thể

và tế bào, các bất thường về tuần hoàn... Trong đó, sự tác động qua lại giữa

các chất trung gian trợ viêm và kháng viêm có thể được xem như là một cuộc

đấu tranh giữa hai mặt đối lập, giữa một bên là tác nhân gây bệnh và một bên

là đáp ứng bảo vệ của ký chủ [31].

Diễn tiến từ NKH trở thành NKH nặng, sốc nhiễm khuẩn, sốc không

hồi phục, suy đa cơ quan và tử vong nhiều khi tiến triển rất nhanh. Khi bệnh

đã tiến triển thành sốc ở giai đoạn trễ và suy đa cơ quan thì việc hồi sức trở

nên kém hiệu quả. Chính vì vậy, công tác chẩn đoán và tiên lượng bệnh nhân

trong giai đoạn sớm đóng vai trò rất quan trọng, không chỉ giúp phát hiện và

điều trị kịp thời NKH trong giai đoạn “giờ vàng”, mà còn giúp giảm tỉ lệ tử

vong, rút ngắn thời gian nằm viện của bệnh nhân.

Tuy nhiên, việc chẩn đoán và đánh giá mức độ nặng của NKH rất khó

khăn vì các triệu chứng lâm sàng thường không đặc hiệu và không hằng định.

Hơn nữa, khi các triệu chứng lâm sàng của NKH biểu hiện rõ, bệnh lý đã vào

trong giai đoạn trễ. Do đó, các dấu ấn sinh học có vị trí quan trọng trong quá

trình này, vì không chỉ giúp phát hiện sự hiện diện của tình trạng viêm và mức

độ nặng, mà còn có thể góp phần giúp phân biệt nguyên nhân là vi khuẩn,

virút hay nấm; nhiễm khuẩn toàn thân hay khu trú... Cho đến nay, rất nhiều

dấu ấn sinh học đã được phát hiện, sử dụng trong NKH như CRP,

procalcitonin, protein C và S, antithrombin III, D-dimer, copeptin, nucleotide

vòng, ni-trít ô-xít... Hầu hết các dấu ấn này có giá trị chẩn đoán và chỉ có một

số ít có giá trị tiên lượng [37], [89]. Bởi vậy, việc tìm kiếm các dấu ấn sinh

2

học giúp chẩn đoán nhanh hơn và tiên lượng chính xác hơn cho bệnh nhân

NKH vẫn đang là một thách thức.

Gần đây, dựa trên sự phát triển của ngành miễn dịch học và sinh học

phân tử, vai trò trợ viêm và kháng viêm của các cytokin được xác định, làm

sáng tỏ hơn cơ chế bệnh sinh của NKH và hội chứng rối loạn chức năng đa cơ

quan. Các cytokin này hầu hết được sản xuất một cách nhanh chóng trong một

vài giờ đến 24 giờ sau khi có sự xâm nhập của tác nhân gây bệnh vào cơ thể.

Do đó, việc định lượng và theo dõi sự thay đổi nồng độ các cytokin này giúp

không chỉ giúp chẩn đoán và phân độ nặng ở giai đoạn sớm mà còn giúp tiên

lượng cho bệnh nhân NKH [75].

Ở nước ta việc định lượng cytokin (TNF-, IL-6, IL-10) chưa được phổ

biến trên lâm sàng. Các nghiên cứu khảo sát mối liên quan giữa nồng độ các

cytokin và các vấn đề như chẩn đoán, đặc điểm lâm sàng, mức độ nặng, khả

năng tiên lượng so với các thang điểm APACHE II, SOFA… ở những bệnh

nhân nhiễm khuẩn huyết chưa được thực hiện.

Từ thực tế trên, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu lâm sàng, cận

lâm sàng và giá trị tiên lượng của một số cytokin TNF-α, IL-6, IL-10 trên

bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng”, với mục tiêu nghiên cứu như sau:

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

1. Khảo sát một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trên bệnh nhân

nhiễm khuẩn huyết nặng.

2. Xác định giá trị của một số cytokin (TNF-α, IL-6, IL-10) trong

tiên lượng tử vong trên bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng.

3

Chương 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Đại cương nhiễm khuẩn huyết

1.1.1. Định nghĩa

Nhiễm khuẩn huyết là một hội chứng lâm sàng gây ra bởi tình trạng

nhiễm khuẩn nặng và được đặc trưng bởi quá trình viêm toàn thân và tổn

thương mô lan rộng [18], [25].

Trong nhiễm khuẩn huyết, các mô ở xa nguồn nhiễm có biểu hiện các

dấu hiệu chính yếu của một tình trạng viêm, bao gồm sự dãn mạch, gia tăng

tính thấm các vi mạch và tích tụ bạch cầu.

Mặc dù viêm là sự đáp ứng sống còn của ký chủ, nhưng các quan điểm

hiện nay có khuynh hướng cho rằng sự khởi phát và tiến triển của nhiễm

khuẩn huyết là sự rối loạn điều hòa của một đáp ứng viêm bình thường, làm

phóng thích rất nhiều và không kiểm soát được các chất trung gian gây viêm,

tạo ra một chuỗi các biến cố gây tổn thương mô lan rộng [90].

Định nghĩa của ACCP/SCCM [31]:

Nhiễm khuẩn là một hiện tượng vi sinh đặc trưng bởi sự đáp ứng

viêm đối với sự hiện diện hoặc sự xâm nhập của các vi sinh vật vào mô ký

chủ bình thường vô trùng.

Du khuẩn huyết là sự hiện diện của vi khuẩn sống trong máu.

Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân (SIRS) là đáp ứng viêm lan rộng

đối với nhiều tác động lâm sàng trầm trọng. Hội chứng này về mặt lâm sàng

được nhận biết dựa vào sự hiện diện của hai hay nhiều hơn các tiêu chuẩn

sau:

4

Nhiệt độ > 380C hoặc < 36

0C

Tần số tim > 90 lần/phút

Tần số hô hấp > 20 lần/phút hoặc PaCO2 < 32 mmHg

Số lượng bạch cầu > 12000/mm3 hoặc > 10% dạng chưa

trưởng thành

Nhiễm khuẩn huyết là sự đáp ứng của cơ thể đối với sự nhiễm khuẩn.

Do đó, trong nhiễm khuẩn huyết dấu hiệu lâm sàng của SIRS sẽ hiện diện

cùng với một bằng chứng xác định của sự nhiễm khuẩn.

Nhiễm khuẩn huyết nặng: Nhiễm khuẩn huyết được xem là nặng khi

nó đi kèm với rối loạn chức năng cơ quan, giảm tưới máu, hoặc hạ huyết áp.

Biểu hiện của giảm tưới máu có thể bao gồm sự nhiễm toan do lactic, thiểu

niệu, hoặc rối loạn trạng thái tâm thần cấp.

Sốc nhiễm khuẩn là nhiễm khuẩn huyết có hạ huyết áp dù đã được bồi

hoàn dịch đầy đủ kèm theo có bất thường tưới máu mà có thể bao gồm sự

nhiễm toan do lactic, thiểu niệu, hoặc rối loạn trạng thái tâm thần cấp. Những

bệnh nhân đang dùng thuốc vận mạch và tăng co bóp cơ tim có thể không bị

hạ huyết áp vào lúc có bất thường tưới máu.

Hạ huyết áp được định nghĩa là khi huyết áp tâm thu < 90 mmHg

hoặc giảm đi 40 mmHg so với giá trị ban đầu mà không có những những

nguyên nhân nào khác gây hạ huyết áp.

RLCN đa cơ quan là sự thay đổi chức năng cơ quan ở những bệnh

nhân bệnh cấp tính trong đó sự cân bằng nội môi không thể được duy trì nếu

không được can thiệp. Hội chứng rối loạn chức năng đa cơ quan (MODS:

multi-organ dysfunction syndrome) được phân loại thành nguyên phát hoặc

thứ phát.

5

MODS nguyên phát là kết quả của một bệnh lý được xác định rõ

trong đó sự rối loạn cơ quan xảy ra sớm và có thể quy trực tiếp cho chính

bệnh lý đó (thí dụ, suy thận do ly giải cơ).

MODS thứ phát là RLCN cơ quan không phải do tác động trực tiếp

của chính bệnh lý đó mà là do kết quả của sự đáp ứng của ký chủ đối với một

tác nhân gây bệnh khác.

Bảng 1.1 - Tiêu chuẩn nhiễm khuẩn huyết nặng theo ACCP/SCCM [31].

Nhiễm khuẩn huyết nặng = nhiễm khuẩn huyết + giảm tưới máu mô hoặc

rối loạn chức năng cơ quan với bất cứ tiêu chuẩn nào sau đây được nghĩ là

do nhiễm khuẩn gây ra:

Tụt huyết áp do nhiễm khuẩn

Lactate lớn hơn giới hạn trên của giá trị bình thường theo phòng xét

nghiệm

Cung lượng nước tiểu < 0,5 mL/kg.giờ trong ít nhất 2 giờ, dù đã hồi

sức đủ dịch

ALI với PaO2/FiO2 < 250 khi không có viêm phổi là ổ nhiễm

ALI với PaO2/FiO2 < 200 khi có viêm phổi là ổ nhiễm

Creatinine máu > 2 mg/dl (176,8µmol/l)

Bilirubine > 2mg/dl (34,2 µmol/l)

Giảm tiểu cầu (<100000/µl)

Rối loạn đông máu (INR >1,5)

6

Bảng 1.2 - Tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết ở người lớn theo

SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS (2001) [84]

Nhiễm khuẩn đã được chứng minh hay nghi ngờ, kèm vài trong các tiêu

chuẩn:

*Biến số tổng quát

Sốt (>38,3oC)

Hạ thân nhiệt (<360C)

Tần số tim >90 lần/phút hoặc >2 độ lệch chuẩn trên giá trị bình

thường theo tuổi

Thở nhanh

Thay đổi tri giác

Phù đáng kể hay thăng bằng dịch dương (>20 ml/kg trong 24

giờ)

Tăng đường huyết (đường huyết tương > 140 mg/dl hay

7,7 mmol/l) mà không có đái tháo đường

*Biến số viêm

Tăng bạch cầu (>12000/µl)

Giảm bạch cầu (<4000/µl)

Bạch cầu số lượng bình thường với >10% dạng chưa trưởng

thành

CRP huyết tương >2 độ lệch chuẩn trên giá trị bình thường

PCT huyết tương >2 độ lệch chuẩn trên giá trị bình thường

7

*Biến số huyết động

Huyết áp động mạch (Huyết áp tâm thu < 90 mmHg; Huyết áp

trung bình < 70 mmHg; Huyết áp tâm thu giảm > 40 mmHg ở

người lớn hay <2 độ lệch chuẩn so với trị số bình thường theo

tuổi)

Độ bão hòa ôxy máu tĩnh mạch trộn (SvO2) >70%

Chỉ số tim >3,5 l/phút/m2

*Biến số rối loạn chức năng cơ quan

Giảm oxy máu động mạch (PaO2/FiO2< 300)

Thiểu niệu cấp (cung lượng nước tiểu < 0,5 mL/kg/giờ trong ít

nhất 2 giờ, dù đã hồi sức đủ dịch)

Tăng creatinine máu > 0,5 mg/dl hay 44,2µmol/l

Bất thường về đông máu (INR > 1,5 hay aPTT > 60 giây)

Liệt ruột (Không nghe nhu động ruột)

Giảm tiểu cầu (<100000/µl)

Tăng bilirubine máu (bilirubine toàn phần huyết tương >4mg/dl

hay 70 mmol/l)

*Biến số giảm tưới máu mô

Tăng lactate máu (>1 mmol/l)

Chậm hồi phục màu da hay da nổi bông

Các định nghĩa về các hội chứng nhiễm khuẩn huyết có ý nghĩa quan

trọng về mặt tiên lượng. Bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết có tử suất thấp hơn

nhiều (16%) so với bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng (20-50%) và sốc

nhiễm khuẩn (40 - 70%). Tuy nhiên tử suất của nhiễm khuẩn huyết nặng và

8

sốc nhiễm khuẩn vẫn giảm rất ít trong suốt 30 năm qua cho dù đã có những

tiến bộ về điều trị kháng sinh, chăm sóc hỗ trợ và kỹ thuật ngoại khoa [24],

[26], [59], [60], [69], [93], [99], [109].

1.1.2. Dịch tễ học

Nhiễm khuẩn huyết thường xảy ra ở những bệnh nhân trung niên và lớn

tuổi [30], [143]. Bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết thường có kèm theo bệnh lý

làm giảm khả năng đề kháng ký chủ (ung thư, suy gan, suy thận, AIDS…).

Khoảng 50% bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết có kèm theo những bệnh lý nặng

có dự hậu tử vong mà không liên quan nhiễm khuẩn huyết.

* Nguồn gốc nhiễm khuẩn [86]:

- Đa số định được nguồn gốc, trừ bệnh nhân ức chế miễn dịch với

giảm bạch cầu, nguồn gốc nhiễm khuẩn thường không tìm thấy.

- Nhiễm khuẩn đường hô hấp: viêm phổi là nguyên nhân thường gặp.

Không hẳn chờ đợi xem phim X quang rồi mới điều trị. Nếu có những biểu

hiện mới như ho khạc đờm hoặc khó thở, hoặc những dấu hiệu như ran nổ

lúc nghe đủ để nghi ngờ lâm sàng và kèm ≥ 2 tiêu chuẩn của SIRS là chẩn

đoán nhiễm khuẩn huyết do viêm phổi.

- Nhiễm khuẩn ổ bụng: gặp trong 25% trường hợp. Bệnh lý gia tăng

nguy cơ nhiễm khuẩn huyết nặng là: viêm ruột thừa cấp, thủng dạ dày, thiếu

máu cục bộ ruột.

- Nhiễm khuẩn đường tiểu: gặp trong 7 -10% nhiễm khuẩn huyết nặng.

Chẩn đoán xác định dựa trên cận lâm sàng thường muộn. Biểu hiên mới như:

rối loạn tiểu tiện, nước tiểu đục, đau thắt lưng, tiểu máu là đủ.

- Nhiễm khuẩn xương/khớp, mô mềm: chiếm khoảng 10% tường hợp.

Biểu hiện: viêm mô tế bào, viêm khớp nhiễm khuẩn, viêm cơ, và nhiễm

khuẩn vết thương.

- Nhiễm khuẩn khác: chú ý những catheter tĩnh mạch, những ống dẫn

9

lưu; viêm màng não, viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn.

Mầm bệnh thường gặp: Escherichia coli, Staphylococcus aureus,

Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis, Streptococcus pneumoniae,

Klebsiella pneumoniae, Enterobacter species.

Nhiễm khuẩn huyết do nấm thường xảy ra ở bệnh nhân suy giảm miễn

dịch có giảm bạch cầu đa nhân trung tính và sau khi dùng kháng sinh phổ

rộng kéo dài. Ngoài ra khoảng 10% bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết không thể

xác định được nguồn nhiễm ban đầu [86].

1.1.3. Sinh lý bệnh học nhiễm khuẩn huyết và vai trò của cytokin

Nhiễm khuẩn huyết được xem như là một chuỗi liên tiếp các sự kiện

sinh học xảy ra cực kỳ nhanh sau khi một dị nguyên, có nguồn gốc nhiễm

khuẩn, đi vào cơ thể (nội độc tố, ngoại độc tố, protein, siêu vi, thành phần của

nấm, ký sinh trùng…). Chuỗi sự kiện này là hoạt động của hệ thống miễn

dịch bảo vệ cơ thể, những trung gian tế bào của hệ thống này và hậu quả hoạt

động của các trung gian lên các cơ quan khác nhau, đặc biệt là tim và hệ

thống mạch máu, phổi, gan, thận, não và hệ tiêu hoá.

Hình 1.1 trình bày sơ đồ cơ chế bệnh sinh của NKH, sốc nhiễm khuẩn

và RLCN đa cơ quan.

10

Hình 1.1 - Sơ đồ cơ chế bệnh sinh của sốc nhiễm khuẩn

Nguồn nhiễm

khuẩn

Viêm phổi

Viêm phúc mạc

Viêm mô tế bào…

Sinh vật

Độc tố sinh vật

Ngoại độc tố (TSST-1, Toxin A)

Nội độc tố

Các cytokin Interleukin 1, 2, 6, 8…

Yếu tố hoại tử u (TNF)

Yếu tố hoạt hóa tiểu cầu (PAF)

Các chuyển hóa chất của acid

arachidonic

Các hệ thống đề kháng thể dịch Bổ thể, các kinin, sự đông máu

Khác Chất ức chế cơ tim (MDS), các

endorphin, Histamine…

Hệ mạch máu

Giãn/co mạch, rối

loạn phân bố

dòng máu, RLCN tế bào nội mạc…

Cơ tim

Bị ức chế

Giảm cung lượng tim

Giảm sức cản ngoại biên

Giảm tưới máu

Tử vong

Hạ huyết áp

RLCN đa cơ quan

Hồi phục

11

Nhiễm khuẩn huyết là hậu quả của sự tương tác giữa nhiễm vi sinh vật

và đáp ứng của cơ thể. Các đáp ứng của cơ thể bao gồm các phản ứng miễn

dịch, viêm, đông máu và các đặc tính mầm bệnh như độc lực của vi sinh vật,

siêu kháng nguyên, sự kháng opsonin hoá và thực bào, và sự kháng thuốc đều

liên quan trực tiếp hoặc gián tiếp đến đặc điểm, mức độ nặng và kết cục của

nhiễm khuẩn huyết [69], [118].

1.1.3.1. Miễn dịch không đặc hiệu và viêm trong giai đoạn sớm

của nhiễm khuẩn huyết:

Khi có vi sinh vật (vi khuẩn, vi-rút, ký sinh trùng, nấm) xâm nhập vào

cơ thể, cơ chế bảo vệ của cơ thể liên quan với miễn dịch không đặc hiệu và

miễn dịch đặc hiệu. Đáp ứng của miễn dịch không đặc hiệu xảy ra nhanh qua

tương tác của những thành phần của vi sinh vật gọi là những phần tử liên

quan với mầm bệnh (thành phần của thành tế bào, ngoại độc tố, DNA của vi

khuẩn và RNA của vi-rút) với những thụ thể nhận dạng như TLRs (toll-like

receptors - thụ thể tiếp nhận dạng chuông).

Khi gắn với TLRs sẽ kích hoạt con đường truyền tín hiệu trong tế bào

dẫn đến hoạt hoá NF-κB bào tương. NF-κB được hoạt hoá di chuyển từ bào

tương vào nhân gắn vào vị trí khởi phát sao chép và tăng sự sao chép những

cytokin như: TNF-α, IL-6 và IL-10 [69].

Những cytokin trợ viêm là những phân tử liên quan đến bám dính trong

bạch cầu đa nhân trung tính và những tế bào nội mạc. Bạch cầu đa nhân trung

tính hoạt hoá ngoài tác dụng diệt những vi sinh vật, còn gây tổn thương nội

mạc bằng cách phóng thích những chất trung gian làm tăng tính thấm thành

mạch, dẫn đến thoát dịch giàu protein vào phổi và những mô khác. Thêm vào

đó, tế bào nội mạc hoạt hoá phóng thích ni-trít ô-xít, một chất dãn mạch

mạnh, là chất trung gian chính trong sốc nhiễm khuẩn [120].

12

Hình 1.2 - Đáp ứng viêm trong nhiễm khuẩn huyết

“Nguồn: James A. Russell, 2006”[120]

Sự gắn với TLR-2 và TLR-4 sẽ kích hoạt con đường truyền tín hiệu

trong tế bào dẫn đến hoạt hoá NF-κB bào tương (cytosolic nuclear factor κB).

NF-κB được hoạt hoá di chuyển từ bào tương vào nhân gắn vào vị trí khởi

phát sao chép và tăng sự sao chép những Cytokin như: TNF-α, IL-6 và IL-10.

TNF-α, IL-6 là những cytokin trợ viêm làm hoạt hoá đáp ứng miễn dịch đặc

hiệu và gây tổn thương trực tiếp hoặc gián tiếp cơ thể. IL-10 là cytokin kháng

viêm, có vai trò bất hoạt đại thực bào và nhiều hiệu quả kháng viêm khác.

Nhiễm khuẩn huyết còn làm tăng hoạt tính của iNOS (Inducible Nitric Oxide

Synthase - Men cảm ứng tổng hợp ni-trít ô-xít), tăng tổng hợp ni-trít ô-xít là

chất dãn mạch mạnh.

Những cytokin trợ viêm điều hoà thuận những phân tử liên quan đến

bám dính trong bạch cầu đa nhân trung tính, đơn nhân, đại thực bào, và những

tế bào nội mạc khiến những tế bào miễn dịch này gắn vào tế bào nội mạc.

Những tế bào này phóng thích tiếp những chất trung gian như: protease,

oxidants, prostaglandins, và leucotrienes. Chức năng chính của tế bào nội mạc

13

là tính thấm chọn lọc, điều hoà vận mạch, là bề mặt kháng đông. Protease,

oxidants, prostaglandins, và leucotrienes gây tổn thương tế bào nội mạc dẫn

đến tăng tính thấm, dãn mạch thêm, và làm biến đổi thăng bằng tăng đông-

kháng đông. Cytokin cũng kích hoạt dòng thác đông máu.

1.1.3.2. Tính đặc hiệu và khuếch đại của đáp ứng miễn dịch:

miễn dịch đặc hiệu

Vi sinh vật kích thích đáp ứng miễn dịch đặc hiệu qua trung gian tế bào

và thể dịch làm khuếch đại miễn dịch không đặc hiệu.

Tế bào B phóng thích những globulin miễn dịch gắn với vi sinh

vật tạo dễ dàng cho những tế bào huỷ diệt tự nhiên và bạch cầu đa nhân

trung tính tiêu diệt vi sinh vật.

Tế bào T cũng thay đổi trong nhiễm khuẩn huyết. Tế bào T giúp

đỡ (Th) được chía hai loại là Th1 và Th2. Th1 tiết những cytokin trợ viêm

như TNF-α, IL-1α làm tăng sản xuất những tế bào B và T độc tế bào. Th2

tiết những cytokin kháng viêm như IL-10.

1.1.3.3. Mất cân bằng giữa tăng đông và kháng đông:

Trong nhiễm khuẩn huyết, nhiều Cytokin như IL-1, IL-6 và

TNF-α gây bộc lộ yếu tố mô trên tế bào nội mạc và đơn nhân khởi phát con

đường đông máu ngoại sinh, dẫn đến sự thành lập huyết khối vi mạch và

làm rối loạn chức năng vi tuần hoàn và RLCN cơ quan.

Bình thường, những chất kháng đông tự nhiên như Protein C,

Protein S, antithrombin III, và chất ức chế con đường yếu tố mô

(TFPI=tissue factor pathway inhibitor) có tác dụng kháng đông, tăng tiêu

sợi huyết, và loại trừ những cục máu đông. Thrombin-α gắn với

Thrombomodulin trên tế bào nội mạc hoạt hoá Protein C thành Protein C

hoạt hoá. Protein C hình thành một phức hợp với đồng yếu tố Protein S,

14

Protein C hoạt hoá làm bất hoạt Va và VIIIa và giảm tổng hợp yếu tố ức

chế hoạt hóa Plasminogen 1 (PAI 1 - Plasminogen activator inhibitor 1).

Hình 1.3 - Đáp ứng tăng đông trong nhiễm khuẩn huyết

“Nguồn: James A. Russell, 2006”[120]

Nhiễm khuẩn huyết làm tăng tổng hợp yếu tố ức chế hoạt hóa

Plasminogen 1, giảm nồng độ Protein C, Protein S, antithrombin III và TFPI.

LPS và TNF-α làm giảm tổng hợp thrombomodulin và thụ thể Protein C nội

mạc, vì vậy làm giảm hoạt hóa Protein C. LPS và TNF-α cũng làm tăng nồng

độ yếu tố ức chế hoạt hóa Plasminogen 1 vì thế quá trình tiêu sợi huyết bị ức

chế. Hậu quả lâm sàng của những thay đổi về đông máu là đông máu nội

mạch lan toả và rối loạn chức năng cơ quan lan rộng.

1.1.4. Các cytokin trợ viêm và kháng viêm trong NKH

Đáp ứng viêm bình thường là sự điều hòa quá trình tập trung, kết dính,

xuyên mạch, hóa hướng động, thực bào của các bạch cầu đa nhân trung tính

và tiêu diệt các vi khuẩn xâm nhập. Các quá trình này được kiểm soát chặt

15

chẽ thông qua sự điều hòa các cytokin trợ viêm và kháng viêm được phóng

thích bởi các đại thực bào được hoạt hóa. Khi nhiễm khuẩn huyết xảy ra, các

hoạt động này có thể gây tổn thương mô ở xa [121].

Các cytokin trợ viêm quan trọng gồm có: TNF - alpha (TNF-) và

IL-6. Đây là các chất có cùng tác động sinh học gần như nhau.

Nồng độ lưu hành TNF- tăng cao ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn

huyết. Điều này có thể một phần do sự gắn kết của nội độc tố vào phức

hợp protein gắn LPS rồi phức hợp này được chuyển đến CD14 trên đại

thực bào, làm kích thích sự phóng thích TNF-.

Truyền TNF- có thể gây ra những triệu chứng tương tự như trong sốc

nhiễm khuẩn.

Các kháng thể kháng TNF- có thể bảo vệ động vật thí nghiệm không

chết do nội độc tố

Một số cytokin, được gọi là cytokin kháng viêm, ức chế sự sản xuất

TNF- và IL-6, điều hòa quá trình viêm. Tuy nhiên tác động này không

kháng viêm toàn thân. Thí dụ IL-10 có các tác động sau:

Kích thích hệ miễn dịch bằng cách làm gia tăng chức năng tế bào B

(tăng sinh, tiết globulin miễn dịch) và thúc đẩy sự phát triển của tế bào

T độc tế bào.

Ức chế hệ miễn dịch bằng cách ức chế sự sản xuất cytokin của các tế

bào đơn nhân và các tế bào T hỗ trợ phụ thuộc bạch cầu đơn nhân.

Nghiên cứu thực nghiệm về các chất này đã cung cấp cơ sở hợp lý cho

thuyết chất trung gian trong sinh bệnh học của nhiễm khuẩn huyết và chiếm

ưu thế trong các nghiên cứu về nhiễm khuẩn huyết trong hơn mười năm qua,

tức khảo sát vai trò của cytokin, đưa ra chiến lược điều trị tận gốc, can thiệp

tại cán cân nhằm bình ổn giữa các yếu tố trợ viêm và các yếu tố kháng viêm

[26], [73].

16

Trong giai đoạn nhiễm khuẩn huyết do tác động của vi khuẩn, cơ thể

người bệnh bị kích hoạt do đáp ứng miễn dịch, giải phóng ồ ạt các sản phẩm

trung gian lớp sau và các sản phẩm trung gian cuối cùng tạo ra các dòng thác:

cytokin, bổ thể, acid arachidonic, Kallicrein- bradikinin, đông máu, tiêu sợi

huyết…

Sự tràn ngập các chất trung gian viêm vào hệ tuần hoàn máu tạo nên

hội chứng đáp ứng viêm toàn thân.

1.1.4.1. Ảnh hưởng và biến đổi của cytokin trong nhiễm khuẩn

huyết:

Cytokin là các protein có trọng lượng phân tử 8000 - 25000 Da (1Da=

1,65x10 -24

Gr), do các tế bào khác nhau tiết ra có hoạt tính sinh học mạnh

trong điều hòa đáp ứng miễn dịch, trong phản ứng viêm, sửa chữa mô, hoạt

hóa phát triển tế bào…Cytokin đóng một vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh

sinh của nhiễm khuẩn huyết [57].

Hoạt tính sinh học, chức năng: cytokin đều là các chất trung gian hòa

tan có tác dụng khởi động đáp ứng miễn dịch và phản ứng viêm. Chức năng

sinh học chung của các cytokin là trung gian trao đổi thông tin giữa các tế

bào. Một số cytokin còn có tác dụng ức chế miễn dịch như: yếu tố chuyển

dạng tăng trưởng, IL-10 được tiết ra bởi nhiều loại tế bào, kể cả tế bào T là

yếu tố ức chế miễn dịch mạnh [70].

Cơ chế tác dụng của các cytokin: các cytokin sau khi được giải phóng

sẽ gắn lên các thụ thể bề mặt làm biến đổi ARN và quá trình tổng hợp protein.

Các cytokin điều hòa cường độ và thời gian đáp ứng miễn dịch bằng cách ức

chế hoặc phong bế sự tăng sinh của các tế bào khác nhau có khả năng tiết các

kháng thể hoặc các cytokin khác [115]. Sự gắn của cytokin vào thụ thể màng

tế bào tương ứng sẽ chuyển một tín hiệu vào trong tế bào này gây ra những

thay đổi trong việc hoạt hóa và biểu hiện các gien [44].

17

Cytokin được sản xuất tại chỗ nhất thời chịu sự điều hòa chặt chẽ bởi

sự có mặt của chất lạ, tiếp đó bị phân hủy nhanh chóng như một phương thức

tự điều hòa [56]. Do vậy, cytokin là chất có thời gian bán rã ngắn và thường

rất khó phát hiện trong máu. Để phát hiện và định lượng cytokin cần áp dụng

các kỹ thuật có độ nhạy và độ đặc hiệu cao [128].

Hình 1.4 - Động học cytokin sau khi được kích thích sản xuất

bởi nội độc tố

“Nguồn: Michael Meisner, 2005” [97]

Meisner, khi khảo sát nồng độ các cytokin và dấu ấn sinh học khác sau

khi kích thích sản xuất bởi nội độc tố, nhận thấy nồng độ TNF tăng rất nhanh,

đạt đỉnh sau một giờ và giảm dần, về bình thường trong khoảng 12-24 giờ sau

đó. IL-6 tăng chậm hơn, đạt đỉnh sau 2 giờ và giảm cũng chậm hơn, về bình

thường sau khoảng 72 giờ [97].

Các dấu ấn sinh học khác như PCT, CRP, tăng chậm hơn (hình 1.4). Do

đó, việc đo lường và theo dõi nồng độ các cytokin trong máu có thể giúp chẩn

đoán sớm hơn tình trạng nhiễm khuẩn [42], [44], [96].

18

1.1.4.2. Một số cytokin:

Yếu tố hoại tử u (TNF):

TNF do đại thực bào đã hoạt hóa tiết ra còn gọi là cachectin, có trọng

lượng phân tử 26000 dalton. TNF là chất trung gian trợ viêm đầu tiên liên

quan đến đáp ứng viêm hệ thống và hội chứng RLCN đa cơ quan [20].

Vào đầu thế kỷ XX, William Coley đã phát hiện ra độc tố Coley là một

polysaccharide (nội độc tố) của thành tế bào vi khuẩn. Nội độc tố này kích

thích đại thực bào sản xuất và giải phóng vào huyết thanh một yếu tố gọi là

yếu tố hoại tử u alpha (TNF-). TNF không chỉ có tác dụng gây hoại tử khối

u mà còn đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển của một đáp ứng

viêm hữu hiệu [43]. Cùng với IL-1, TNF hoạt động trên nhiều loại tế bào làm

cho các tế bào này chế tiết rất nhiều yếu tố khác nhau cần thiết cho sự phát

triển của một đáp ứng viêm hữu hiệu [31], [133].

TNF tăng tạo IL-1 và IL-6. TNF kích thích khả năng viêm tự hủy gây

tổn thương mô. TNF tăng cao trong huyết thanh trong bệnh lý nhiễm khuẩn

được xem là yếu tố quan trọng trong sự phát triển của nhiễm khuẩn nhiễm độc

và hội chứng rối lọan chức năng đa cơ quan [107].

Trong trạng thái nhiễm khuẩn huyết, sốc do nội độc tố xét nghiệm thấy

lượng TNF tăng cao thường xuyên ở máu [73], [83], [95].

Interleukin 6 (IL-6):

IL-6 do nhiều tế bào sản xuất ra như tế bào lymphô T, các đại thực bào,

tế bào lymphô B, các nguyên bào sợi và tế bào nội mô. IL-6 có tác dụng hầu

hết các tế bào nhưng đặc biệt quan trọng trong việc biệt hóa tế bào B thành

19

các tế bào tạo kháng thể. Nó có vai trò tập hợp các bạch cầu đã được biệt hóa,

kích thích gan sản xuất các protein trong thời kỳ cấp [7], [32], [42], [147].

Hiện diện của IL-6 trong máu bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết được báo

cáo đầu tiên vào năm 1989. Nhiều nghiên cứu thấy sự gia tăng nồng độ IL-6

liên quan với mức độ nặng của nhiễm khuẩn huyết, mức điểm APACHE II và

có thể dự đoán tiên lượng tử vong ở nhóm bệnh nhân này.

Interleukin 10 (IL-10):

Interleukin-10 được xem là cytokin kháng viêm, có vai trò rất quan

trọng trong hội chứng đáp ứng kháng viêm bù trừ (CARS-

compensatory anti-inflammatory reaction syndrome). Có tác dụng điều hòa

các đáp ứng miễn dịch và đáp ứng qua trung gian miễn dịch tế bào [80],

[108].

IL-10 còn được gọi là yếu tố ức chế tổng hợp cytokin (human cytokin

synthesis inhibitory factor – CSIF). IL-10 chủ yếu được đơn bào sản xuất ra,

tế bào lympho cũng sản xuất IL-10 nhưng với mức độ ít hơn. IL-10 có nhiều

tác động trên điều hòa miễn dịch và quá trình viêm.

Nồng độ IL-10 máu tăng cao trong nhiễm khuẩn huyết nặng, đặc biệt là

ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn. Nồng độ IL-10 tăng cao là dấu hiệu quan trọng

của độ nặng và tiên lượng tử vong của bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng,

RLCN đa cơ quan [129].

1.1.4.3. Vai trò của các cytokin trong sinh lý bệnh học nhiễm

khuẩn huyết, sốc nhiễm khuẩn:

Trong NKH và HCĐƯVHT có sự mất điều hòa phản ứng viêm. Trong

quá trình khởi phát NKH, hệ thống viêm tăng hoạt liên quan đến cả hai cơ chế

miễn dịch thể dịch và miễn dịch tế bào. Lúc này điều quan trọng cần ghi nhận

20

là sự xuất hiện sớm trong huyết thanh của các cytokin và chemokin. Các tế

bào nội mô và biểu mô cũng như bạch cầu đa nhân trung tính, đại thực bào và

lymphô bào sản sinh ra những chất trung gian trợ viêm đặc biệt là TNF-α,

IL-6. Đồng thời sự sản xuất ồ ạt các protein giai đoạn cấp như CRP và các cơ

chế miễn dịch thể dịch như hệ bổ thể được hoạt hóa dẫn đến sự sản xuất C5a,

là sản phẩm phân cắt bổ thể. Sau đó, C5a tăng cường sự sản sinh các cytokin

và chemokin. Hệ đông máu trở nên tăng hoạt do nhiều cơ chế khác nhau

thường dẫn đến đông máu nội mạch lan tỏa [50], [57], [111].

Ở các giai đoạn muộn hơn của nhiễm khuẩn huyết, các chất trung gian

kháng viêm được tạo ra (IL-10, IL-3 và yếu tố tăng trưởng chuyển dạng )

dẫn đến sự chấm dứt sản xuất các chất trung gian gây viêm [144]. Trong pha

này những chức năng tự nhiên khác nhau bị ức chế, đặc biệt chức năng của

bạch cầu đa nhân trung tính, dẫn đến giảm miễn dịch và hệ thống bảo vệ giảm

hoạt tính [82], [110], [146].

Hình 1.5: Quá trình động học của đáp ứng viêm trong nhiễm khuẩn huyết

“Nguồn: Niels C.Riedmann, 2003”[118]

21

1.2. Tiên lượng bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết và vai trò của

các cytokin

Đánh giá mức độ nặng của bệnh để tiên lượng và phân bố hợp lý các

nguồn lực là nhiệm vụ quan trọng của các bác sĩ lâm sàng. Tuy nhiên, việc

tiên lượng bệnh nhân một cách khoa học chỉ mới được phát triển gần đây với

sự ra đời của các thang điểm đánh giá độ nặng bệnh tật như APACHE, SAPS,

SOFA, MODS, LODS… và các dấu ấn sinh học khác [138].

Việc tiên lượng khả năng sống còn không chỉ giúp phân loại bệnh nhân,

hướng dẫn điều trị, đánh giá đáp ứng với điều trị, mà còn giúp quyết định khi

nào chấm dứt điều trị hay tiếp tục nỗ lực cứu chữa [141].

Nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn thật sự là vấn đề sức khoẻ

quan trọng, ảnh hưởng đến hàng triệu người trên thế giới mỗi năm, làm tử

vong ít nhất một phần tư đến ba phần tư trường hợp [47]. Trong trường hợp

sống sót, những bệnh nhân này vẫn có một tỉ lệ tử vong về lâu dài cao hơn so

với người bình thường và một tỉ lệ không nhỏ có chất lượng cuộc sống suy

giảm đáng kể. Hơn nữa, chi phí điều trị là vô cùng lớn, ước tính khoảng

23000 – 29000 ơ-rô cho mỗi bệnh nhân [34]. Do đó, việc tìm kiếm và xây

dựng những công cụ giúp tiên lượng những bệnh nhân này là hết sức quan

trọng và cần thiết.

Có hai công cụ chính giúp tiên lượng bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết là:

Những thang điểm chuyên biệt hoặc tổng quát gồm nhiều biến số

xây dựng bởi thống kê hồi qui đa biến.

Các dấu ấn sinh học đặc hiệu cho mức độ nhiễm khuẩn.

22

1.2.1. Các thang điểm đánh giá độ nặng của bệnh và tiên lượng

1.2.1.1. Đại cương các thang điểm đánh giá độ nặng của bệnh

và tiên lượng

Để phân loại, người ta chia thành bốn nhóm: (1) Các thang điểm đánh

giá độ nặng tổng quát (bao gồm các thang điểm liên quan đến nhiều bệnh lý

như APACHE, MPM); (2) Các thang điểm đánh giá RLCN cơ quan (MODS,

LODS, SOFA); (3) Các thang điểm đánh giá gánh nặng chăm sóc (TISS) và

(4) Các thang điểm đặc hiệu (Glasgow, APGAR) [138], [141].

Hầu hết các thang điểm này được suy ra từ phân tích hồi quy đa biến

dựa trên những cơ sở dữ liệu lâm sàng lớn để tìm ra các yếu tố tương quan

độc lập với tử vong. Các biến số trong thang điểm thường gồm tuổi, chẩn

đoán lúc nhập viện, nhịp tim, huyết áp, chức năng thận (BUN, creatinin,

và/hoặc thể tích nước tiểu), điểm Glasgow, các thông số hô hấp (thở máy,

PaO2/FiO2, phân áp O2 phế nang-động mạch)…và tình trạng bệnh mãn tính

có sẵn [25].

Nhìn chung, các thang điểm này đều có khả năng phân biệt

(discrimination) và độ hiệu chuẩn (calibration) tốt. Khả năng phân biệt là khả

năng của một mô hình có thể giúp tách biệt những bệnh nhân sẽ sống và

những bệnh nhân sẽ tử vong. Khả năng phân biệt được biểu diển bởi đường

cong ROC (Receiver Operating Characteristic) và được đo lường bằng diện

tích dưới đường cong (AUC). AUC càng lớn, thang điểm càng có khả năng

phân biệt tốt. Độ hiệu chuẩn được kiểm định bằng thống kê Hosmer-

Lemeshow, xác định tương quan giữa giá trị tử vong dự đoán và giá trị thực tế

quan sát được. Giá trị của C càng nhỏ và p càng lớn (>0,05) cho thấy độ hiệu

chuẩn càng tốt [62].

Tuy nhiên, những thang điểm không hoàn hảo một phần bởi vì những

sai số và yếu tố gây nhiễu. Chúng làm giới hạn khả năng ứng dụng những

23

thang điểm này trong những dân số khác nhau và đối với những tình huống

lâm sàng khác nhau. Những sai số và yếu tố gây nhiễu này có thể liên quan

đến việc lựa chọn biến số, thu thập số liệu, tính sai thời gian bệnh tiềm ẩn

trước khi khởi phát và nhập khoa HSCC, chọn lựa tiêu chuẩn nhập viện

không chính xác, sử dụng thang điểm không phù hợp đối với một số bệnh lý

riêng biệt, và do sử dụng những thang điểm này cho những mục đích không

phù hợp [41].

1.2.1.2. Những thang điểm tiên lượng bệnh nhân nhiễm khuẩn

huyết

Những thang điểm được sử dụng rộng rãi trong đánh giá độ nặng và

tiên lượng bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết bao gồm các thang điểm chung như

APACHE, SAPS, MPM… hay các thang điểm đánh giá tình trạng RLCN cơ

quan như SOFA, MODS, LODS [141]. Trong đó, thang điểm APACHE II

cho đến nay vẫn được sử dụng rộng rãi trong hầu hết các thử nghiệm lâm sàng

và các khoa HSCC trên thế giới [98]. Ngoài ra, thang điểm SOFA (Sepsis-

related Organ Failure Assessment) qua nhiều nghiên cứu, không chỉ mô tả

một cách liên tục và khách quan tình hình RLCN các cơ quan ở bệnh nhân

nhiễm khuẩn huyết mà còn giúp theo dõi đáp ứng điều trị và tiên lượng bệnh

nhân nhiễm khuẩn huyết [139].

Thang điểm APACHE (Acute Physiology and chronic Health Evaluation)

Thang điểm APACHE được hình thành đầu tiên năm 1981 để phân

nhóm bệnh nhân dựa theo độ nặng của bệnh. Thang điểm được chia theo hai

phần: độ nặng của bệnh lý cấp tính đánh giá bằng điểm sinh lý học; và tình

trạng bệnh lý mạn tính sẵn có của bệnh nhân.

Năm 1985, APACHE được sửa chữa và đơn giản hóa tạo thành

APACHE II mà hiện nay được sử dụng rộng rãi trên khắp thế giới. Trong

24

APACHE II, chỉ có 12 biến số sinh lý học, so với 34 biến số trong phiên bản

đầu. Tuổi và bệnh mạn tính tác động trực tiếp và độc lập và lượng giá dựa

trên hệ quả tác động tương đối, tạo thành thang điểm thống nhất với số điểm

cao nhất là 71. Những giá trị xấu nhất trong 24 giờ đầu nhập HSCC được sử

dụng cho mỗi biến số.

Thang điểm APACHE II được kiểm định bởi 5.815 bệnh nhân HSCC

từ 13 bệnh viện. Tỷ lệ phân tầng đúng cho 50% dự đoán nguy cơ tử vong là

85%.

Bệnh nhân không phẫu thuật

Bệnh nhân phẫu thuật

Hình 1.6 - Mối liên quan giữa tỉ lệ tử vong và điểm APACHE II

“Nguồn: Anthony S. Fauci, 2008”[54]

25

Thang điểm SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment):

Ban đầu, thang điểm SOFA được phát triển nhằm mô tả một cách liên

tục và khách quan tình hình RLCN các cơ quan ở bệnh nhân nhiễm khuẩn

huyết. Điểm SOFA bao gồm điểm của sáu hệ cơ quan, được cho điểm từ 0

đến 4 theo mức độ RLCN hoặc tổn thương. Từ một nghiên cứu tiền cứu của

Bỉ, thang điểm SOFA được đánh giá như là một mô hình tiên lượng. Điểm

SOFA lúc nhập viện tiên lượng tử vong với diện tích dưới đường cong là

0,79; tuy nhiên, điểm SOFA trung bình và cao nhất trong thời gian nằm viện

có khả năng phân biệt tốt hơn với AUC lần lượt là 0,88 và 0,90. Độc lập với

giá trị ban đầu, sự tăng của điểm SOFA trong 48 giờ đầu nhập HSCC dự đoán

tử vong ít nhất là 50% [139].

Thang điểm SOFA giúp theo dõi bệnh nhân mỗi ngày tại khoa HSCC,

tăng độ chính xác trong tiên lượng bệnh nhân. Sự thay đổi của điểm SOFA

ngày thứ hai, ngày thứ 3, ngày thứ 5 so với ngày nhập HSCC hay sự thay đổi

điểm SOFA mỗi ngày cũng giúp tiên đoán tử vong một cách chính xác.

1.2.2. Các dấu ấn sinh học trong nhiễm khuẩn và ý nghĩa tiên

lượng

1.2.2.1. C-reactive protein (CRP)

CRP là một protein phản ứng trong giai đoạn viêm cấp, bình thường

nồng độ trong máu thấp < 7 mg/dl. Nồng độ CRP tăng ở hầu hết bệnh nhân có

tình trạng viêm, do nhiễm khuẩn hoặc tổn thương mô. Quá trình tổng hợp

CRP ở tế bào gan chịu ảnh hưởng của các cytokin (chủ yếu IL-6, và TNF-α).

Khi có tình trạng viêm, CRP tăng trong 4-6 giờ, tăng gấp đôi mỗi 8 giờ và đạt

nồng độ đỉnh sau 35-50 giờ. Nếu tình trạng viêm chưa chấm dứt, CRP tiếp tục

tăng, nhưng khi tình trạng viêm giảm, CRP cũng giảm nhanh sau đó. CRP

hữu ích trong việc theo dõi đáp ứng viêm, nhiễm khuẩn, theo dõi đáp ứng

26

điều trị [77], [140]. Tuy nhiên, CRP có giá trị thấp trong tiên lượng bệnh nhân

nhiễm khuẩn huyết [67], [75], [116], [140].

1.2.2.2. Procalcitonin (PCT)

PCT là một protein có 116 amino acid với trọng lượng phân tử 13kDa.

Cấu trúc của PCT được phát hiện trong huyết tương khi viêm giống với

procalcitonin là tiền chất của calcitonin được tạo ra do tế bào C tuyến giáp.

Tuy nhiên, procalcitonin tạo ra khi viêm bởi các tế bào thần kinh nội tiết

ngoài tuyến giáp và từ các tế bào nhu mô trên khắp cơ thể (tim, phổi, dạ

dày…). Ở người bình thường, nồng độ procalcitonin trong máu rất thấp (<0,1

ng/mL), có thể kích thích tổng hợp procalcitonin bằng cách tiêm một lượng

nhỏ nội độc tố vi khuẩn. Procalcitonin xuất hiện 2 – 3h sau tiêm, chậm hơn

một chút so với các cytokin. Sau đó, nồng độ PCT tăng rất nhanh, đạt đến

đỉnh trong 12-24h, và vẫn ở mức cao cho đến 48h, trở về mức bình thường

trong 2 ngày tiếp theo [116]. Thời gian bán hủy từ 20-24h. Ở bệnh nhân

nhiễm khuẩn huyết nồng độ PCT tiếp tục cao do được sản sinh liên tục. Nhiều

công trình nghiên cứu cho thấy PCT không tăng hay tăng rất ít trong nhiễm

vi-rút, nhiễm nấm, hay nhiễm khuẩn khu trú, nhưng tăng cao trong nhiễm

khuẩn nặng [66], [104], [140].

Cytokin đóng vai trò quyết định trong điều hòa sản xuất PCT. Nồng độ

các cytokin tiền viêm chính tương quan nồng độ PCT ở bệnh nhân nhiễm

khuẩn. Giá trị PCT một lần lúc nhập viện không là yếu tố tiên lượng tốt,

nhưng diễn biến của PCT có khả năng dự đoán kết cục bệnh nhân nhiễm

khuẩn [66], [75].

1.2.2.3. Cytokin

Một số nghiên cứu về cytokin đã được công bố trên thế giới cho thấy

cytokin có giá trị trong chẩn đoán sớm nhiễm khuẩn huyết và có vai trò tiên

27

lượng đối với những bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng và sốc nhiễm

khuẩn[65], [66], [77], [103].

Năm 1993, Casey và cộng sự nhận thấy ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn

huyết, TNF-α, IL-6 và lipopolysaccharide có nồng độ cao hơn so với bệnh

nhân khỏe mạnh. Mặt khác, nồng độ IL-6 cũng cao hơn ở nhóm bệnh nhân tử

vong so với nhóm bệnh nhân còn sống [35].

Hình 1.7 - So sánh nồng độ Cytokin và LPS của bệnh nhân có và không

nhiễm khuẩn huyết

“Nguồn: Larry C. Casey, 1993”[35]

Năm 1995, Meduri và cộng sự khảo sát sự gia tăng của các cytokin ở

những bệnh nhân ARDS và mối liên quan giữa nồng độ các cytokin với kết

cục và các biến cố lâm sàng, cho thấy nồng độ TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8 đo

vào ngày thứ nhất ở nhóm bệnh nhân tử vong cao hơn có ý nghĩa thống kê so

với nhóm bệnh nhân còn sống (p<0,0001). Hơn nữa, tác giả nhận thấy những

bệnh nhân tử vong có sự tăng nồng độ các cytokin vào ngày đầu tiên và hằng

định các ngày tiếp theo. Ngược lại, những bệnh nhân còn sống có nồng độ

28

cytokin thấp hơn và giảm nhanh sau đó. Trong đó, IL-1β và IL-6 tăng hằng

định có giá trị tiên lượng tử vong [94].

Hình 1.8 - Tiến triển theo thời gian của nổng độ TNF-α và IL-6 ở bệnh nhân

tử vong và còn sống

“Nguồn: G. Umberto Meduri, 1995”[94]

Kết quả khảo sát nồng độ các cytokin ở những bệnh nhân sốt giảm bạch

cầu của van Dissel và cộng sự thực hiện năm 1998, những bệnh nhân tử vong

có nồng độ IL-10 cao hơn so với những bệnh nhân còn sống (p=0,042) [137].

Tỉ lệ tử vong tăng gấp đôi ở những bệnh nhân có sự gia tăng nồng độ IL-10.

Đặc biệt, tỉ lệ IL-10/TNF-α ở những bệnh nhân tử vong cao hơn so với còn

sống (p=0,04).

Sau đó, năm 2000, trong một nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu trên 148

bệnh nhân viêm phổi cộng đồng, Marik và cộng sự nhân thấy Il-6 và điểm

APACHE II là hai yếu tố tiên đoán tử vong độc lập [87].

Tương tự với kết quả nghiên cứu của Marik, Ioanas và cộng sự khi

khảo sát những bệnh nhân viêm phổi mắc phải tại khoa HSCC, sự gia tăng

nồng độ IL-6 lúc khởi phát viêm phổi là yếu tố nguy cơ độc lập của thất bại

điều trị (OR=9,7; p=0,014) và sự gia tăng nồng độ IL-6 trong thời gian nằm

29

viện là yếu tố nguy cơ độc lập của tử vong trong bệnh viện (OR=27; p=0,001)

[71].

Hình 1.9 - Phân tích dưới nhóm của tỉ lệ IL-10/TNF-α ở những bệnh nhân tử

vong và còn sống

*p<0.05 giữa hai nhóm bệnh nhân

«Nguồn: van Dissel J T,1998

»[137]

Oberholzer và cộng sự khi đánh giá vai trò của các dấu ấn sinh học

trong tiên lượng tử vong bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng, qua phân tích

hồi quy đơn biến, điểm APACHE II, MOD, tuổi, IL-6, sTNFR có giá trị tiên

đoán tử vong sau 28 ngày (p<0,01) trong khi protein C, IL-8, IL-10, TNF-α,

procalcitonin thì không có giá trị tiên lượng. Có sự tương quan chặt giữa nồng

độ các cytokin trợ viêm và điểm APACHE II. IL-6 là yếu tố tiên đoán tử vong

rất tốt, ngay cả khi sử dụng một mình hay kết hợp với thang điểm APACHE

II hoặc MOD [105], [106].

30

Trên những bệnh nhân đa chấn thương bị viêm phổi liên quan đến thở

máy, Cavalcanti nhận thấy đáp ứng viêm xảy ra mạnh hơn ở nhóm bệnh nhân

thất bại điều trị hay tử vong. Nồng độ IL-6 và IL-8 máu cao hơn ở nhóm bệnh

nhân thất bại điều trị so với nhóm bệnh nhân thành công, với giá trị p lần lượt

là 0,019 và 0,036. Nồng độ IL-6 và TNF-α cao hơn ở những bệnh nhân tử

vong so với còn sống với giá trị p lần lượt là 0,007 và 0,028 [36].

Năm 2007, Kellum và cộng sự khảo sát mối tương quan giữa nồng độ

các cytokin trợ viêm và kháng viêm với biến cố nhiễm khuẩn huyết nặng và

tử vong sau 90 ngày trên 1886 bệnh nhân viêm phổi cộng đồng trong một

nghiên cứu đoàn hệ tại 28 bệnh viện ở Mỹ. Nồng độ TNF, IL-6, IL-10 huyết

tương được đo mỗi ngày trong tuần đầu và mỗi tuần sau đó. Kết quả cho thấy

các cytokin tăng trong 82% bệnh nhân viêm phổi và nồng độ cao nhất ở

những bệnh nhân tử vong do nhiễm khuẩn huyết nặng, thấp nhất ở những

bệnh nhân không có nhiễm khuẩn huyết. Bệnh nhân có nguy cơ tử vong cao

nhất là những bệnh nhân có nồng độ cytokin trợ viêm IL-6 và cytokin kháng

viêm IL-10 cùng tăng cao, với nguy cơ tương đối tăng gấp 20,5 lần (95% độ

tin cậy từ 10,8 đến 39,0; P<0,001) [74].

31

Hình 1.10 - Nồng độ trung bình các cytokin TNF-α, IL-6, IL-10 ở những bệnh

nhân viêm phổi cộng đồng

“Nguồn: Kellum J A, 2007”[74]

32

Gần đây, de Pablo nghiên cứu vai trò của các cytokin trợ viêm và

kháng viêm ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn cho thấy nồng độ của hầu hết các

cytokin (TNF-α, IL-6, sTNF-RI, sTNF-RII và IL-1Ra) đều tăng có ý nghĩa

thống kê lúc nhập viện và trong suốt 28 ngày đầu nằm viện so với nhóm

chứng [45].

Marshall và cộng sự tổng kết về các dấu ấn sinh học trong nhiễm khuẩn

huyết kết luận rằng các dấu ấn sinh học, bao gồm cả các cytokin, hứa hẹn sẽ

chuyển đổi nhiễm khuẩn huyết từ một hội chứng sinh lý thành một nhóm các

sự rối loạn chuyên biệt về sinh hóa [88], [89], [90]. Điều này có thể hỗ trợ

việc đưa ra quyết định điều trị, và cải thiện tiên lượng cho bệnh nhân nhiễm

khuẩn huyết, tuy nhiên, đòi hỏi những nghiên cứu một cách hệ thống và hợp

tác rộng lớn hơn nữa.

Ở nước ta, những nghiên cứu ban đầu về cytokin cũng đã và đang thực

hiện trên một số đối tượng bệnh nhân.

Năm 2000, Nicolas P. J. Day và Trần Tịnh Hiền đã nghiên cứu giá trị

tiên lượng và sinh lý bệnh học của các cytokin trợ viêm và kháng viêm trên

287 bệnh nhân sốt rét nặng do P. falciparum. Nồng độ IL-6, IL-10, TNF-α và

tỉ lệ IL-6/IL-10 cao hơn có ý nghĩa thống kê ở bệnh nhân tử vong so với còn

sống (p<0,001). Tác giả nhận thấy mức độ tăng của các cytokin và sự mất cân

bằng trong đáp ứng trợ viêm-kháng viêm đều là yếu tố quan trọng liên quan

tử vong trong sốt rét nặng [4].

Trên bệnh nhân bỏng, Nguyễn Văn Nguyên và cộng sự cũng ghi nhân

có sự tăng nồng độ các cytokin TNF, IL-1, IL-6 trong huyết tương bệnh nhân

sốc bỏng [7]. Và sau đó, năm 2004, Trần Ngọc Tuấn nghiên cứu hiệu quả liệu

pháp lọc máu liên tục ở bệnh nhân bỏng nặng cũng nhận thấy sự tăng của các

cytokin ở những bệnh nhân này và liệu pháp lọc máu liên tục có khả năng đào

thải liên tục các sản phẩm độc của quá trình chuyển hóa và một lượng lớn các

33

hóa chất trung gian, bao gồm cả các interleukin và các độc tố vi khuẩn [10],

[11], [15], [16].

Trương Ngọc Hải nghiên cứu hiệu quả của liệu pháp lọc máu liên tục ở

bệnh nhân RLCN đa cơ quan năm 2009 tại bệnh viện Chợ Rẫy cho thấy có sự

tăng cao nồng độ TNF-α, IL-6, IL-8, IL-10 trong huyết tương và tỉ lệ IL-

10/TNF-α ở nhóm bệnh nhân RLCN đa cơ quan tử vong cao gấp 1,75 lần so

với nhóm bệnh nhân còn sống [3].

Ở trẻ em, Bùi Quốc Thắng nghiên cứu giá trị tiên lượng của một số dấu

ấn sinh học trong nhiễm khuẩn huyết cũng cho thấy IL-6, TNF-α có liên quan

với rối loạn chức năng đa cơ quan và IL-6 có giá trị trong tiên lượng tử vong

[8].

Như vậy, các nghiên cứu về lĩnh vực vai trò của các cytokin ở bệnh

nhân nhiễm khuẩn huyết trên thế giới cũng cần thêm những kiểm định và

những nghiên cứu rộng lớn hơn, nhiều hơn nữa trên từng đối tượng, từng

nhóm bệnh nhân, từng dân tộc và mô hình bệnh tật riêng biệt. Trong nước ta,

cho đến hiện tại còn rất ít nghiên cứu về lĩnh vực này, đặc biệt trên những

bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết người lớn tại các khoa HSCC, nơi mà để cứu

sống bệnh nhân phải không ngừng chạy đua với thời gian, không ngừng tìm

kiếm những dấu ấn mới giúp cho việc chẩn đoán nhanh hơn, đặc hiệu hơn, để

điều trị kịp thời hơn.

34

Chương 2

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Đối tượng nghiên cứu

2.1.1. Thời gian – địa điểm tiến hành nghiên cứu

Chúng tôi tiến hành nghiên cứu từ tháng 12/2008 đến tháng 12/2010 tại

khoa Hồi sức cấp cứu Bệnh viện Chợ Rẫy. Khoa được trang bị đầy đủ các

phương tiện cần thiết cho việc hồi sức và cấp cứu như máy thở, bơm tiêm tự

động, monitor, máy sốc điện, lọc thận liên tục. Ngoài chức năng điều trị, khoa

còn là cơ sở giảng dạy, đào tạo nguồn lực y tế từ trường đại học và từ các

tỉnh. Khoa nhận tất cả các trường hợp có bệnh nội và ngoại khoa cần điều trị

tích cực mà các phòng bệnh nặng của các khoa nội trú khác không đủ điều

kiện đáp ứng và bệnh nhân từ khoa cấp cứu, tự đến hoặc chuyển lên từ tuyến

trước.

2.1.2. Tiêu chuẩn chọn bệnh

Bệnh nhân 18 tuổi, hội đủ tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết

nặng dựa theo định nghĩa và tiêu chuẩn chẩn đoán của Hội nghị quốc tế đồng

thuận về nhiễm khuẩn huyết đề xuất năm 2001 [84].

2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ

Bệnh nhân là phụ nữ có thai. Bệnh nhân đã có ngưng tim trước khi vào

khoa HSCC do bệnh lý cơ bản hoặc nhiễm khuẩn huyết quá nặng. Bệnh lý

ung thư giai đoạn cuối, suy thận mạn giai đoạn cuối, xơ gan mức độ Child C.

Bệnh nhân không được thực hiện xét nghiệm đo nồng độ cytokin máu liên

tiếp trên 2 thời điểm nghiên cứu.

35

2.2. Phương pháp nghiên cứu

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu tiến cứu, cắt ngang phân tích

2.2.2. Phương pháp tính cỡ mẫu

Công thức tính cỡ mẫu:

Z: trị số từ phân phối chuẩn (1,96 cho khoảng tin cậy 95%)

α : xác suất sai lầm loại 1(khi bác bỏ giả thuyết H0)

chọn α = 0,05 Z = 1,96

p: tỉ lệ tử vong của những bệnh nhân NKH nặng

Chúng tôi chọn tỉ lệ p = 50% để đạt cỡ mẫu lớn nhất

d: độ chính xác (hay sai số cho phép) : +/- 10%

n = 0.5 x 0.5 x 1.962/0.1

2 = 96,04

Vậy cỡ mẫu nghiên cứu cần tối thiểu 97 bệnh nhân

2.2.3. Tiến hành nghiên cứu

Bệnh nhân NKH nặng vào nghiên cứu sẽ được theo dõi lâm sàng, làm

các xét nghiệm cận lâm sàng và định lượng nồng độ cytokin TNF-α, IL-6, IL-

10. Tất cả những bệnh nhân nghiên cứu áp dụng phác đồ điều trị NKH đã

được thông qua tại khoa Hồi sức Cấp cứu – Bệnh viện Chợ Rẫy. (Phụ lục 4)

Các dữ liệu được thu thập theo mẫu bệnh án nghiên cứu (phụ lục 1 và

phụ lục 2).

36

2.2.3.1. Thu thập dữ liệu:

• Đặc điểm dân số: tuổi, giới, nghề nghiệp, địa chỉ…

• Đặc điểm lâm sàng : chẩn đoán, đường vào, các cơ quan bị tổn thương.

• Mức độ nặng của bệnh đánh giá theo thang điểm APACHE II và SOFA

tại thời điểm nhập khoa HSCC.

• Bằng chứng về vi sinh vật cấy được qua cấy máu, đàm, nước tiểu, dịch

khác…; chủng loại vi khuẩn cấy được.

• Thể bệnh nhiễm khuẩn huyết : nhiễm khuẩn huyết nặng, choáng nhiễm

khuẩn, rối loạn chức năng cơ quan, rối loạn chức năng đa cơ quan.

• Nồng độ trong huyết tương của các cytokin TNF-α, IL-6, IL-10 vào các

thời điểm ngay khi nhập HSCC (T0), sau 2 giờ (T2), sau 4 giờ (T4) và sau 24

giờ (T24).

• Số ngày nằm điều trị tại HSCC, số ngày điều trị tại bệnh viện.

• Số ngày thở máy và các can thiệp khác nếu có.

• Kết quả điều trị (sống, tử vong).

Quy trình xét nghiệm nồng độ cytokin trong huyết tương:

Khi bệnh nhân vào nghiên cứu, mẫu máu (02 ml) để xét nghiệm

nồng độ cytokin sẽ được rút ở tĩnh mạch ngoại biên và chứa trong

ống nghiệm không có chất chống đông, gởi ngay đến phòng xét

nghiệm sinh hóa-miễn dịch.

Mẫu máu sẽ được quay ly tâm 3.000 vòng/phút, trong năm phút.

Loại bỏ phần cặn lắng trong ống nghiệm. Sử dụng phần huyết tương

để đo nồng độ cytokin.

Bảo quản mẫu thử bằng cách đông lạnh ở nhiệt độ - 70oC.

Nồng độ các cytokin (TNF-α, IL-6 và IL-10) được định lượng bằng

công nghệ vi mạch sinh học (biochips), phương thức “kẹp chả”

37

(sandwich) phát hoá-quang miễn dịch hoàn toàn tự động với máy

Evidence.

Theo khuyến cáo của nhà sản xuất, độ nhạy của máy xét nghiệm

Evidence được định nghĩa là nồng độ mẫu thử thấp nhất để có sai số

≤ 20% trên 20 lần xét nghiệm lặp lại. Độ nhạy của máy đối với nồng

độ TNF-α là 3,7 pg/ml, IL-6 là 0,4 pg/ml và IL-10 là 1,1 pg/ml.

Ghi nhận giờ lấy máu xét nghiệm cytokin. Thu thập kết quả nồng độ

các cytokin (TNF-α, IL-6 và IL-10) trong huyết tương.

Tính các tỉ số IL-6/IL-10 và IL-10/ TNF-α.

Tính tỷ lệ thay đổi của nồng độ IL-6 (hoặc IL-10) giữa thời điểm

giờ thứ 24 (T24) so với thời điểm lúc vào nghiên cứu (T0) theo công

thức sau đây: [Nồng độ IL-6 (hoặc IL-10) thời điểm T24 - Nồng độ

IL-6 (hoặc IL-10) thời điểm T0] / [Nồng độ IL-6 (hoặc IL-10) thời

điểm T0].

2.2.3.2. Định nghĩa các biến số cần thu thập :

Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống (HCĐUVHT) : dựa vào sự

hiện diện của ≥ 2 trong số các tiêu chuẩn sau:

- Nhiệt độ >38C hoặc <36C

- Tần số tim >90 lần/phút.

- Tần số hô hấp >20 lần/ phút hoặc PaCO2 <32mmHg

- Số lượng bạch cầu >12000/mm3 hoặc >10% dạng chưa trưởng

thành.

Nhiễm khuẩn huyết: HCĐUVHT + nhiễm khuẩn

Theo hội nghị quốc tế bàn về định nghĩa nhiễm khuẩn huyết năm

2001, nhiễm khuẩn huyết được chẩn đoán là quá trình bệnh lý do vi

38

sinh vật gây ra, đã có bằng chứng hoặc còn nghi ngờ, và vài triệu

chứng sau đây:

Các dấu hiệu toàn thân:

Sốt (>38,3C)

Hạ thân nhiệt (<36C)

Nhịp tim >90 l/phút

Thở nhanh

Thay đổi tri giác

Phù nhiều hoặc cân bằng dịch dương tính (>20ml/kg/24h)

Tăng đường huyết (>126mg/dl) ở bệnh nhân không bị đái tháo

đường.

Các dấu hiệu phản ứng viêm:

Tăng bạch cầu (>12000/mm3) hoặc giảm bạch cầu (<4000/ mm

3)

Số lượng bạch cầu bình thường nhưng có >10% bạch cầu non.

CRP huyết tương tăng

Procalcitonin huyết tương tăng

Các thông số về huyết động:

Tụt huyết áp: HA tâm thu <90 mmHg, HA trung bình <70 hoặc

giảm HA tâm thu >40 mmHg ở người trưởng thành, hoặc dưới

giá trị bình thường theo tuổi 2 độ lệch chuẩn.

Độ bão hòa ôxy máu tĩnh mạch trộn (SvO2) >70%

Chỉ số tim >3,5 L/ph/m2

Các dấu hiệu rối lọan chức năng các cơ quan:

Giảm oxy máu: PaO2 / FiO2 <300

Thiểu niệu cấp tính (lượng nước tiểu <0,5 ml/kg/giờ)

Creatinin tăng >0,5 mg/dl

Đông máu bất thường (INR >1,5 hoặc aPTT >60 giây)

39

Liệt ruột

Giảm tiểu cầu (<100000/ mm3)

Tăng Bilirubine máu (bilirubine tòan phần >4mg/dl)

Các dấu hiệu giảm tưới máu mô:

Tăng lactat máu (>1 mmol/l)

Da nổi bông.

Nhiễm khuẩn huyết nặng: nhiễm khuẩn huyết đi kèm với rối loạn

chức năng cơ quan, giảm tưới máu (bao gồm sự nhiễm toan lactic,

thiểu niệu, rối loạn trạng thái tâm thần cấp), hoặc hạ HA.

Sốc nhiễm khuẩn: nhiễm khuẩn huyết nặng có tụt huyết áp không

đáp ứng với điều trị bù dịch và phải dùng vận mạch ± lactate máu

≥4mmol/l.

Hạ huyết áp: huyết áp tâm thu < 90mmHg hoặc giảm đi ≥40mmHg

so với giá trị ban đầu.

Đối với chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết ngoài những tiêu chuẩn chẩn

đoán trên ta còn xét đến xét nghiệm cấy máu dương tính

Biến cố tử vong : được định nghĩa là những trường hợp bệnh nhân

tử vong trong bệnh viện.

Rối loạn chức năng đa cơ quan :

Bảng 2.1 - Tiêu chuẩn rối loạn chức năng cơ quan theo Knaus [76]

RLCN tim mạch: Có một trong những rối loạn sau:

Nhịp tim ≤ 54 lần/ phút

HA tâm thu < 60 mmHg

Nhịp tim nhanh hoặc rung thất

pH máu động mạch ≤ 7,24 và PaCO2 ≤ 40 mmHg

40

RLCN hô hấp: Có một hay nhiều rối loạn sau:

Nhịp thở tự nhiên < 5 lần/ phút, hoặc > 49 lần/ phút

PaCO2 ≥ 50 mmHg

(A-a)DO2 ≥ 350 mmHg

Phải thở máy hoặc CPAP ngày thứ 4 sau khi RLCN một cơ quan

RLCN thận: Có một hay nhiều các rối loạn sau (loại trừ thận nhân tạo có chu kỳ):

Lượng nước tiểu ≤ 479 mL/ 24 giờ hoặc < 159 mL / 8 giờ

Urê huyết tương ≥ 100mg% (36 mol/ L)

Creatinine huyết tương ≥ 3,5 mg% (310 mol/ L)

RL huyết học: Có một trong những rối loạn sau:

Dung tích hồng cầu (Hct) 20%.

Bạch cầu ≤ 1.000/ mm³ máu.

Tiểu cầu ≤ 20.000 / mm³ máu.

RLCN thần kinh (có 01 yếu tố sau):

Thang điểm Glasgow 6 điểm (bệnh nhân không có dùng thuốc an thần trong

ngày).

Khả năng phân biệt (Discrimination)

Là khả năng của một mô hình có thể giúp tách biệt những bệnh nhân sẽ

sống và những bệnh nhân sẽ tử vong. Nếu khả năng phân biệt hoàn hảo, sẽ

không có sự trùng lắp giữa xác suất bệnh nhân sống sót với những bệnh nhân

tử vong [62].

Khả năng phân biệt được biểu diễn bởi diện tích dưới đường cong ROC

(Receiver Operating Characteristic). Đường cong ROC cho thấy mối liên hệ

giữa tỉ lệ dương thật (độ nhạy) và tỉ lệ dương giả (1 – độ đặc hiệu). Mỗi điểm

41

trên đường cong ROC là tọa độ tương ứng với tần suất dương tính thật (độ

nhạy) trên trục tung và tần suất dương tính giả (1- độ đặc hiệu) trên trục

hoành. Đường biểu diễn càng lệch về phía bên trên và bên trái thì sự phân biệt

giữa hai trạng thái (tử vong hoặc còn sống) càng rõ [25].

Khả năng phân biệt được đo lường bằng diện tích dưới đường cong

ROC (AUC). Nếu diện tích bằng 1 có nghĩa là mô hình rất tốt và nếu bằng 0,5

thì mô hình không có giá trị. Xác định đơn giản độ phân biệt chính xác của

mô hình dựa vào hệ thống điểm sau đây:

AUC = 0,90 – 1: rất tốt

AUC = 0,80 - 0,90 : tốt

AUC = 0,70 - 0,80 : khá

AUC = 0,60 - 0,70 : kém

AUC = 0,50 - 0,60 : không giá trị

Diện tích dưới đường cong ROC = 0,9 không có nghĩa là tỉ lệ tử vong

dự đoán là 90% hay khả năng tử vong thực sự quan sát được là 90% ở những

bệnh nhân dự đoán, mà chỉ có nghĩa là nếu chọn một bệnh nhân tử vong bất

kỳ, khả năng có số điểm cao hơn so với một bệnh nhân còn sống bất kỳ là

90% [41].

Độ hiệu chuẩn (calibration)

Là sự khác biệt giữa tỉ lệ tử vong dự đoán và quan sát trong từng nhóm

của chính dân số nghiên cứu. Dân số nghiên cứu được chia ra thành từng phân

nhóm dựa trên nguy cơ dự đoán, thông thường được chia làm 10 nhóm, gọi là

thập phân vị.

Độ chuẩn hoá được kiểm định bởi các phép kiểm thống kê “goodness

of fit”; mà thường dùng nhất là thống kê Hosmer-Lemeshow χ2. Như vậy, một

bảng 2 x 10 được thành lập với 10 cặp khả năng, và chỉ số χ thấp nhất biểu

hiện chuẩn độ tốt nhất của mô hình. Tuy nhiên, kiểm định này phụ thuộc rất

nhiều vào cỡ mẫu nghiên cứu [55].

42

Các biến định lượng

Các xét nghiệm thường quy về huyết học (công thức máu, đông máu

toàn bộ), sinh hóa máu (đường huyết, urê, creatinin, men gan, điện

giải đồ, lactate và khí máu động mạch), xét nghiệm vi sinh và hình

ảnh học: sẽ được thực hiện trong khoảng thời gian 4 giờ đầu khi

bệnh nhân vào nghiên cứu và vào các thời điểm khác tùy theo diễn

tiến tình trạng bệnh lý của bệnh nhân và yêu cầu theo dõi điều trị

bệnh nhân của Bác sĩ điều trị. Chọn trị số kết quả xét nghiệm rối

loạn nhiều nhất để phân tích.

Protein C phản ứng (CRP): là nồng độ Protein C phản ứng đo được

trong máu bệnh nhân, tính theo mg/l, sử dụng phương pháp đo độ

đục CRP-Turbilatex cua hãng Spinreact (Santa Coloma, Tây Ban

Nha).

Procalcitonin: nồng độ procalcitonin trong huyết tương (ng/ml), đo

bằng phương pháp miễn dịch huỳnh quang (LUMItest PCT của

hãng Brahms Diagnostica, CHLB Đức). Ngưỡng phát hiện là 0,5

ng/ml, hệ số biến thiên ở nồng độ thấp và nồng độ cao lần lượt là

12% và 5%.

Nồng độ cytokin trong máu (huyết tương): sử dụng máy Evidence

,

(Công ty Randox Laboratories Ltd) phân tích nồng độ các cytokin

TNF-, IL-6 và IL-10 trong các mẫu máu đông bằng công nghệ vi

mạch sinh học (biochips), dựa trên cơ chế phát hóa quang tự động

Nồng độ cytokin trong máu được đo vào lúc nhập khoa HSCC

(T0), sau 2 giờ (T2), sau 4 giờ (T4), sau 24 giờ (T24), bao gồm

TNF-α: là nồng độ TNF-α trong máu, tính bằng pg/ml.

IL-6: là nồng độ Interleukin 6 trong máu, tính bằng pg/ml

IL-10: là nồng độ IL-10 trong máu, tính bằng pg/ml.

43

Biến định tính

Giới tính : là giới của bệnh nhân, được chia thành hai nhóm nam và

nữ.

Hình thức chuyển viện : là người hay nơi trực tiếp đưa bệnh nhân

vào Bệnh viện Chợ Rẫy, dựa trên phỏng vấn người đưa bệnh nhân

đến bệnh viện hay giấy chuyển viện. Biến được chia thành hai nhóm

Tự đến: do người nhà đưa bệnh nhân đến và không có giấy

chuyển viện

Do tuyến trước chuyển: có giấy chuyển viện kèm theo

2.2.4. Phương tiện nghiên cứu

Máy Evidence (Công ty Randox Laboratories Ltd) phân tích nồng

độ các cytokin TNF-α, IL-6 và IL-10 trong các mẫu máu đông bằng

công nghệ vi mạch sinh học (biochips), dựa trên cơ chế phát hóa

quang tự động.

Các máy phục vụ cho điều trị, hồi sức: máy thở các loại (Galileo,

Raphael của hãng Hamilton), máy theo dõi bệnh nhân liên tục và đo

các thông số huyết động (Nihon Koden), máy truyền dịch

(B.Braun)...

Máy xét nghiệm sinh hóa, huyết học, khí máu động mạch, máy chụp

chẩn đoán hình ảnh học, máy cấy vi sinh.

Các bảng điểm sử dụng trong nghiên cứu: SOFA, APACHE II.

44

Hình 2.1 - Máy Evidence©

, hãng Randox của Anh - Đo cytokin theo phương

pháp biochip array.

2.2.5. Xử lý số liệu

Số liệu được xử lý bằng phần mềm SPSS 16.

Mô tả dữ liệu:

Biến số định tính: trình bày dưới dạng tỷ lệ phần trăm

Biến số định lượng: trình bày dưới dạng trung bình và độ lệch chuẩn

Phân tích số liệu:

So sánh tỉ lệ phần trăm bằng phép kiểm χ2.

So sánh trung bình bằng phép kiểm student (t)

Phân tích đơn biến bằng phép kiểm χ2, tính nguy cơ tử vong tương

đối OR.

Phân tích đa biến bằng mô hình hồi quy logistic.

Các phép so sánh, hệ số tương quan… có ý nghĩa thống kê khi giá

trị p < 0,05.

Dùng đường cong ROC (Receiver Operating Characteristic Curve),

diện tích dưới đường cong (AUC), để so sánh các thang điểm với

45

nhau. Diện tích dưới đường cong ROC càng lớn thì mô hình càng có

giá trị tiên lượng tốt.

Dùng phép kiểm Hosmer-Lemeshow để đánh giá độ chuẩn hoá của

mô hình, với trị số C càng nhỏ, p càng lớn, mô hình càng có độ

chuẩn hoá tốt.

Sử dụng phần mềm MedCalc 11.0 để so sánh các AUC với nhau

theo phương pháp Delong, có ý nghĩa khi p<0,05.

2.2.6. Vấn đề y đức

Nghiên cứu của chúng tôi không can thiệp vào quá trình điều trị, không

ảnh hưởng đến kết quả điều trị cũng như tâm lý bệnh nhân.

Đề cương chi tiết của nghiên cứu đã được Hội đồng Y Đức - Bệnh viện

Chợ Rẫy thông qua vào tháng 6/2008.

46

2.2.7. Sơ đồ nghiên cứu

Hình 2.2 - Sơ đồ nghiên cứu

47

Chương 3

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1. Đặc điểm về lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân

nhiễm khuẩn huyết nặng

Trong thời gian từ tháng 12/2008 đến hết tháng 12/2010, có 123 bệnh

nhân nhiễm khuẩn huyết nặng được chọn vào nghiên cứu.

Bảng 3.1 - Đặc điểm chung của bệnh nhân vào nghiên cứu

Số bệnh nhân 123

Tuổi (năm) 58,2 18,8

Nam / nữ 62 / 61

Số ngày khởi phát bệnh trước nhập viện (ngày) 3 (1 ; 7)

Thời gian điều trị trước khi vào HSCC (ngày) 2 (1 ; 3)

Thời gian điều trị tại khoa HSCC (ngày) 6 (3 ; 12)

Thời gian nằm viện (ngày) 11 (5 ; 20)

Tỉ lệ bệnh nhân thở máy 98/123 (79,7%)

Điểm APACHE II trung bình 23,3 8,3

Điểm SOFA trung bình 10,6 3,6

Tỷ lệ tử vong 75/123 (61%)

Nhận xét:

Mẫu nghiên cứu có 123 bệnh nhân, tuổi trung bình cao, trong đó có 59

bệnh nhân trên 60 tuổi, chiếm tỷ lệ 48%. Bệnh nhân trong khoảng 41 – 60

tuổi có 41 bệnh nhân, chiếm tỉ lệ 33,3%.

Nhóm bệnh nhân từ 40 tuổi trở xuống chiếm tỉ lệ thấp nhất, 18,7%. Tỉ

lệ nam/nữ chung và ở từng nhóm tuổi khác biệt không có ý nghĩa thống kê,

với p>0,05.

48

Bảng 3.2 - Đặc điểm dịch tễ của bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng

Đặc điểm dịch tể Số bệnh nhân

(tỉ lệ %)

Tỉ lệ tử vong

(%) Giá trị P

Địa chỉ TP HCM 26 (21,1%) 57,7%

>0,05 Tỉnh 97 (78,9%) 61,9%

Lý do vào viện Tự đến 31 (25,2%) 58,1%

>0,05 Chuyển viện 92 (74,8%) 62%

Khoa chuyển

đến HSCC

Cấp cứu 53 (43,1%) 58,5% >0,05

Khoa khác 70 (56,9%) 62,9%

Nhận xét: Sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê về tỉ lệ tử vong theo

địa chỉ, lý do nhập viện và khoa chuyển đến HSCC (p > 0,05).

3.1.1. Đặc điểm về lâm sàng của bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết

nặng

3.1.1.1. Tiền căn bệnh lý

Bảng 3.3 - Tỷ lệ bệnh nhân vào nghiên cứu có tiền căn bệnh lý

Tiền căn bệnh lý Số bệnh nhân

(n=64) Tỷ lệ %

Bệnh lý tim mạch 26 40,6%

Đái tháo đường 23 35,9%

Bệnh lý gan 8 12,5%

Ung thư 6 9,4%

Rượu 5 7,8%

Suy thận mạn 4 6,2%

Sử dụng Corticoide 3 4,7%

49

Tiền căn bệnh lý Số bệnh nhân

(n=64) Tỷ lệ %

Bệnh lý hô hấp 3 4,7%

Lao 3 4.7%

Khác 14 21,9%

Nhận xét:

Có 64/123 bệnh nhân có tiền căn bệnh lý, chiếm tỉ lệ 52%. Trong đó,

tiền căn bệnh lý tim mạch là 26 trường hợp, chiếm tỉ lệ cao nhất 40,6%, chủ

yếu là tăng huyết áp và bệnh tim thiếu máu cục bộ. Tiền căn đái tháo đường

có 23 bệnh nhân, chiếm 35,9%, chủ yếu là đái tháo đường týp 2.

3.1.1.2. Cơ quan bị rối loạn chức năng và tử vong

88.6%83.7%

69.9%

49.6%

41.5%

33.3%

62.4%

69.9%

65.1% 60.7%

78.4%

61.0%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Tuần hoàn

(n=109)

Hô hấp

(n=103)

Thận

(n=86)

Tiêu hóa

(n=61)Thần kinh

(n=51)

Huyết học

(n=41)

Tỉ lệ mắc Tỉ lệ tử vong

Biểu đồ 3.1 - Tỉ lệ RLCN và tử vong theo từng cơ quan ở bệnh nhân nhiễm

khuẩn huyết nặng

50

Nhận xét:

Hệ tuần hoàn, hô hấp và thận là ba hệ cơ quan bị rối loạn thường gặp

nhất ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng, với tỉ lệ mắc lần lượt là 88,6%,

83,7% và 69,9% và có tỉ lệ tử vong cao, 62,4%, 69,9% và 65,1%; theo thứ

tự).

Trong đó, RLCN hệ thần kinh chiếm 41,5% bệnh nhân nhiễm khuẩn

huyết, tỉ lệ tử vong ở nhóm bệnh nhân này là cao nhất, 78,4%.

Các hệ cơ quan như tiêu hóa, huyết học, có tỉ lệ mắc thấp hơn và tỉ lệ tử

vong khoảng 60-65%. Khác biệt về tỉ lệ tử vong và còn sống theo từng cơ

quan đều có ý nghĩa thống kê với p<0,001.

3.1.1.3. Số lượng cơ quan bị RLCN và tử vong

4.1%

13.8%

27.6%25.2% 24.4%

4.9%

0.0%

47.1%

58.8%

64.5%

80.0%83.3%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

≤1 2 3 4 5 6

Tỉ lệ mắc

Tỉ lệ tử vong

Biểu đồ 3.2 - Tỉ lệ mắc và tỉ lệ tử vong theo số lượng cơ quan bị RLCN

Nhận xét:

Bệnh nhân có RLCN từ hai cơ quan trở lên chiếm 95,9%. Tỉ lệ tử vong

tăng dần theo số cơ quan bị RLCN. Chỉ 1 cơ quan bị RLCN tử vong 0%,

trong khi 3 cơ quan bị RLCN tử vong khoảng 58,8%, cả 6 cơ quan bị RLCN

tử vong 83,3%. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,005.

Số cơ quan RLCN

Tỉ lệ

51

3.1.1.4. Ngõ vào nhiễm khuẩn

56.1%

21.1%

7.3% 6.5%

1.6%

7.3%

66.7%

61.5%

44.4%

25.0%

50.0%

66.7%

0%

20%

40%

60%

80%

Tiêu hóa

(n=69)Hô hấp

(n=26)

Niệu dục

(n=9)

Da

(n=8)Cơ xương

(n=2)

Không rõ

(n=9)

Tỉ lệ mắc Tỉ lệ tử vong

Biểu đồ 3.3 - Tỷ lệ mắc và tử vong theo ngõ vào nhiễm khuẩn

Nhận xét:

Ngõ vào nhiễm khuẩn huyết từ đường tiêu hóa và hô hấp chiếm tỉ lệ

cao nhất, lần lượt là 56,1% và 21,1%, với tỉ lệ tử vong là 66,7% và 61,5%.

Ngõ vào từ niệu dục, da, cơ xương chiếm tỉ lệ thấp hơn, với tỉ lệ tử

vong tương ứng cũng thấp hơn.

Có 7,3% trường hợp không rõ ngõ vào, tỉ lệ tử vong ở nhóm bệnh nhân

này là 66,7%.

52

3.1.1.5. Các yếu tố lâm sàng có liên quan tử vong

Bảng 3.4 - Các yếu tố lâm sàng có liên quan tử vong của bệnh nhân nhiễm

khuẩn huyết nặng

THÔNG SỐ TỬ VONG

(n=75)

CÒN SỐNG

(n=48)

Giá trị p

Tuổi 59,9 ± 19,1 55,3 ± 18,2 0,719

Giới nam 48% 54,2% 0,505

Số ngày khởi phát bệnh trước nhập

viện (ngày)

3,8 ± 5,7 2,9 ± 4,9 0,367

Thời gian điều trị tại khoa HSCC

(ngày)

9,5 ± 12,5 10,3 ± 8,4 0,677

Bệnh lý nội khoa 48,6% 58,3% 0,295

Thời gian nằm viện (ngày) 12,7 ± 15,4 21,5 ± 13,8 0,002

Điểm APACHE II (trung bình

SD)

26, 6 ± 7,9 18,0 ± 5,8 <0,001

Điểm SOFA (trung bình SD) 11,6 ± 3,6 9,1 ± 2,9 <0,001

Số cơ quan RLCN 4 ± 1 3 ± 1 <0,001

Nhận xét:

Điểm APACHE II và SOFA tại thời điểm nhập HSCC, số cơ quan bị

RLCN, thời gian nằm viện khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm bệnh

nhân tử vong và còn sống.

Trong khi đó, tuổi, giới, số ngày khởi phát bệnh trước nhập viện, thời

gian điều trị tại khoa HSCC khác biệt không có ý nghĩa thống kê giữa hai

nhóm tử vong và còn sống.

Tỉ lệ bệnh lý nội khoa và ngoại khoa cũng khác biệt không có ý nghĩa

thống kê giữa hai nhóm sống và tử vong.

53

Bảng 3.5 - Nguy cơ tử vong theo từng cơ quan bị RLCN

Cơ quan bị RLCN chức năng Tỉ lệ tử vong RR Giá trị p

Thần kinh Có (n=51) 78,4%

1,61 0,001 Không (n=72) 48,6%

Hô hấp Có (n=103) 69,9%

4,66 0,001 Không (n=20) 15%

Tuần hoàn Có (n=109) 62,4%

1,25 0.371 Không (n=14) 50%

Thận Có (n=86) 65,1%

1,27 0,151 Không (n=37) 51,4%

Huyết học Có (n=41) 61%

1 1 Không (n=82) 61%

Tiêu hóa Có (n=61) 60,7%

1 0,942 Không (n=62) 61,3%

Nhận xét:

RLCN thần kinh và hô hấp liên quan tới biến cố tử vong, với nguy cơ

tương đối lần lượt tăng gấp 1,6 và 4,7 lần (p = 0,001).

RLCN các cơ quan khác như tuần hoàn, thận, huyết học, tiêu hóa tác

động riêng lẻ lên biến cố tử vong không có ý nghĩa thống kê.

54

3.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng

3.1.2.1. Huyết học

Bảng 3.6 - Đặc điểm về kết quả xét nghiệm huyết học

Xét nghiệm

(n=123) Đơn vị

Giá trị bình

thường

Trung

bình

Độ lệch

chuẩn

Nhỏ - Lớn

(min-max)

HC M/mm3

3,8-5,5 3,78 0,79 2,24 - 6,49

Hb g/dl 12-17 11,1 2,5 5,0 - 19,1

Hct % 34-50 33,5 7,6 13,7 - 57,1

BC K/ mm3 4-11 19,1 1,36 0,18 - 71,2

BCĐNTT % 45-75 84,5 14,1 12,8 - 99,2

TC K/ mm3 200-400 182,1 131,9 7 – 650

PT s <13,8 17,9 8,6 11 – 70

aPTT s <29 40,4 17,8 23,9 – 120

Nhận xét: Số lượng hồng cầu (HC), huyết sắc tố (Hb), dung tích hồng cầu

(Hct) phân phối chuẩn theo phép kiểm Kolmogorov Smirnov.

3.1.2.2. Sinh hóa

Bảng 3.7 - Đặc điểm của kết quả các xét nghiệm sinh hóa máu

Xét nghiệm

(n=123) Đơn vị

Giá trị bình

thường

Trung

bình

Độ lệch

chuẩn

Nhỏ - Lớn

(min-max)

Đường huyết mg/dl 70-110 135,0 78,7 17 – 498

BUN mg/dl 7-20 41,9 24,2 6 – 137

Creatinin

máu mg/dl

0,7-1,5 2,28 1,57 0,4 - 8,1

Xét nghiệm Đơn vị Giá trị bình Trung Độ lệch Nhỏ - Lớn

55

(n=123) thường bình chuẩn (min-max)

ASAT U/L 9-48 192,8 237,9 6 – 1000

ALAT U/L 5-49 120,1 177,1 2 – 1000

Bilirubin

- TP

- TT

- GT

mg/dl

0,2-1,0

0,0-0,2

0,2-0,8

2,98

1,82

1,06

3,95

2,97

1,05

0,3 - 25,6

0,1 - 19,5

0,1 - 6,0

CRP mg/l <6 122,7 55,2 10 – 286

Procalcitonin ng/dl <0,5 49,8 98,4 0,2 – 635

Lactate máu mg/dl

(mmol/l)

4.5 – 20

(0.5 – 2.22)

43,6

(4,84)

34,4

(3,82)

0,5 – 186

(0,05 – 20,6)

Nhận xét: Trung bình của nồng độ các chất sinh hóa máu đều tăng cao

so với trị số ở người bình thường. Đặc biệt, trung bình của nồng độ CRP,

Procalcitonin và Lactate máu tăng rất cao.

3.1.2.3. Khí máu động mạch

Bảng 3.8 - Đặc điểm về kết quả xét nghiệm khí máu động mạch

KMĐM

(n=123)

Giá trị Bình

thường

Trung

bình Độ lệch chuẩn

Nhỏ - Lớn

(min-max)

pH 7,35 – 7,45 7,302 0,131 6,96 - 7,67

PaO2 80 – 100 126,4 92,3 28,1 – 525

PaCO2 35 – 45 34,3 8,8 14,9 - 62,1

HCO3 22 – 26 17,4 5,4 3,4 - 30,6

Nhận xét: Giá trị các trị số xét nghiệm khí máu động mạch pH, PaCO2,

HCO3 biểu hiện tình trạng toan chuyển hóa, kiềm hô hấp bù trừ.

56

3.1.2.4. Vi sinh

Biểu đồ 3.4 - Kết quả cấy máu ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng

Nhận xét:

Kết quả cấy máu dương tính ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết vào

nghiên cứu là 37 trường hợp, chiếm tỷ lệ 33.9%. Vi khuẩn gram âm chiếm

83,8%, trong đó, chủng vi khuẩn Acinetobacter chiếm tỷ lệ cao nhất 27,0%,

tiếp theo là Pseudomonas aeruginosa, Alcaligenes chiếm tỉ lệ 13,5%.

Gram dương chủ yếu là Staphylococcus aureus, chiếm tỉ lệ 13,5%.

Ngoài ra, còn có 02 bệnh nhân nhiễm phối hợp Acinetobacter baumannii +

P.aeruginosa (chiếm tỷ lệ 5,4%) và 01 bệnh nhân nhiễm phối hợp

Acinetobacter baumannii + Staphyloccoccus aureus (chiếm tỷ lệ 2,7%).

n = 37

57

3.1.2.5. Các yếu tố cận lâm sàng liên quan tử vong ở bệnh nhân

NKH nặng

Bảng 3.9 - Các yếu tố cận lâm sàng liên quan đến tử vong ở bệnh nhân nhiễm

khuẩn huyết nặng

Cận lâm sàng Tử vong

(n=75)

Còn sống

(n=48) Giá trị p

Hb (g/dl) 11,0 ± 2,6 11,3 ± 2,3 0,460

BC (K/mm3) 18,1 ± 13,2 20,6 ± 14,2 0,337

TC (K/mm3) 193 ± 134 164 ± 126 0,249

Đường huyết (mg/dl) 138,6 ± 77,8 129,3 ± 80,8 0,547

BUN (mg/dl) 45,9 ± 25,1 35,7 ± 21,6 0,019

Creatinin (mg/dl) 2,47 ± 1,62 1,97 ± 1,45 0,08

Bilirubin (mg/dl) 3,34 ± 4,62 2,40 ± 2,44 0,168

PT 18,6 ± 10,0 16,9 ± 5,4 0,273

aPTT 42,9 ± 20,8 35,9 ± 9,4 0,018

pH 7,28 ± 0,14 7,33 ± 0,11 0,037

PaCO2 (mmHg) 33,5 ± 9,3 35,6 ± 7,8 0,213

PaO2 (mmHg) 129,9 ± 99,6 120,4 ± 79,3 0,581

HCO3 (mmol/L) 16,4 ± 5,8 19,0 ± 4,4 0,008

CRP (mg/l) 122,4 ± 60,8 123,3 ± 45,7 0,931

Procalcitonin (ng/dl) 54,4 ± 91,4 42,5 ± 109,8 0,159

Lactate máu (mmol/l) 5,28 ± 4,29 4,02 ± 2,59 0,594

Nhận xét: Giữa hai nhóm tử vong và còn sống, có sự khác biệt có ý nghĩa

thống kê của giá trị BUN, aPTT, nồng độ pH và HCO3 máu động mạch (với

p< 0,05).

58

3.1.3. Giá trị của các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng trong tiên lượng

tử vong bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng

3.1.3.1. Giá trị tiên lượng của các thang điểm và số cơ

quan bị RLCN

0 20 40 60 80 100

100

80

60

40

20

0

100-Specificity

Sensi

tivity

APACHEII

SOFA

TONGSOTANG

Biểu đồ 3.5 - Đường cong ROC của các thang điểm và số cơ quan bị RLCN

trong tiên lượng tử vong bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng

Nhận xét:

Điểm APACHE II, điểm SOFA tại thời điểm nhập khoa HSCCvà tổng

số cơ quan suy chức năng có AUC lần lượt là 0,810; 0,703 và 0,668. Trong

đó, điểm APACHE II có khả năng phân biệt tốt hơn SOFA và số cơ quan

RLCN, với p lần lượt là 0,037 và 0,006.

1 – độ đặc hiệu

Độ n

hạy

59

Bảng 3.10 - Diện tích dưới đường cong của thang điểm APACHE II, SOFA

và số cơ quan RLCN trong tiên lượng tử vong bệnh nhân NKH

AUC Điểm cắt Độ nhạy Độ đặc hiệu PPV NPV

APACHE II 0,810 >25 57,3% 97,9% 97,7% 59%

SOFA 0,703 >10 64,9% 68,1% 76,2% 55,2%

Số cơ quan

RLCN

0,668 >3 65,3% 62,5% 73,1% 53,6%

Nhận xét: Điểm APACHE II, điểm SOFA và số cơ quan RLCN có khả

năng phân biệt trong tiên lượng tử vong bệnh nhân NKH khá tốt. Chúng đều

có độ hiệu chuẩn tốt với giá trị p của thống kê Hosmer-Lemeshow > 0,05, khả

năng dự đoán đúng lần lượt là 72,1%, 66,1% và 62,6%. Trong đó, điểm

APACHE II có độ đặc hiệu và giá trị tiên đoán dương rất cao (97,9%; 97,7%).

Biểu đồ 3.6 - Tỉ lệ tử vong theo điểm APACHE II, SOFA, số cơ quan RLCN

Tỉ lệ tử vong

(n=74) (n=49) (n=60) (n=63) (n=56) (n=67)

60

Nhận xét: khi phân nhóm bệnh nhân theo điểm cắt, những bệnh nhân có

điểm APACHE II, SOFA và số cơ quan RLCN lớn hơn điểm cắt có tỉ lệ tử

vong cao hơn nhóm còn lại có ý nghĩa thống kê với giá trị p < 0,05.

3.1.3.2. Nồng độ CRP và procalcitonin trong tiên lượng

tử vong bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng

0 20 40 60 80 100

100

80

60

40

20

0

100-Specificity

Sensi

tivity

CRPVALUE

PCTVALUE

Biểu đồ 3.7 - Đường cong ROC của nồng độ CRP và PCT trong tiên lượng tử

vong bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng

Nhận xét:

Nồng độ C–reactive protein (CRP) và procalcitonin (PCT) có khả năng

phân biệt kém trong tiên lượng tử vong bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng

với AUC lần lượt là 0,528 và 0,604, với p không có ý nghĩa thống kê, lần lượt

là 0,9 và 0,063.

1 – độ đặc hiệu

Độ n

hạy

61

3.1.3.3. Các yếu tố cận lâm sàng khác trong tiên đoán tử

vong:

Biểu đồ 3.8 - Đường cong ROC của các yếu tố cận lâm sàng trong tiên lượng

tử vong bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng

AUC 95% CI P Điểm cắt

BUN 0,611 0,514 - 0,702 0,009 >30

pH máu động mạch 0,632 0.535 - 0,721 0,032 ≤ 7,22

HCO3 0,670 0,575 - 0,756 0,002 ≤ 16,8

aPTT 0,592 0,494 - 0,686 0,099 > 36,8

Nhận xét: các yếu tố cận lâm sàng như BUN, pH máu động mạch,

HCO3 máu, aPTT có khả năng phân biệt kém trong tiên đoán tử vong bệnh

nhân nhiễm khuẩn huyết nặng (diện tích dưới đường cong ROC < 0.7).

1 – độ đặc hiệu

Độ

nh

ạy

62

3.2. Giá trị của một số cytokin trợ viêm và kháng viêm (TNFα,

IL-6, IL-10) trong tiên lượng bệnh nhân NKH nặng

3.2.1. Biến đổi nồng độ một số cytokin ở bệnh nhân nhiễm khuẩn

huyết nặng

Bảng 3.11 - Nồng độ TNF-, IL-6 và IL-10 tại các thời điểm T0, T2, T4, T24

Cytokin Thời

điểm n

Trung

vị Khoảng tứ vị

TNF-

(bình thường:<11pg/ml)

T0 113 12,48 7,27 - 22,59

T2 107 11,35 6,99 - 22,45

T4 102 10,88 6,45 - 26,03

T24 78 8,81 5,16 - 19,24

IL-6

(bìnhthường:<1,23pg/ml)

T0 114 530,00 158,30 – 900,00

T2 107 471,83 145,26 – 900,00

T4 102 420,20 104,00 – 900,00

T24

78 211,40 56,64 – 532,00

IL-10

(bình thường:<1,9pg/ml)

T0 112 45,84 12,82 – 160,92

T2 107 40,70 10,19 – 214,45

T4 102 29,02 8,90 – 125,80

T24 78 13,06 5,85 – 57,78

Nhận xét: Bệnh nhân NKH nặng vào nghiên cứu có nồng độ IL-6 và

IL-10 tại các thời điểm T0, T2, T4 và T24 tăng cao và có khuynh hướng giảm

theo thời gian. Riêng nồng độ TNF-α tăng cao ở thời điểm T0, T2 và trở về

bình thường từ giờ thứ tư sau nhập khoa.

63

Bảng 3.12 - So sánh nồng độ TNF-, IL-6, IL-10 tại các thời điểm, giữa hai

nhóm bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng sống và tử vong

Cytokin Thời

điểm

SỐNG TỬ VONG Giá trị p

(Mann-

Whitney test) n Trung vị n Trung vị

TNF-

(bình thường:

< 11 pg/mL)

T0 43 12,035 70 12,600 0,212

T2 39 9,760 68 12,930 0,070

T4 36 7,980 66 13,700 0,054

T24 32 7,575 46 9,595 0,293

IL-6

(bình thường:

< 1,23 pg/mL )

T0 43 413,290 71 530,000 0,339

T2 39 266,780 68 530,000 0,079

T4 36 244,730 66 530,000 0,056

T24 32 65,395 46 286,860 0,002

IL-10

(bình thường:

< 1,9 pg/mL)

T0 42 40,190 70 50,800 0,556

T2 39 35,080 68 37,690 0,660

T4 36 19,440 66 33,820 0,159

T24 32 5,700 46 18,385 < 0,001

IL-6 T24 so

với T0

27 -5,550 44 -0,220 0,028

IL-10 27 -5,480 44 -0,650 0,101

Tỷ lệ

IL-6/IL-10 T24 32 0,740 46 2,665 0,465

Tỷ lệ

IL-10/TNF T24 32 16,805 46 9,495 < 0,001

Nhận xét:

Có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê khi so sánh trung vị nồng độ một

số cytokin của 2 nhóm bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết sống và tử vong tại các

thời điểm: IL-6 ở thời điểm T24 và IL-10 ở thời điểm T24.

64

Sự thay đổi của nồng độ IL-6 tại thời điểm T24 so với T0 cũng có sự

khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa 2 nhóm bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết

nặng sống và tử vong.

Ngoài ra, tỷ lệ IL10/TNF-α tại thời điểm T24 cũng có khác biệt có ý

nghĩa thống kê giữa 2 nhóm bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng sống và tử

vong.

3.2.2. Giá trị của một số cytokin trong tiên lượng tử vong bệnh

nhân nhiễm khuẩn huyết nặng

3.2.2.1. Nồng độ IL-6 tại thời điểm T24 IL624

0 20 40 60 80 100

100

80

60

40

20

0

100-Specificity

Sensitiv

ity

Sensitivity: 84.8

Specificity: 59.4

Criterion : >97.6

Biểu đồ 3.9 - Nồng độ IL-6 giờ thứ 24 trong tiên lượng tử vong bệnh nhân

nhiễm khuẩn huyết nặng

IL-6 giờ thứ 24 (n=78)

Diện tích dưới đường cong ROC (AUC) 0,721

Giá trị P 0,0001

1 – độ đặc hiệu

Độ n

hạy

65

Nhận xét: Nồng độ IL-6 huyết thanh giờ thứ 24 > 97,6 pg/ml (bình

thường < 1,23 pg/ml) có khả năng tiên lượng tử vong trên bệnh nhân nhiễm

khuẩn huyết nặng với độ nhạy 84,8% và độ đặc hiệu 59,4%, diện tích dưới

đường cong 0,721, với p = 0,0001.

3.2.2.2. IL-10 thời điểm T24 IL1024

0 20 40 60 80 100

100

80

60

40

20

0

100-Specificity

Sensitiv

ity

Sensitivity: 89.1

Specificity: 59.4

Criterion : >7.1

Biểu đồ 3.10 - Nồng độ IL-10 giờ thứ 24 trong tiên lượng tử vong bệnh nhân

nhiễm khuẩn huyết nặng

IL-10 giờ thứ 24 (n=78)

Diện tích dưới đường cong ROC (AUC) 0,766

Giá trị P 0,0001

Nhận xét: Nồng độ IL-10 huyết tương giờ thứ 24 > 7,1 pg/ml (bình

thường < 1,9 pg/ml) có khả năng tiên lượng tử vong trên bệnh nhân nhiễm

khuẩn huyết nặng với độ nhạy 89,1% và độ đặc hiệu 59,4%, diện tích dưới

đường cong 0,766.

1 – độ đặc hiệu

Độ n

hạy

66

3.2.2.3. Tỉ lệ nồng độ IL-10/TNF-α thời điểm T24 IL10_TNF_24

0 20 40 60 80 100

100

80

60

40

20

0

100-Specificity

Sensitiv

ity

Sensitivity: 82.6

Specificity: 53.1

Criterion : >0.7345

Biểu đồ 3.11 - Tỷ lệ IL-10/TNF- giờ thứ 24 trong tiên lượng tử vong bệnh

nhân nhiễm khuẩn huyết nặng

Tỷ lệ IL-10/TNF- giờ thứ 24 (n=78)

Diện tích dưới đường cong ROC (AUC) 0,752

Giá trị P 0,0001

Nhận xét:

Tỷ lệ trung vị nồng độ IL-10/TNF giờ thứ 24 > 0,73 pg/ml có khả năng

tiên lượng tử vong trên bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng với độ nhạy

82.6% và độ đặc hiệu 53%, diện tích dưới đường cong 0,752.

1 – độ đặc hiệu

Độ

nh

ạy

67

3.2.2.4. Tỷ lệ sai biệt của nồng độ IL-6 thời điểm T24 so với T0

IL6_24_0_0

0 20 40 60 80 100

100

80

60

40

20

0

100-Specificity

Sensitiv

ity

Sensitivity: 86.4

Specificity: 63.0

Criterion : >-0.8106

Biểu đồ 3.12 - Tỷ lệ sai biệt của nồng độ IL-6 thời điểm T24 so với T0 trong

tiên lượng tử vong bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng

Tỷ lệ sai biệt của nồng độ IL-6 giờ thứ 24 so với giờ T0 (n=71)

Diện tích dưới đường cong ROC (AUC) 0,775

Giá trị P 0,0001

Nhận xét:

Nồng độ IL-6 huyết thanh giờ thứ 24 giảm 0,81 lần so với thời điểm T0

có khả năng tiên lượng tử vong bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng với diện

tích dưới đường cong 0,775; độ nhạy 86,4% và độ đặc hiệu 62,9%.

Nếu chọn điểm cắt >0, tức nồng độ IL-6 thời điểm T24 tăng hơn so với

thời điểm T0, khả năng tiên đoán tử vong với độ đặc hiệu là 96,3%.

1 – độ đặc hiệu

Độ

nh

ạy

68

Biểu đồ 3.13 - Diện tích dưới đường cong của các nồng độ cytokin trong tiên

lượng tử vong bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng

Nhận xét:

Nồng độ IL-6, IL-10, tỷ lệ IL-10/TNF-α huyết tương giờ thứ 24 và tỷ lệ

thay đổi của nồng độ IL-6 huyết thanh giờ thứ 24 so với giờ T0 có khả năng

phân biệt khá tốt trong tiên lượng tử vong bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng

với diện tích dưới đường cong đều > 0,70.

Trong đó, tỉ lệ thay đổi nồng độ IL-6 thời điểm T24 so với T0 có khả

năng phân biệt tốt nhất với diện tích dưới đường cong ROC là 0,775.

Khi so sánh từng cặp diện tích dưới đường cong ROC của nồng độ các

cytokin trên trong tiên lượng tử vong ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng

cho thấy sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê.

1 – độ đặc hiệu

Độ

nh

ạy

69

Bảng 3.13 - Diện tích dưới đường cong của các nồng độ cytokin trong tiên

lượng tử vong trên bệnh nhân NKH

AUC 95% CI Điểm

cắt Độ nhạy

Độ đặc

hiệu PPV NPV

IL-6_T24 0,721 0,602 -

0,821 > 97,6 84.8% 59.4% 75,0% 73,1%

IL-10_T24 0,766 0,651 -

0,859 > 7,1 89,1% 59,4% 75,9% 79,2%

IL-10

/TNF

(T24)

0,719 0,606 -

0,815 > 0,73 82.6% 53% 71,7% 68,0%

IL-6_T24

so với T0 0,775

0,661 -

0,866 > -0,81 86,4% 62,9% 79,2% 73,9%

Nhận xét:

Diện tích dưới đường cong (AUC) của nồng độ IL-6, IL-10,

tỷ lệ IL-10/TNF-α huyết thanh giờ thứ 24 và tỷ lệ sai biệt của nồng độ IL-6

huyết thanh giờ thứ 24 so với giờ T0 trong tiên lượng tử vong trên bệnh nhân

nhiễm khuẩn huyết nặng đều ở mức > 0,70.

Hầu hết chúng đều có độ nhạy cao, trên 80% và độ đặc hiệu khoảng

60%, giá trị tiên đoán dương và tiên đoán âm trong khoảng 70 – 80%.

70

3.2.3. Liên quan giữa nồng độ các cytokin với độ nặng của bệnh và

số cơ quan RLCN

3.2.3.1. Liên quan giữa nồng độ cytokin và điểm APACHE II

Bảng 3.14 - Tương quan giữa nồng độ các cytokin và điểm APACHE II

Cytokin TNFα IL-6 IL-10 IL6 IL10

/TNFα

Thời

điểm

T0 đến

T24 T0 T2 T4 T24

T0, T2,

T4 T24 T24/T0 T24

Hệ số

tương

quan R

- 0,247 0,327 0,357 0,357 - 0,345 0,243 0,29

Giá trị p >0,05 0,008 0,001 0,001 0,001 >0,05 0,002 0,041 0,01

Nhận xét:

Nồng độ Il-6 ở mọi thời điểm, nồng độ IL-10 thời điểm T24, tỉ lệ sai

biệt nồng độ IL-6 thời điểm T24 so với T0, tỉ lệ IL10/TNF-α thời điểm T24 có

tương quan với điểm APACHE II.

Biểu đồ 3.14 - Tương quan giữa IL-6 giờ 24 và APACHE II

Nhận xét: Nồng độ IL-6 thời điểm T24 có tương quan thuận với điểm

APACHE II với R = 0,357, p = 0,001.

71

3.2.3.2. Liên quan giữa nồng độ Cytokin với số cơ quan RLCN

Biểu đồ 3.15 - Nồng độ cytokin thời điểm T24 theo số cơ quan RLCN

Nhận xét:

Nồng độ IL-10 thời điểm 24 giờ ở nhóm bệnh nhân có số cơ quan bị

RLCN >3 và ≤3 lần lượt là 19,99 (khoảng tứ vị, 8,48-76,5) và 7,15 (khoảng tứ

vị, 2,98 – 16,79), khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm với p < 0,001

(phép kiểm Mann Whitney U).

Nồng độ IL-6, tỉ số IL-10 với TNF-α thời điểm 24 giờ, tỉ số sự thay đổi

IL-6 thời điểm T24 so với T0 khác biệt không có ý nghĩa thống kê giữa hai

nhóm với p>0,05.

72

Biểu đồ 3.16 - Tương quan giữa nồng độ IL-10 thời điểm 24 giờ và số cơ

quan bị RLCN

Nhận xét:

Nồng độ IL-10 tương quan có ý nghĩa thống kê với số cơ quan bị

RLCN với p = 0,013, R = 0,281. Tuy nhiên, nồng độ IL-6, tỉ số IL-10/TNF-α

ở thời điểm 24 giờ và tỉ số sai biệt nồng độ IL-6 thời điểm 24 giờ so với lúc

nhập khoa HSCC không tương quan với điểm SOFA và số cơ quan RLCN,

với p>0,05.

3.3. Mô hình tiên đoán tử vong

Khi phân tích đơn biến chúng tôi ghi nhận điểm APACHE II, điểm

SOFA ngày nhập khoa HSCC, tổng số cơ quan RLCN là các yếu tố liên quan

tử vong, với p < 0,05.

Trong đó, điểm APACHE II có khả năng tiên đoán tử vong tốt nhất với

diện tích dưới đường cong ROC là 0,810, độ đặc hiệu cao 97,9%. Mô hình có

khả năng tiên đoán đúng 72.13%.

73

Bảng 3.15 - Phân tích hồi quy tương quan logistic các biến số lâm sàng trong

tiên đoán tử vong

Biến số Hệ số tương

quan

Giá trị

p

Tỉ số số chênh 95% CI

APACHE II 0,153 0,00003 1,165 1,084 – 1,253

SOFA 0,135 0,092 1,145 0,978 – 1,341

Tổng số cơ

quan RLCN

0,031 0,893 1,032 0,657 – 1,619

Khi kết hợp điểm APACHE II với các biến số là điểm SOFA, tổng số

cơ quan bị RLCN trong hồi quy logistic cho thấy chỉ còn APACHE II là có

tương quan độc lập với tử vong, với p < 0,05, hai biến số còn lại có p > 0,05.

Khả năng tiên đoán tử vong của mô hình kết hợp 3 biến số này tăng lên không

có ý nghĩa thống kê so với một mình điểm APACHE II, với diện tích dưới

đường cong ROC là 0,817 so với 0,810, khả năng tiên đoán đúng là 72,73%

so với 72,13%.

Các biến số cận lâm sàng liên quan tử vong như BUN, pH máu động

mạch, HCO3- , aPTT có giá trị tiên lượng yếu với diện tích dưới dường cong

ROC lần lượt là 0,611; 0,632; 0,670; 0,592.

Về cytokin, tỉ lệ thay đổi nồng độ IL6 giờ thứ 24 so với giờ 0

(IL6_24_0) có giá trị tiên lượng cao nhất trong tiên đoán tử vong với diện tích

dưới đường cong là 0,775, độ nhạy cao 86,4%. Khả năng tiên đoán đúng của

mô hình là 74,65%.

Chính vì vậy, chúng tôi kết hợp hai biến số, điểm APACHE II với độ

đặc hiệu cao và tỉ lệ sự sai biệt nồng độ IL-6 thời điểm T24 so với thời điểm T0

có độ nhạy cao để tiên đoán tử vong bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng. Mô

hình kết hợp này có khả năng tiên đoán rất tốt với khả năng tiên đoán đúng là

83,1%.

74

Bảng 3.16 - Phân tích hồi quy tương quan logistic APACHE II và IL6_24_0

Biến số Hệ số tương

quan

Giá trị p Tỉ số số

chênh

95% CI

APACHE II 0,131 0,002 1,139 1,047 – 1,239

IL6_24_0 2,079 0,013 8,002 1,527 – 41,93

Nhận xét:

Trong mô hình kết hợp, cả hai biến số đều có giá trị p<0,05, tiên đoán

tử vong với diện tích dười đường cong ROC là 0,857 (95%CI, 0,753 – 0,929),

khả năng tiên đoán đúng là 83,1%.

75

Chương 4

BÀN LUẬN

Thời gian từ tháng 12/2008 đến tháng 12/2010, chúng tôi đưa vào

nghiên cứu 123 bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng được theo dõi điều trị tại

khoa Hồi sức cấp cứu – Bệnh viện Chợ Rẫy, phù hợp với tiêu chuẩn chọn

bệnh.

4.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân nhiễm

khuẩn huyết nặng

4.1.1. Đặc điểm về lâm sàng

Mẫu nghiên cứu có 123 bệnh nhân, tuổi trung bình 58,2 18,8, bệnh

nhân nhỏ tuổi nhất là 18 tuổi, cao nhất là 94 tuổi. Có 59 bệnh nhân (chiếm tỷ

lệ 48%) trên 60 tuổi. Tỉ lệ nam/nữ ≈ 1/1.

Thời gian nằm viện là 15,9 15,4 ngày và thời gian điều trị tại khoa

HSCC là 9,8 11,1 ngày.

Bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng có điểm APACHE II và SOFA lần

lượt là 23,3 8,3 và 10,6 3,6.

Kết quả của chúng tôi tương tự những kết quả nghiên cứu trước đây

trên những bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết tại khoa HSCC bệnh viện Chợ

Rẫy, như của Huỳnh Quang Đại, trên những bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết

nặng có tuổi trung bình 56 ± 18,7 tuổi, điểm APACHE II và SOFA trung

bình lần lượt là 18,1 ± 6,8 và 10,4 ± 3,4; Nguyễn Nghiêm Tuấn nghiên cứu

trên những bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết, điểm APACHE II và SOFA lần

lượt là 19 ± 8 và 8,5 ± 3,5 [1], [14]. Nghiên cứu của Phạm Lưu Nhất Hoàng

tại khoa HSCC bệnh viện Nhân Dân Gia Định, tuổi, điểm APACHE II và

SOFA trung bình lần lượt là 69 ± 17 tuổi, 27,2 ± 10,4, 8 ± 1,4 điểm [5].

76

Phân tích số liệu cho thấy nguyên nhân của sự tăng cao điểm

APACHE II ở các bệnh nhân này chủ yếu do tuổi bệnh nhân cao và nhập

khoa HSCC trong tình trạng bệnh cấp tính nặng. Cùng với tuổi cao là sự tích

lũy của bệnh tật, diễn tả bằng những rối loạn thông số sinh lý cấp và bệnh lý

mạn tính cũng tăng lên theo, là nguyên nhân dẫn đến điểm APACHE II và

tiên lượng tử vong tăng [19].

Điểm APACHE II tại thời điểm nhập khoa HSCC khác biệt có ý nghĩa

giữa nhóm bệnh nhân tử vong và nhóm bệnh nhân còn sống, với p < 0,001

(Bảng 3.4). Khi vẽ đường cong ROC liên quan tử vong và điểm APACHE II,

chúng tôi tính được diện tích dưới đường cong ROC là 0,81, chứng tỏ điểm

APACHE II có khả năng phân biệt tốt bệnh nhân sống và tử vong (Biểu đồ

3.5).

Với điểm cắt là >25, độ nhạy và độ đặc hiệu trong tiên đoán tử vong lần

lượt là 57,3% và 97,9%. Với độ đặc hiệu cao, điểm APACHE II có giá trị tốt

trong xác định bệnh nhân nguy cơ tử vong, giá trị tiên đoán dương là 97,7%,

giá trị tiên đoán âm 59%.

Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng tương tự các tác giả khác như

Bota, Ho, Gursel với diện tích dưới đường cong ROC lần lượt là 0,880; 0,858

và 0,810 (Bảng 4.1)

Bảng 4.11 - Giá trị của điểm APACHE II trong tiên lượng tử vong

Tác giả Năm Số bệnh nhân AUC

Bota [112] 2002 949 0,880

Gursel [61] 2006 63 0,810

Ho [68] 2007 1311 0,858

Chúng tôi 2010 123 0,810

77

Điểm SOFA trung bình tại thời điểm nhập khoa HSCC của bệnh nhân

vào nghiên cứu là và 10,6 ± 3,6 điểm. Có sự khác biệt đáng kể về điểm

SOFA giữa nhóm bệnh nhân còn sống và nhóm tử vong (9,1 so với 11,6

điểm, với p < 0,001) (bảng 3.4). Khi vẽ đường cong ROC liên quan tử vong

và điểm SOFA, chúng tôi tính được diện tích dưới đường cong ROC là

0,703, cho thấy điểm SOFA có khả năng phân biệt khá trong tiên đoán tử

vong ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng (Biểu đồ 3.5).

Kết quả này cũng tương tự các tác giả khác như Moreno, Pettilä,

Timsit, Jones, Trương Ngọc Hải (Bảng 4.2).

Bảng 4.22 - Giá trị của điểm SOFA trong tiên lượng tử vong

Tác giả Năm Số mẫu (bệnh nhân)

AUC SOFA

Moreno [101] 1999 1449 0,772

Pettilä [113] 2002 591 0,776

Timsit [132] 2002 1685 0,72

Jones [72] 2009 248 0,75

Trương Ngọc Hải [3] 2009 102 0,717

Chúng tôi 2011 123 0,703

Tại thời điểm nhập khoa HSCC, điểm SOFA có giá trị tiên lượng tử

vong thấp hơn APACHE II, vì diễn tiến suy cơ quan tại thời điểm này chưa

rõ. Điểm SOFA những ngày sau có giá trị tiên lượng cao hơn. Theo tác giả

Huỳnh Quang Đại, tại thời điểm nhập khoa HSCC, điểm SOFA có khả năng

phân biệt thấp hơn APACHE II, với diện tích dưới đường cong ROC là

0,725. Tuy nhiên, điểm SOFA vào ngày thứ 3 có khả năng phân tách cao hơn

APACHE II với diện tích dưới đường cong ROC là 0,89, và sự thay đổi điểm

SOFA qua từng ngày giúp theo dõi sự tiến triển của tình trạng suy cơ quan và

giúp tiên lượng tử vong khá tốt [1].

78

Như vậy, đối với các thang điểm đánh giá độ nặng bệnh tật và tiên

lượng bệnh nhân, APACHE II có khả năng tiên lượng tốt, có độ đặc hiệu tốt

nhưng độ nhạy chưa cao và không đặc hiệu cho nhiễm khuẩn huyết. Thang

điểm SOFA ngày nhập khoa HSCC có giá trị tiên lượng không cao, tuy nhiên

thang điểm này giúp theo dõi tình trạng RLCN cơ quan trong nhiễm khuẩn

huyết nặng, nhờ đó điểm SOFA những ngày sau đó hay sự thay đổi điểm

SOFA qua từng ngày có giá trị tiên lượng tốt hơn điểm SOFA ngày nhập

viện.

Tiền căn bệnh tật và tình hình nhập viện: Có 64 bệnh nhân vào

nghiên cứu có tiền căn bệnh lý, chiếm gần một nửa tổng số bệnh nhân, trong

đó tiền căn tim mạch (chiếm 40,6% các trường hợp), đái tháo đường (chiếm

35,9%) và bệnh lý viêm gan mạn (chiếm 12,5%).

Ghi nhận của chúng tôi tương đồng với một số báo cáo khác như

của các tác giả Alberti, Angus, Martin. Theo đó 54%-65% bệnh nhân nhiễm

khuẩn huyết nặng có tiền căn mắc bệnh mạn tính như đái tháo đường, bệnh

gan mạn và ung thư [21], [23], [93].

Theo Esper và cộng sự, tiền căn mắc bệnh lý mạn tính khá thường

gặp ở bệnh nhân khoa HSCC. Tình trạng bệnh nhân vừa mắc bệnh cấp tính

nặng trên nền tiền căn bệnh lý mạn tính gây ra nhiều khó khăn cho thầy thuốc

trong lựa chọn phương cách điều trị tối ưu và ảnh hưởng xấu đến tiên lượng

của các bệnh nhân này [53].

Về tình hình nhập viện, có 26/123 bệnh nhân sống tại thành phố Hồ Chí

Minh, chiếm 21,1%, đa số còn lại 78,9% sống ở tỉnh. Số bệnh nhân tự đến

bệnh viện có 31/123 bệnh nhân, chiếm 25,2%, còn lại 74,8% được chuyển lên

từ tuyến trước. Số bệnh nhân được chuyển đến khoa HSCC từ Khoa Cấp Cứu

là 53/123 bệnh nhân, chiếm 43,1%, còn lại được chuyển đến từ các khoa

khác.

79

Đây là một trong các điểm riêng biệt của khoa HSCC - Bệnh viện Chợ

Rẫy, là một chuyên khoa tuyến trung ương có nhiệm vụ tiếp nhận, điều trị cho

các bệnh nhân nặng từ các khoa phòng trong bệnh viện và từ các tuyến (ở các

tỉnh, thành phía Nam) chuyển đến. Do đó, đa số bệnh nhân vào khoa HSCC

với thời gian bệnh khởi phát trước nhập viện trung bình là 6,1 ngày, thời gian

điều trị ở các khoa khác trước nhập khoa HSCC trung bình là 3,4 ngày, trong

tình trạng đã có bệnh lý diễn tiến xấu trong giai đoạn muộn, phối hợp nhiều

bệnh lý, nên tỉ lệ tử vong cao.

Khi so sánh tỉ lệ tử vong theo địa chỉ, chúng tôi nhận thấy những bệnh

nhân từ tỉnh có tỉ lệ tử vong cao hơn nhóm bệnh nhân ở tại TP.HCM.

Bệnh nhân được chuyển viện sau khi đã điều trị tại tuyến trước, chuyển

dến khoa HSCC sau khi đã điều trị ở các khoa khác có tỉ lệ tử vong cao hơn

với nhóm bệnh nhân tự đến và được nhập HSCC sớm từ cấp cứu.

Điều này cho thấy vấn đề chẩn đoán và điều trị bệnh nhân nhiễm khuẩn

huyết vẫn là một thách thức to lớn. Trong chiến dịch kiểm soát nhiễm khuẩn

huyết (SSC - Surviving sepsis campaign) của SCCM, để đạt hiệu quả cần phải

hoàn thành mục tiêu hồi sức trong 6 giờ đầu và mục tiêu điều trị trong 24 giờ

tiếp theo [46], [47]. Tuy nhiên, qua báo cáo của nghiên cứu MOSAICs

((Management Of Severe Sepsis In Asian’s Intensive Care Units - chiến lược

kiểm soát nhiễm khuẩn huyết ở các nước Châu Á) cho thấy khả năng hoàn

thành các mục tiêu hồi sức trong 6 giờ đầu và mục tiêu điều trị trong 24 giờ

đầu như khuyến cáo là rất thấp, chỉ 7,6% và 3,5% [114]. Do đó, để có thể

giảm tỉ lệ tử vong do nhiễm khuẩn huyết, phác đồ điều trị chuẩn cần được ứng

dụng không chỉ tại khoa HSCC, mà phải ở cấp cứu, các khoa phòng, nơi bệnh

nhân nhiễm khuẩn huyết mới nhập viện hay mới được chẩn đoán, vì như phân

tích ở trên, những bệnh nhân khi nhập đến khoa HSCC thường đã ở giai đoạn

muộn, việc hồi sức sẽ kém hiệu quả. Do vậy, chiến dịch kiểm soát nhiễm

80

khuẩn huyết cần đến được với từng bác sĩ, từng tuyến y tế cơ sở, áp dụng

được ở các khoa cấp cứu, nơi tiếp nhận bệnh nhân ban đầu.

- Về ngõ vào của nhiễm khuẩn huyết, biểu đồ 3.3 cho thấy ở bệnh

nhân vào nghiên cứu, nhiễm khuẩn từ đường tiêu hóa và từ đường hô hấp

dưới là thường gặp nhất, với tỷ lệ tử vong lần lượt là 66,7% và 61,5%.

Kết quả này tương tự nghiên cứu của Phạm Lưu Nhất Hoàng, ở những

bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng, phổi và dạ dày ruột là hai ngõ vào

thường gập nhất, phổi chiếm 87,85%, dạ dày– ruột chiếm 12,15% [5].

Ngõ vào nhiễm khuẩn từ đường tiêu hóa gan mật thường gặp nhất có

liên quan đến đặc thù của khoa HSCC - Bệnh viện Chợ Rẫy, đây là khoa hồi

sức nội và ngoại khoa, trong đó bệnh nhân hồi sức sau phẫu thuật tiêu hóa gan

mật chiếm số lượng nhiều và thường có bệnh lý nội khoa đi kèm từ các tuyến

chuyển về.

Mặt khác, do số giường của khoa HSCC Bệnh viện Chợ Rẫy không đủ

so với nhu cầu cần điều trị tại HSCC, nên khoa thường ưu tiên nhận những

bệnh nhân cần được thông khí nhân tạo, hoặc bệnh nhân hậu phẫu rất nặng,

trong khi các bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng khác vẫn có thể được giữ lại điều

trị tại phòng bệnh nặng của các khoa nội trú khác.Vì vậy, đa phần các bệnh

nhân trong lô nghiên cứu đều có thở máy (98/123= 79,7% trường hợp), chính

điều này đã góp phần làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn huyết nặng từ nhiễm

khuẩn đường hô hấp, do viêm phổi mắc phải cộng đồng nặng và/hoặc viêm

phổi bệnh viện, viêm phổi liên quan thở máy.

Theo báo cáo của JL.Vincent và nhóm nghiên cứu EPIC II (năm 2009),

thực hiện nghiên cứu đa quốc gia, phân tích dữ liệu từ 13.796 bệnh nhân ở

1.265 khoa HSCC của 75 quốc gia (trong đó có 137 khoa HSCC của châu Á

tham gia nghiên cứu), cho thấy tỷ lệ nhiễm khuẩn ở các khoa HSCC châu Á là

56,6% và ngõ vào từ đường hô hấp chiếm hàng đầu (chiếm tỷ lệ 65,6%), kế

đến là từ nhiễm khuẩn ổ bụng (17,8%) [142].

81

Bên cạnh đó, tỷ lệ nhiễm khuẩn huyết nặng từ đường tiểu (6,5%), da và

mô mềm (7,3%), một khi đã diễn tiến đến nhiễm khuẩn huyết nặng cũng có tỉ

lệ tử vong cao, từ 25% đến 44,4%. Qua đó cho thấy, việc phát hiện sớm và

điều trị kịp thời những nhiễm khuẩn khu trú, kiểm soát nguồn nhiễm, kiểm

soát nguy cơ nhiễm khuẩn bệnh viện là vần đề hết sức thiết yếu và cấp bách,

nhằm giảm nguy cơ nhiễm khuẩn huyết, giảm nguy cơ tử vong cho bệnh

nhân.

Những bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng không xác định được nguồn

nhiễm chiếm tỉ lệ 7,3%, do việc xác định nguồn gốc nhiễm khuẩn nhiều khi

rất khó khăn. Chính vì vậy, việc lựa chọn kháng sinh thích hợp ở những bệnh

nhân này trở nên càng khó khăn hơn, dẫn đến tỉ lệ tử vong cao (66,7%).

4.1.2. Đặc điểm về cận lâm sàng:

Về xét nghiệm huyết học, bảng 3.6 trong phần kết quả nghiên

cứu cho thấy ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng, tuy số lượng bạch cầu

máu tăng cao so với trị số ở người bình thường và chủ yếu là tăng bạch cầu đa

nhân trung tính, tuy nhiên không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê của số

lượng bạch cầu máu giữa nhóm bệnh nhân sống và tử vong.

Về xét nghiệm sinh hóa máu (bảng 3.7):

Nồng độ BUN và creatinin/máu: nồng độ BUN và

creatinin/máu của bệnh nhân vào nghiên cứu là 41,9 ± 24,2 mg% và 2,28 ±

1,57 mg% (bảng 3.6), là cao so với giá trị bình thường, và cao so với báo cáo

của LTD Tuyết (có nồng độ creatinin/máu là 1,63 ± 0,9 mg%) [17].

Tỷ lệ tử vong của bệnh nhân suy thận cấp trong nghiên cứu chúng tôi là

65,1%. Theo Singri và cộng sự, bệnh nhân có creatinin máu tăng trên 3,0

mg% có thể có tỷ lệ tử vong đến 40% - 50% [127].

Theo nghiên cứu PICARD, tỷ lệ tử vong của suy thận cấp tại các khoa

HSCC là 24 – 62%, tương tự nghiên cứu BEST Kidney, khảo sát ở 54 khoa

82

HSCC của 23 quốc gia, tỷ lệ tử vong chung của suy thận cấp là 60,2% và sốc

nhiễm khuẩn là nguyên nhân gây suy thận cấp thường gặp nhất (chiếm 48%).

[125].], [135]. Hơn nữa, theo một nghiên cứu đa trung tâm của Bagshaw và

cộng sự trên 120.123 bệnh nhân nhập HSCC, tỉ lệ bệnh nhân tổn thương thận

cấp trong 24 giờ đầu nhập ICU là 27,8%. Trong đó, những bệnh nhân nhiễm

khuẩn huyết có tổn thương thận cấp có nguy cơ tử vong cao hơn gấp 1,6 lần,

thời gian nằm viện dài hơn và tương quan với mọi giai đoạn suy thận cấp theo

phân loại RIFLE [27].

Nồng độ men gan (ASAT, ALAT) và bilirubin huyết tương:

Trong nghiên cứu của chúng tôi, rối loạn chức năng gan chiếm tỷ lệ

49,6% và tỷ lệ tử vong là 60,7%. Trung bình của trị số men transaminase

(ASAT, ALAT) của bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng vào nghiên cứu tăng

gấp 3-4 lần so với giá trị bình thường, và trung bình của bilirubin huyết thanh

tăng đến 2,98 3,95 mg%.

Nồng độ CRP, Procalcitonin trong huyết tương bệnh nhân

nhiễm khuẩn huyết nặng vào nghiên cứu tăng cao, với nồng độ CRP trung

bình là 122,7 mg/l và nồng độ procalcitonin trung bình là 49,8 ng/ml. Tuy

nhiên, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nhóm bệnh nhân sống

và tử vong với p lần lượt là 0,931 và 0,159. Nồng độ CRP và procalcitonin có

khả năng tiên lượng kém với AUC lần lượt là 0,528 và 0,604.

Theo nghiên cứu của Nguyễn Nghiêm Tuấn về giá trị của CRP và

procalcitonin máu trong chẩn đoán và tiên lượng bệnh nhân nhiễm khuẩn

huyết nặng cũng cho kết quả tương tự, với AUC của CRP, PCT lần lượt là

0,533 và 0,657 [14]. Hà Tấn Đức nghiên cứu về giá trị của CRP và

procalcitonin trên bệnh nhân viêm phổi cũng cho thấy có giá trị chẩn đoán tốt

tình trạng nhiễm khuẩn, tuy nhiên, giá trị tiên đoán tử vong thấp [2].

83

Trong nghiên cứu của Clec’h, nồng độ procalcitonin có giá trị kém

trong tiên lượng bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng, với điểm cắt > 6ng/ml

vào ngày thứ nhất, tiên lượng sống còn với độ nhạy là 87,5% và độ đặc hiệu

chỉ 45%. CRP không giúp tiên lượng bệnh nhân [39]. Tương tự, trong nghiên

cứu của Ruiz-Alvarez và cộng sự về vai trò chẩn đoán và tiên lượng của

procalcitonin trên 103 bệnh nhân nghi ngờ nhiễm khuẩn huyết nặng cho thấy

điểm SOFA có khả năng tiên lượng tử vong tốt nhất, sau đó đến

procalcitonin. Khi phân tích đa biến bằng hồi quy COX, kết quả cho thấy PCT

không phải là yếu tố độc lập tiên đoán tử vong [119].

Năm 2008, Endo thực hiện một nghiên cứu đa trung tâm trên 82

bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết cũng nhận thấy những bệnh nhân nhiễm khuẩn

huyết nặng có nồng độ procalcitonin cao hơn có ý nghĩa so với những bệnh

nhân nhiễm khuẩn huyết (36,1 ng/ml so với 0,6 ng/ml). Với điểm cắt >2

ng/ml độ nhạy trong chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết nặng và độ đặc hiệu trong

chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết lần lượt là 94,7% và 78,1%. Có sự tương quan

giữa nồng độ procalcitonin với điểm SOFA với hệ số tương quan r = 0,680.

Tuy nhiên, tác giả không tìm thấy sự tương quan giữa nồng độ CRP và điểm

SOFA [52].

Theo Balc và cộng sự, procalcitonin có khả năng phân biệt những

bệnh nhân SIRS với nhiễm khuẩn huyết với độ nhạy và độ đặc hiệu là 85% và

91% [28]. Phân tích gộp của Uzzan và cộng sự trên 25 nghiên cứu với 2966

bệnh nhân cho thấy PCT có giá trị chẩn đoán tốt nhiễm khuẩn huyết, với độ

nhạy và độ đặc hiệu lần lượt là 42% - 100% và 48% - 100% so với CRP là

35% -100% và 18% - 84% [136]. Phân tích gộp của Tang và cộng sự năm

2007 trên 18 nghiên cứu khác cũng cho kết quả tương tự [131].

Qua đó cho thấy những dấu ấn nhiễm khuẩn được sử dụng rộng rãi

hiện nay như CRP, procalcitonin có giá trị chẩn đoán tốt tình trạng nhiễm

khuẩn, tuy nhiên khả năng tiên lượng bệnh nhân rất hạn chế.

84

Nồng độ Lactate máu động mạch

Nồng độ lactate máu là một chỉ số sinh học rất quan trọng giúp xác

định tình trạng đầy đủ của tưới máu và oxy hóa mô. Bình thường nồng độ

lactate máu khoảng 0,5 – 2,22 mmol/l. Trong nhiễm khuẩn huyết nặng, nồng

độ lactate máu có thể tăng cao do tăng chuyển hóa của tế bào, do sự ức chế

của men pyruvate dehydrogenase và do giảm sự thanh thải khỏi máu. Theo

dõi nhiều lần nồng độ lactate máu có thể giúp đánh giá tính hiệu quả của các

biện pháp hồi sức ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng, choáng nhiễm

khuẩn.

Nồng độ lactate máu động mạch của bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết

vào nghiên cứu của chúng tôi tăng rất cao 4,84 ± 3,82 mmol/l; đồng thời nồng

độ pH máu giảm (7,302 ± 0,131) và nồng độ HCO3 máu giảm (17,4 ± 5,4

mmol/L) chứng tỏ tình trạng toan chuyển hóa (lactic acidosis) do giảm cung

cấp và sử dụng oxy của mô đã rất nghiêm trọng.

Tuy vậy, không có khác biệt có ý nghĩa thống kê về nồng độ lactate

máu giữa nhóm bệnh nhân còn sống và nhóm bệnh nhân tử vong. Theo H.N

Bryant, những bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng hoặc sốc nhiễm khuẩn, có

sự gia tăng nồng độ lactate máu và độ bão hòa oxy trong máu tĩnh mạch trộn,

nếu được tích cực hồi sức nhằm sớm cải thiện tình trạng giảm cung cấp và sử

dụng oxy ở mô, có thể cải thiện được tiên lượng sống còn. Ngược lại, nếu

bệnh lý diễn tiến đã vào giai đoạn muộn, dẫn đến tình trạng giảm oxy hóa mô

toàn thân, thì tiên lượng tử vong rất cao [102]. Vì vậy, tuy tất cả bệnh nhân

nhiễm khuẩn huyết nặng vào nghiên cứu của chúng tôi đều có nồng độ lactate

máu động mạch tăng cao, nhưng do thời gian khởi phát bệnh và hồi sức ở

tuyến trước không đồng đều, nên có thể ở cùng một mức nồng độ lactate máu

động mạch lúc vào khoa HSCC tương tự như nhau, nhưng có một số bệnh

nhân tử vong (do bệnh lý diễn tiến đã vào giai đoạn muộn), một số bệnh nhân

85

được cứu sống (nhờ sớm cải thiện tình trạng giảm cung cấp và sử dụng oxy ở

mô).

Trong mẫu nghiên cứu, có đến 109 bệnh nhân (chiếm tỷ lệ 88,6%) có

biểu hiện RLCN tuần hoàn của tình trạng nhiễm khuẩn huyết nặng hoặc sốc

nhiễm khuẩn cần được tích cực hồi sức bù dịch và sử dụng thuốc vận mạch.

Trong đó, có 68 bệnh nhân (chiếm 62,4%) tử vong do không đáp ứng với các

biện pháp hồi sức.

Theo Broder và cộng sự, nồng độ lactate máu trên 4 mmol/l là yếu tố

tiên lượng tử vong bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn [33]. Shapiro và cộng sự cũng

nhận thấyở những bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nhập khoa cấp cứu, nếu có

nồng độ lactate máu > 4 mmol/l, tỉ lệ tử vong cao gấp 3 lần so với nhóm bệnh

nhân có lactate máu từ 2,5 – 4 mmol/l và cao gấp gần 6 lần so với nhóm bệnh

nhân có lactate máu < 2,5 mmol/l [123].

Kết quả phân tích khí máu động mạch cho thấy: các thông số

pH máu, PaO2, PaCO2 và HCO3- ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng vào

nghiên cứu thay đổi theo hướng toan chuyển hóa, với pH trung bình 7,302;

HCO3- là 17,4 mmol/l, khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa bệnh nhân còn sống

và tử vong với p< 0,05.

Về xét nghiệm vi sinh, trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ cấy

máu dương tính là 37/109 trường hợp (=33,9%), tương tự với một số báo cáo

khác [6], [9], [12], [13], [124]. Có lẽ nhờ vào các yếu tố sau đây:

Quy trình kỹ thuật cấy máu của phòng xét nghiệm đạt tiêu chuẩn,

tỷ lệ cấy dương tính cao và phù hợp quốc tế.

Kỹ thuật lấy mẫu máu xét nghiệm của điều dưỡng tốt, ít ngoại

nhiễm và bảo quản mẫu bệnh phẩm tốt.

86

Khoa HSCC đã áp dụng theo khuyến cáo [65], phải cấy ít nhất

hai mẫu máu (mỗi mẫu 10 mL) lấy ở hai vị trí chọc tĩnh mạch khác nhau. Vì

du khuẩn huyết gram âm thường có mật độ thấp nên cần phải cấy máu nhiều

lần hoặc kéo dài thời gian ủ mẫu cấy, vi khuẩn S. aureus thường mọc nhanh

và có thể phát hiện trong vòng 48 giờ sau khi cấy.

Chúng tôi cũng ghi nhận không có sự khác biệt về tiên lượng sống giữa

hai nhóm bệnh nhân cấy máu dương tính và âm tính. Điều này phù hợp với

các thống nhất gần đây của các nhà hồi sức là không dùng sự có mặt của vi

khuẩn trong máu để chẩn đoán, định nghĩa các thể bệnh và tiên lượng trên

bệnh nhân nhiễm khuẫn huyết [31], [100], [122]. Sự có mặt của vi khuẩn

trong máu chỉ cho phép nói về trạng thái tăng trưởng vi khuẩn mạnh mẽ trong

máu, chứ không thể giúp tiên lượng bệnh.

Về phân chủng loại vi khuẩn trong cấy máu, chúng tôi nhận thấy các vi

khuẩn gram âm chiếm tỷ lệ nhiều hơn vi khuẩn gram dương. Trong đó, chủng

vi khuẩn Acinetobacter chiếm tỷ lệ cao nhất (27,0%). Ngoài ra, còn có 02

bệnh nhân nhiễm phối hợp Acinetobacter baumannii + P.aeruginosa (chiếm

tỷ lệ 5,4%) và 01 bệnh nhân nhiễm phối hợp Acinetobacter baumannii +

Staphyloccoccus aureus (chiếm tỷ lệ 2,7%).

Điều này cho thấy hầu hết bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi là

nhiễm khuẩn bệnh viện, phù hợp với báo cáo của nhóm nghiên cứu EPIC II

(năm 2009), vi khuẩn gram âm là tác nhân gây nhiễm khuẩn thường gặp nhất

ở các khoa HSCC châu Á, chiếm tỷ lệ 74,1%. Trong đó, vi khuẩn gây bệnh

thường gặp nhất (theo thứ tự) là Pseudomonas, Klebsiella và Acinetobacter

[142].

Tỷ lệ sốc, RLCN đa cơ quan, tử vong ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết

nặng:

o Tỷ lệ sốc nhiễm khuẩn của bệnh nhân vào nghiên cứu là 88,6%

87

o Tình trạng RLCN đa cơ quan ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết

nặng (biểu đồ 3.1, 3.2, và 3.3)

Theo nghiên cứu của chúng tôi, 82.1% bệnh nhân có biểu hiện RLCN

chức năng từ 3 cơ quan trở lên (biểu đồ 3.2), trung bình số cơ quan bị rối loạn

chức năng là 3,53 ± 0,12 cơ quan. Có 27,6% bệnh nhân có biểu hiện RLCN 3

cơ quan, RLCN 4 cơ quan chiếm 25,2%, RLCN 5 cơ quan chiếm 24,4% và

RLCN 6 cơ quan chiếm 4,9% (biểu đồ 3.2).

Theo LTD Tuyết và cộng sự nghiên cứu tại khoa HSCC - bệnh viện

Bạch Mai, ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng, trung bình số cơ quan bị

RLCN là 3,80 ± 1,06 cơ quan [17].

Ghi nhận số cơ quan bị rối loạn chức năng càng nhiều, tỷ lệ tử vong

(%) càng cao trong nghiên cứu của chúng tôi tương đồng với báo cáo của các

tác giả trong và ngoài nước (bảng 4.3).

Bảng 4.3 - Tỷ lệ tử vong theo số lượng cơ quan bị rối loạn chức năng

CÁC NGHIÊN

CỨU

(năm báo cáo)

Số

lượng

BN

Nơi

nghiên

cứu

Đặc

điểm

khoa

HSCC

Tỷ lệ tử vong (%) theo

số lượng cơ quan bị

RLCN

02 cơ

quan 3 cơ quan

SOAP [143]

(2006) 3.147

198 HSCC

- Châu Âu

Nội -

Ngoại

26,7 -

28,5 72,5 - 79,1

Cheng B [38]

(2007) 3.665

10 HSCC

– Trung

Quốc

Ngoại

khoa 23,9 41,9 - 81,6

LTD Tuyết [17]

(2007) 51

HSCC –

BV. Bạch

Mai

Nội

khoa 0 50 – 100

TN Hải [3]

(2009) 102

HSCC –

BV. Chợ

Rẫy

Nội -

Ngoại 23,8 52,8 – 100

Chúng tôi

(2011) 123

HSCC –

BV. Chợ

Rẫy

Nội -

Ngoại 47,1 – 83,3

88

Tùy theo tiêu chuẩn chẩn đoán và đặc điểm của dân số nghiên cứu, tỷ

lệ (%) của các cơ quan bị rối loạn chức năng và tỷ lệ tử vong (%) của bệnh

nhân RLCN đa cơ quan theo các cơ quan bị rối loạn chức năng có thể khác

nhau, nhưng hô hấp và tuần hoàn là hai hệ cơ quan bị rối loạn chức năng

thường gặp nhất và là hai hệ cơ quan có tỷ lệ tử vong cao (biểu đồ 3.3).

Tỷ lệ (%) các cơ quan bị rối loạn chức năng và tỷ lệ tử vong theo từng

hệ cơ quan trong RLCN đa cơ quan theo một số báo cáo như sau:

Bảng 4.4 - Tỷ lệ (%) các cơ quan bị rối loạn chức năng

Tỷ lệ (%) các cơ quan bị rối loạn chức năng

CƠ QUAN

BỊ RLCN

SOAP

[143]

(n=3.147)

CUB-Réa

[59]

(n=12.598)

LTD

Tuyết

[17]

(n=51)

TN Hải

[3]

(n= 102)

Chúng

tôi

(n=123)

Hô hấp 44,4 – 49,8 95,5 84,3 75,49 83,7

Tuần hoàn 36,2 – 62,6 87,0 78,5 73,53 88,6

Gan 4,2 – 12,2 - 37,3 56,86 49,6

Thần kinh 35,3 – 41,3 20,8 35,5 54,90 41,5

Thận 49,6 –51,2 47,9 68,6 49,02 69,9

Huyết học 9,2 – 20,1 4,1 74,5 42,16 33,3

89

Bảng 4.5 - Tỷ lệ tử vong (%) theo hệ cơ quan bị rối loạn chức năng

Tỷ lệ tử vong (%) theo hệ cơ quan bị RLCN

CƠ QUAN

BỊ RLCN

SOAP

[143]

CUB-Réa

[59]

ChengB

[38]

TN Hải

[3]

Chúng tôi

Hô hấp 26,3– 34,5 97,0 51,4 67,53 69,9

Tuần hoàn 34,3– 42,3 90,7 76,3 66,67 62,4

Gan 27,5– 45,1 (không

đánh giá) 61,0 63,79 60,7

Thần kinh 40,6– 43,9 19,6 63,6 58,93 78,4

Thận 22,5– 41,2 57,6 75,8 58,00 65,1

Huyết học 35,4– 52,9 5,6 58,5 53,49 61,0

Về tình hình RLCN cơ quan trong nhiễm khuẩn huyết nặng, biểu đồ 3.7

cho thấy hệ tuần hoàn bị RLCN nhiều nhất (88,6%), sau đó là hệ hô hấp

(83,7%). Kết quả này tương tự của Trương Ngọc Hải và cộng sự nghiên cứu

trên những bệnh nhân suy đa cơ quan [3].

Cơ quan bị RLCN nhiều tiếp theo là thận (69,9%), biểu hiện bằng thể

tích nước tiểu giảm và/hoặc nồng độ creatinin máu tăng theo tiêu chuẩn

RIFLE, chứng tỏ thận là cơ quan dể tổn thương trong nhiễm khuẩn huyết

nặng, đặc biệt nước tiểu là một chỉ số rất tốt giúp theo dõi tưới máu mô, theo

dõi huyết động trong nhiễm khuẩn huyết nặng.

Các cơ quan như gan, huyết học, thần kinh bị RLCN ít hơn, nhưng một

khi đã RLCN chứng tỏ bệnh đã diễn tiến nặng, tỉ lệ tử vong cao. Bệnh nhân

nhiễm khuẩn huyết nặng có RLCN tuần hoàn, tỉ lệ tử vong là 62,4%, tuy

nhiên, nếu có suy giảm chức năng thần kinh, biểu hiện có rối loạn tri giác, tỉ

lệ tử vong là 78,4%.

Tỷ lệ tử vong của bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng là 61%.

90

Nghiên cứu chúng tôi đã xác định được các yếu tố liên quan tử vong,

bao gồm:

Về lâm sàng, đó là các yếu tố: Điểm APACHE II, điểm SOFA, số

cơ quan bị RLCN.

Về cận lâm sàng, đó là các yếu tố: BUN, pH, HCO3 máu động mạch

và thời gian đông máu nội sinh aPTT.

- Về giá trị của các thang điểm APACHE II, SOFA, số cơ quan

bị RLCN, CRP, procalcitonin trong tiên lượng tử vong bệnh

nhân nhiễm khuẩn huyết nặng

Điểm APACHE II và SOFA ngày nhập viện khác biệt có ý nghĩa thống

kê giữa hai nhóm bệnh nhân còn sống và tử vong. Số cơ quan bị RLCN giữa

hai nhóm bệnh nhân tử vong và còn sống cũng khác biệt có ý nghĩa thống kê

(bảng 3.4).

Khả năng tiên lượng tử vong của điểm APACHE II và SOFA tại thời

điểm nhập viện là khá tốt, với AUC lần lượt là 0,81 và 0,703, tương tự nhiều

nghiên cứu của các tác giả TN Hải, Ferreira, Peres Bota, Timsit [3], [55],

[112], [132].

Trong nghiên cứu của chúng tôi, nồng độ CRP và procalcitonin máu

trung bình tăng cao, tuy nhiên khác biệt không có ý nghĩa thống kê giữa hai

nhóm bệnh nhân tử vong và còn sống, khả năng tiên lượng kém với AUC lần

lượt là 0,528 và 0,604. Nguyễn Nghiêm Tuấn nghiên cứu giá trị của CRP và

procalcitonin máu trong chẩn đoán và tiên lượng bệnh nhân nhiễm khuẩn

huyết nặng cũng cho kết quả tương tự với AUC của CRP, PCT lần lượt là

0,533 và 0,657 [14]. Clec’h cũng nhận thấy PCT có giá trị kém trong tiên

lượng bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng, có 6/16 bệnh nhân với PCT > 6

ng/ml còn sống. Với điểm cắt > 6ng/ml vào ngày thứ nhất tiên lượng sống còn

với độ nhạy là 87,5% và độ đặc hiệu chỉ 45%. CRP không giúp tiên lượng

bệnh nhân [39]. Nghiên cứu của Ruiz-Alvarez và cộng sự về vai trò chẩn

91

đoán và tiên lượng của PCT trên 103 bệnh nhân nghi ngờ nhiễm khuẩn huyết

nặng cho thấy điểm SOFA có khả năng tiên lượng tử vong tốt nhất, sau đó

đến PCT. Tuy nhiên, khi phân tích đa biến bằng hồi quy COX, PCT không

phải là yếu tố độc lập tiên đoán tử vong [119].

Qua đó, cho thấy những dấu ấn nhiễm khuẩn được sử dụng rộng rãi

hiện nay như CRP, PCT có giá trị chẩn đoán tốt tình trạng nhiễm khuẩn, tuy

nhiên khả năng tiên lượng tử vong bệnh nhân rất hạn chế [37]. Thang điểm

đánh giá độ nặng bệnh tật và tiên lượng bệnh nhân như APACHE II có khả

năng tiên lượng tốt, nhưng không đặc hiệu cho nhiễm khuẩn huyết nặng và

tuy có độ đặc hiệu tốt nhưng độ nhạy chưa cao. Thang điểm SOFA ngày nhập

khoa HSCC có giá trị tiên lượng khá tốt, tuy nhiên, thang điểm này giúp theo

dõi tình trạng RLCN cơ quan trong nhiễm khuẩn huyết nặng và điểm SOFA

ngày 2, ngày 3, ngày 5 hay sự thay đổi điểm SOFA qua từng ngày có giá trị

tiên lượng tốt hơn điểm SOFA ngày nhập viện.

4.2. Giá trị tiên lượng của các cytokin TNF-, IL-6 và IL-10 ở

bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng

Thuật ngữ “cytokin” được Stanley Cohen sử dụng lần đầu vào năm

1974 [40]. Cytokin tham gia vào nhiều quá trình sinh học trong cơ thể như tạo

phôi, sinh sản, tạo máu, đáp ứng miễn dịch, viêm. Các cytokin cũng đóng vai

trò quan trọng trong nhiều bệnh lý như: bệnh tự miễn, nhiễm khuẩn huyết,

RLCN đa cơ quan, ung thư, bệnh lý viêm mạn tính, viêm gan siêu vi, nhiễm

HIV…

Các nghiên cứu cơ bản và lâm sàng hiện nay cho rằng “cơn bão”

cytokin là cơ chế sinh lý bệnh học chủ yếu gây ra nhiễm khuẩn huyết nặng và

RLCN đa cơ quan. Các cytokin gây viêm, như TNF-, IL-6, có vai trò quan

trọng trong việc khởi phát đáp ứng viêm của cơ thể đối với nhiễm khuẩn

và/hoặc tổn thương mô. Nồng độ các cytokin trợ viêm tăng cao có tương quan

92

với RLCN đa cơ quan và tử vong. Tuy vẫn còn nhiều tranh luận, một vài tác

giả đã đề nghị sử dụng nồng độ các cytokin trợ viêm làm thông số đánh giá

tiên lượng cho bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng và RLCN đa cơ quan.

Qua nghiên cứu thực nghiệm, Meisner nhận thấy nồng độ TNF-α máu

tăng rất nhanh sau khi kích thích sản xuất bởi nội độc tố. TNF-α đạt đỉnh sau

một giờ và giảm dần, về bình thường trong khoảng 12-24 giờ sau đó. Nồng độ

IL-6 tăng chậm hơn, đạt đỉnh sau 2 giờ và giảm cũng chậm hơn, về bình

thường sau khoảng 72 giờ [97], [117].

Sau khi tiêm mạch nội độc tố cho người tình nguyện, Kuhns và cộng sự

ghi nhận nồng độ TNF-α trong huyết tương tăng đạt đỉnh sau 1,5 – 2 giờ,

trong khi IL-6 tăng đạt đỉnh vào thời điểm 4 giờ [78].

Tham khảo y văn, kết quả các nghiên cứu thực nghiệm và lâm sàng của

các nhóm nghiên cứu trong và ngoài nước, chúng tôi đã chọn bốn thời điểm

để khảo sát nồng độ cytokin máu của các bệnh nhân vào nghiên cứu (T0, T2,

T4 và T24).

Tại các thời điểm: lúc bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng đủ tiêu

chuẩn được chọn vào nghiên cứu (T0), tiếp đó 2 giờ sau (T2), 4 giờ sau (T4) và

24 giờ sau (T24), chúng tôi thực hiện đo nồng độ các cytokin TNF-, IL-6, và

IL-10 trong các mẫu huyết tương và nhận thấy:

+ Có sự khác nhau rất lớn về nồng độ các cytokin giữa các bệnh nhân.

Do bệnh nhân vào nghiên cứu của chúng tôi khác nhau về tuổi, giới

tính, tiền sử bệnh, bệnh lý liên quan với nhiễm khuẩn huyết nặng, RLCN đa

cơ quan, thời điểm mắc bệnh, mức độ nặng của bệnh lý cơ bản, mức độ nặng

và số lượng các cơ quan bị RLCN chức năng, nên khi thực hiện phương pháp

mô tả cắt ngang sẽ dẫn đến tình trạng thời điểm lấy máu định lượng các

cytokin không đồng nhất giữa các bệnh nhân vào nghiên cứu về thời điểm hay

giai đoạn tiến triển của bệnh lý, có thể vì vậy đã dẫn đến phân phối nồng độ

các cytokin không theo phân phối chuẩn. Do đó, chúng tôi trình bày các giá

93

trị của nồng độ cytokin dưới dạng trung vị và khoảng tứ phân vị 25% - 75%

(Bảng 3.10).

+ Tại tất cả thời điểm nghiên cứu, ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết

nặng, trung vị nồng độ của các cytokin TNF-, IL-6, và IL-10 tăng cao hơn

giá trị trung bình ở người bình thường.

+ Có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê khi so sánh trung vị nồng độ

một số cytokin của hai nhóm bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng sống và tử

vong tại các thời điểm: IL-6 ở thời điểm T24; IL-10 ở thời điểm T24 (bảng

3.11).

+ Đánh giá sự thay đổi của nồng độ cytokin vào thời điểm 24 giờ sau

vào nghiên cứu so với ngay lúc vào nghiên cứu bằng lấy tỷ số trung vị cytokin

(thời điểm T24 - thời điểm T0)/(thời điểm T0). Có sự khác biệt có ý nghĩa

thống kê về tỷ lệ thay đổi của nồng độ cytokin IL-6 và IL-10 tại thời điểm T24

so với T0 giữa hai nhóm bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng sống và tử vong.

+ Ngoài ra, tỷ lệ IL-10/TNF-α tại thời điểm T24 cũng có khác biệt có ý

nghĩa thống kê giữa 2 nhóm bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng sống và tử

vong.

Nồng độ TNF- trong nhiễm khuẩn huyết nặng:

Yếu tố hoại tử u (TNF-):

Là chất trung gian hóa học quan trọng trong nhiễm khuẩn huyết nặng

và RLCN đa cơ quan. TNF- (còn gọi là Cachetin) cấu tạo bởi 212 axít amin,

sắp xếp dưới dạng trimer hòa tan, có trọng lượng phân tử 51 kDa. TNF- là

chất trung gian viêm đầu tiên liên quan đến đáp ứng viêm hệ thống và RLCN

đa cơ quan.

TNF- được sản xuất chủ yếu bởi đại thực bào khi tiếp xúc với nội độc

tố, các tế bào bạch cầu đơn nhân, tương bào, tế bào nội mô, tế bào cơ tim, mô

mỡ, nguyên bào sợi và mô thần kinh cũng sản xuất TNF-. Cơ thể phóng

94

thích lượng lớn TNF- khi đáp ứng với kích thích của lipopolysaccharide, các

sản phẩm khác của vi khuẩn và IL-1. Nồng độ TNF- cao trong máu gây ra

rối loạn huyết động, sốt, tiêu chảy, toan chuyển hóa, hội chứng thoát mao

mạch, hoạt hóa đông máu, hạ đường huyết, gây dị hóa, nhiễm độc thần kinh,

suy mòn, rối loạn chức năng thận và huyết học.

Năm 1986, TNF- là cytokin đầu tiên được phát hiện trong máu bệnh

nhân nhiễm khuẩn huyết nặng do não mô cầu. Trong nhiễm khuẩn huyết nặng

do não mô cầu, nồng độ TNF- trong máu cao có liên quan với tiên lượng

nặng của bệnh nhân. Tuy nhiên, trong nhiễm khuẩn huyết do các tác nhân

khác, mối liên quan này không rõ.

Trong nghiên cứu của chúng tôi, trung vị nồng độ TNF- trong huyết

tương của bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng cao nhất ở thời điểm T0 là

12,48 pg/mL, cao hơn giá trị trung bình ở người bình thường (< 11 pg/mL),

sau đó có khuynh hướng giảm dần ở thời điểm T2 (là 11,35 pg/ml), thời điểm

T4 (là 10,88 pg/ml), và thời điểm T24 (là 8,81 pg/ml). Tuy nhiên, không có

khác biệt về nồng độ TNF- ở các thời điểm nghiên cứu giữa hai nhóm bệnh

nhân còn sống và tử vong. Mặc dù vậy, những bệnh nhân tử vong có nồng độ

TNF-α ở các thời điểm T2, T4 tăng hơn so với nồng độ T0, trong khi đó, ở

những bệnh nhân tử vong, nồng độ TNF-α giảm nhanh (bảng 3.10).

Năm 1993, Pinsky ghi nhận ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn có nồng độ

TNF-α cao hơn so với bệnh nhân không sốc nhiễm khuẩn. Không phải nồng

độ đỉnh mà chính là sự tăng dai dẳng không giảm của TNF-α liên quan tới suy

cơ quan và tử vong [115].

Dinarello và cộng sự nghiên cứu sự thay đổi động học của các cytokin

trợ viêm cũng nhận thấy tình trạng tăng dai dẳng của TNF- có liên quan với

tử vong của bệnh nhân [50], [48], [49].

95

Năm 1997, Martin và cộng sự so sánh nồng độ TNF-α ở những bệnh

nhân sốc nhiễm khuẩn và đa chấn thương nhận thấy TNF-α tăng cao ở bệnh

nhân sốc nhiễm khuẩn trong khi ở bệnh nhân đa chấn thương, nồng độ TNF-α

bình thường. Ở những bệnh nhân sốc nhiễm trùng, sự tăng nồng độ TNF-α

tương quan với kết cục bệnh nhân, trong khi ở bệnh nhân đa chấn thương

không tìm thấy sự liên quan này [92]. Nghiên cứu của Gogos trên những bệnh

nhân nhiễm khuẩn huyết nặng nhận thấy TNF-α tăng cao hơn ở nhóm bệnh

nhân có rối loạn huyết động.sớm lúc nhập viện [57].

Năm 2003, Dougnac và cộng sự khảo sát động học của các cytokin ở

bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết và mối liên quan với tử vong và RLCN cơ

quan cho thấy nồng độ TNF-α tăng cao ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết và

sau đó có xu hướng giảm dần, tuy nhiên cũng không có mối liên quan giữa

nồng độ TNF-α và tử vong và RLCN cơ quan [51].

Nồng độ IL-6 trong nhiễm khuẩn huyết nặng:

Interleukin-6 có vai trò quan trọng trong biệt hóa tế bào B thành

các tế bào tạo kháng thể. IL-6 do nhiều tế bào tiết ra như: tế bào T, đại thực

bào, tế bào B, nguyên bào sợi và tế bào nội mô. IL-6 có tác dụng ở hầu hết

các tế bào, có vai trò quan trọng trong biệt hóa tế bào B thành các tế bào tạo

kháng thể, tập hợp các bạch cầu đã được biệt hóa, kích thích gan sản xuất các

protein trong giai đoạn cấp tính của bệnh.

Hiện diện của IL-6 trong máu bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết được báo

cáo đầu tiên vào năm 1989. Nhiều nghiên cứu thấy nồng độ IL-6 liên quan

với mức độ nặng của nhiễm khuẩn huyết, mức điểm APACHE II và có thể dự

đoán tiên lượng [32], [35], [42].

Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận nồng độ IL-6 trong huyết tương

bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng lúc vào nghiên cứu tăng đến 530,00

pg/mL (khoảng tứ vị: 158,30 – 900,00 pg/mL) sau đó có khuynh hướng giảm

96

dần. Ở những bệnh nhân sống, nồng độ IL-6 giảm nhanh sau 24 giờ, trong khi

ở những bệnh nhân tử vong, IL-6 giảm chậm hơn và khác biệt có ý nghĩa

thống kê giữa hai nhóm ở thời điểm T24 (286,86 so với 65,395 pg/ml, p =

0,002) (Bảng 3.10 và 3.11).

Ghi nhận của chúng tôi tương đồng với nghiên cứu của các tác giả khác

như Dougnac, ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết, nồng độ IL-6 tăng cao so với

bình thường, cao nhất ở giờ T0 và sau đó IL-6 có khuynh hướng giảm dần.

Giữa bệnh nhân tử vong và sống còn, nồng độ IL-6 khác biệt có ý nghĩa thống

kê (306 pg/ml so với 55.4 pg/ml, p= 0,011) và có tương quan với điểm số suy

cơ quan của Marshall [51].

Nghiên cứu của Damas ghi nhận ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn

huyết nặng, nồng độ TNF-α cũng tăng nhưng chỉ trong vài giờ, trong khi IL-6

tăng cao trong suốt quá trình của bệnh. Nồng độ IL-6 tương quan với điểm

APACHE II và tử vong của bệnh nhân [42].

Không chỉ ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng mà ngay cả ở những

bệnh nhân ARDS, nồng độ IL-6 tăng hằng định, không giảm trong tuần đầu là

yếu tố tiên lượng tử vong của bệnh nhân [94].

Martin và cộng sự cũng nhận thấy nồng độ IL-6 cao hơn ở những bệnh

nhân sốc nhiễm khuẩn so với bệnh nhân đa chấn thương (p<0,0001). IL-6

tăng cao trong suốt quá trình sốc và nồng độ IL-6 càng cao, tỉ lệ tử vong càng

cao. Trong khi đó, ở những bệnh nhân đa chấn thương, nồng độ IL-6 không

phải là yếu tố nguy cơ tử vong độc lập và gia tăng nồng độ IL-6 là dấu chỉ

điểm cho nhiễm khuẩn bệnh viện [92].

Nghiên cứu của TN Hải ở bệnh nhân RLCN đa cơ quan, trong đó

nhiễm khuẩn huyết nặng và sốc nhiễm khuẩn chiếm tỷ lệ 68,6%, nhận thấy

nồng độ IL-6 lúc nhập viện tăng đến 267 pg/mL và có sự khác biệt có ý nghĩa

thống kê về trung vị nồng độ IL-6 giữa nhóm bệnh nhân còn sống và tử vong.

97

Mặt khác, tác giả cũng báo cáo nồng độ IL-6 100 pg/mL có liên quan với

nguy cơ tử vong với tỷ số chênh là 2,67 (p=0,04) [3].

Tuy vậy, còn nhiều tranh luận về khả năng tiên lượng sống còn ở bệnh

nhân nhiễm khuẩn huyết nặng, RLCN đa cơ quan của nồng độ IL-6. Bozza

nhận thấy có sự tương quan giữa nồng độ IL-6 và điểm SOFA ở bệnh nhân

RLCN đa cơ quan [32]. Ngược lại, Hamano nghiên cứu ở bệnh nhân hậu phẫu

có RLCN đa cơ quan, không có sự khác biệt về nồng độ IL-6 giữa nhóm bệnh

nhân tử vong và còn sống [63].

Hamishekar (2010) nhận thấy ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng và

sốc nhiễm khuẩn, nồng độ IL-6 luôn tăng cao có ý nghĩa thống kê ở nhóm tử

vong so với nhóm còn sống, ở các thời điểm xét nghiệm ngày 1, ngày 3 và

ngày 7 sau nhập viện. Mặt khác, so với TNF- và IL-, IL-6 là yếu tố tiên

lượng tử vong tốt nhất với giá trị AUC = 0,797, p< 0,0001 [64].

Taneja (2011) nghiên cứu 101 bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng và

sốc nhiễm khuẩn ở khoa HSCC nội-ngoại (bệnh viện Sir Ganga Ram, New

Delhi, Ấn Độ), nhận thấy có sự khác biệt đáng kể về nồng độ IL-6 lúc nhập

viện giữa nhóm bệnh nhân còn sống và tử vong (219 so với 633 pg/mL), giá

trị AUC = 0.664, p<0,005. Tác giả cũng ghi nhận nồng độ IL-6 có khuynh

hướng giảm ở giờ thứ 24 và giờ thứ 72 so với ban đầu [130].

Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy nồng độ IL-6 huyết thanh ở

thời điểm T24 tăng trên 97,6 pg/ml có khả năng tiên lượng tử vong trên bệnh

nhân nhiễm khuẩn huyết nặng với độ nhạy 84,8% và độ đặc hiệu 59,4%, diện

tích dưới đường cong là 0,721 (bảng 3.12).

Mặt khác, yếu tố nồng độ IL-6 huyết thanh giờ thứ 24 giảm 0,81 lần so

với thời điểm T0 có khả năng tiên lượng tử vong trên bệnh nhân nhiễm khuẩn

huyết nặng với độ nhạy 86,4% và độ đặc hiệu 62,9%, diện tích dưới đường

cong 0,775.

98

Khả năng của IL-6 thời điểm T24 trong tiên lượng tử vong của bệnh

nhân nhiễm khuẩn huyết nặng trong một số nghiên cứu:

Bảng 4.6 - Diện tích dưới đường cong của IL-6 thời điểm T24 trong tiên lượng

tử vong qua một số nghiên cứu

Các nghiên cứu AUC Độ tin cậy 95% Giá trị p

Pettilä – 2002 [113] 0,799 - 0,001

Bozza – 2007 [32] 0.684 0.548 – 0.820 0,014

Hamishekar – 2010 [64] 0,797 0,675 – 0,918 0,0001

Taneja – 2011 [130] 0,664 0,556 – 0,772 0,005

Tschaikowsky – 2011 [134] 0,700 - 0,001

Chúng tôi - 2011 0,721 0,602 - 0,821 0,0001

Như vậy, kết quả nghiên cứu của chúng tôi tương tự các nghiên cứu

khác, với giá trị AUC của IL-6 ở thời điểm T24 giờ là khoảng 0,7 – 0,8 cho

thấy khả năng phân biệt là khá tốt trong tiên đoán tử vong ở bệnh nhân nhiễm

khuẩn huyết.

Patel và cộng sự cũng cho rằng IL-6 là yếu tố tiên lượng tử vong tốt

cho những bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng với độ nhạy và độ đặc hiệu là

86,4% và 78,9%, khả năng tiên đoán đúng là 82,9%, thậm chí còn cao hơn

điểm APACHE II với độ nhạy, độ đặc hiệu và khả năng tiên đoán đúng lần

lượt là 72,7%; 57,9% và 65,9% [111]. Nghiên cứu của Pettilä chứng tỏ nồng

độ IL-6 là yếu tố nguy cơ tử vong độc lập có ý nghĩa với diện tích dưới đường

cong ROC là 0,799, so với điểm APACHE II là 0,786 [113].

Nghiên cứu của chúng tôi nhận thấy có mối tương quan giữa nồng độ

IL-6 với điểm APACHE II với hệ số tương quan R là 0,305 (p = 0,009) (biểu

99

đồ 3.14). Mặc dù mối tương quan này không chặt nhưng những bệnh nhân có

nồng độ IL-6 cao có điêm APACHE II cao và liên quan tới tử vong cao.

Nhiều nghiên cứu của các tác giả khác cho kết quả tương tự chúng tôi,

ví dụ như trong nghiên cứu Garlund và cộng sự, IL-6 có tương quan với điểm

APACHE II với r= 0,68, p= 0,001 [56]. Những nghiên cứu lớn hơn gần đây

như của Oberholzer năm 2005 trên bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng cũng

cho thấy có mối tương quan giữa nồng độ Il-6 và điểm APACHE II với

p<0,01. Cũng theo tác giả này, IL-6 có khả năng dự đoán tử vong tốt, ngay

khi một mình hoặc khi kết hợp với điểm APACHE II [105].

Từ đó, chúng tôi xây dựng mô hình tiên đoán tử vong kết hợp giữa

điểm APACHE II có độ đặc hiệu cao (97,9%) và tỉ lệ sự sai biệt nồng độ IL-6

thời điểm T24 so với T0 có độ nhạy cao (86,4%). Mô hình kết hợp này giúp

tăng khả năng tiên đoán đúng lên đến 83,1%.

Các tác giả khác như Warner, khi kết hợp nồng độ IL6, điểm APACHE

II và một số yếu tố khác giúp tăng khả năng tiên đoán tử vong ở bệnh nhân

nhiễm khuẩn huyết lên đến 89% [145]. Bencosme khi nghiên cứu các yếu tố

tiên lượng bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết cũng nhận thấy điểm APACHE II,

IL-6 đơn độc có giá trị tiên lượng kém nhưng khí kết hợp lại cho thấy có khả

năng tiên lượng tốt [29].

Nồng độ IL-10 trong nhiễm khuẩn huyết nặng:

Interleukin-10 được xem là cytokin kháng viêm, có vai trò rất

quan trọng trong hội chứng đáp ứng kháng viêm bù trừ (CARS-

compensatory anti-inflammatory reaction syndrome).

IL-10 còn được gọi là yếu tố ức chế tổng hợp cytokin (human cytokin

synthesis inhibitory factor – CSIF). IL-10 chủ yếu được đơn bào sản xuất ra,

tế bào lympho cũng sản xuất IL-10 nhưng với mức độ ít hơn. IL-10 có nhiều

tác động trên điều hòa miễn dịch và quá trình viêm.

100

Nồng độ IL-10 máu tăng cao trong nhiễm khuẩn huyết nặng, đặc biệt là

ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn. Nồng độ IL-10 tăng cao là dấu hiệu quan trọng

của độ nặng và tiên lượng tử vong của bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng,

RLCN đa cơ quan [129].

Tuy nhiên, trong một nghiên cứu đoàn hệ của Loisa và cộng sự trên 38

bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng, tác giả đã không chứng minh được sự

liên quan giữa sự tăng sản xuất IL-10 với biến chứng RLCN đa cơ quan [85].

Lehmann cho rằng đáp ứng kháng viêm không đầy đủ là điều bất lợi

cho tiên lượng của bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết. Trong giai đoạn đầu của

sốc nhiễm khuẩn, IL-10 được sản xuất và phóng thích vào máu cùng với các

cytokin trợ viêm khác và nồng độ IL-10 tăng cao có liên quan với tiên lượng

tử vong của bệnh nhân [81].

Trong nghiên cứu của chúng tôi, trung vị nồng độ IL-10 của bệnh nhân

nhiễm khuẩn huyết nặng tại các thời điểm T0, T2, T4 và T24 đều tăng cao gấp

trên 10 lần so với trị số bình thường.

Chúng tôi cũng nhận thấy ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng vào

nghiên cứu, ở thời điểm T24 trung vị của nồng độ IL-10 ở nhóm bệnh nhân tử

vong tăng cao gấp 3,22 lần (18,385 so với 5,7 pg/ml) so với nhóm bệnh nhân

còn sống (p<0,001).

Ghi nhận của chúng tôi tương tự phát hiện trong nghiên cứu của Gogos,

so với nhóm bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng còn sống, nồng độ IL 10 ở

nhóm bệnh nhân tử vong tăng cao gấp 3,46 – 5,23 lần (302,2 so với 87,3

pg/ml, lúc mới vào viện và 292,7 so với 56,0 pg/ml, sau nhập viện 48 giờ)

(p<0,01) [57].

Mặt khác, những bệnh nhân nhiễm khuẩn vào nghiên cứu có biểu hiện

RLCN hơn 3 cơ quan có nồng độ IL-10 giờ thứ 24 tăng cao có ý nghĩa thống

kê so với nhóm bệnh nhân có RLCN ít hơn 3 cơ quan (biểu đồ 3.15).

101

Nghiên cứu của TN Hải cho thấy trung vị của nồng độ IL-10 ở nhóm

bệnh nhân RLCN đa cơ quan tử vong tăng cao gấp 2,34 lần so với nhóm bệnh

nhân còn sống (p=0,02) và nồng độ IL-10 ≥ 50 pg/mL có liên quan với nguy

cơ tử vong với tỷ số chênh (OR) = 3,54, với p=0,01 [3].

Khảo sát mối tương quan giữa nồng độ các cytokin TNF-, IL-6 và IL-

10 với tiên lượng tử vong sau 90 ngày trên 1886 bệnh nhân viêm phổi cộng

đồng, Kellum nhận thấy nồng độ cytokin tăng cao nhất ở những bệnh nhân tử

vong do nhiễm khuẩn huyết nặng, thấp nhất ở những bệnh nhân không có

nhiễm khuẩn huyết. Bệnh nhân có nguy cơ tử vong cao nhất là những bệnh

nhân có nồng độ cytokin trợ viêm IL-6 và cytokin kháng viêm IL-10 cùng

tăng cao, với nguy cơ tương đối tăng gấp 20,5 lần (95% độ tin cậy từ 10,8 đến

39,0; P<0,001) [74].

Tỉ số IL-6/IL-10 và IL-10/TNF- trong nhiễm khuẩn huyết nặng:

Tỉ số IL-6/IL-10 và IL-10/TNF- phản ánh sự cân bằng trong phản ứng

trợ viêm và kháng viêm của cơ thể. Một số tác giả cho rằng tỉ số IL-6/IL-10

và IL-10/TNF- tăng cao có liên quan với tiên lượng tử vong ở bệnh nhân sốc

nhiễm khuẩn và RLCN đa cơ quan [57], [126], [129], [147].

Theo Lameire, tình trạng nồng độ TNF- cao kèm với nồng độ IL-10

thấp sẽ tăng nguy cơ tử vong ở bệnh nhân suy thận cấp so với nồng độ TNF-

thấp đi kèm với nồng độ IL-10 cao. Tỷ số IL-6/IL-10 có thể giúp dự đoán

mức độ của phản ứng viêm toàn thân và tiên lượng sống của bệnh nhân chấn

thương, bỏng, sau phẫu thuật lớn. Ở bệnh nhân hậu phẫu mổ tim hở, tỷ số IL-

6/IL-10 rất hữu ích trong điều chỉnh liều sử dụng kháng viêm steroid theo nhu

cầu của bệnh nhân [79].

Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỉ số IL-6/IL-10 giữa nhóm bệnh nhân

còn sống và nhóm bệnh nhân tử vong không có khác biệt có ý nghĩa thống kê.

102

Tỉ số IL-10/TNF- ở nhóm bệnh nhân RLCN đa cơ quan tử vong cao

hơn gấp 1,77 lần so với ở nhóm bệnh nhân còn sống (16,805 so với 9,495; giá

trị p<0,001). Trong đó, chủ yếu là do tăng cao của nồng độ của IL-10.

Van Dissel phát hiện ở bệnh nhân nhiễm khuẩn mắc phải ở cộng đồng,

tỉ số IL-10/TNF- ở nhóm bệnh nhân tử vong tăng cao hơn gấp 1,70 lần so

với nhóm bệnh nhân còn sống, và tỉ số IL-10/TNF- giúp đánh giá tiên lượng

bệnh nhân tốt hơn nồng độ của IL-10 hoặc TNF- đơn thuần [137].

Trong nghiên cứu của Gogos ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng, tỉ

số IL-10/TNF- ở nhóm bệnh nhân tử vong tăng cao hơn gấp 1,74 lần so với

ở nhóm bệnh nhân còn sống [57].

Ngoài ra, theo TN Hải, tỉ số IL-10/TNF- ≥ 5 có liên quan với tiên

lượng tử vong của bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết, RLCN đa cơ quan với tỉ số

chênh OR=5,13 (1,07 – 24,53), giá trị p=0,04 [3].

Theo Meenagh, do tác động của tính đa dạng gene (cytokin genes

polymorphisms), việc sản xuất cytokin để đáp ứng tình trạng stress thay đổi

tùy theo chủng tộc, vì vậy chúng tôi không so sánh điểm cắt lý tưởng của

nồng độ cytokins giữa các nghiên cứu [95]. Theo nghiên cứu của chúng tôi,

điểm cắt của các cytokin khảo sát bao gồm IL-6, IL-10 thời điểm 24 giờ, tỉ số

sai biệt giữa IL-6 ở thời điểm 24 giờ so với 0 giờ, tỉ số IL-10/TNF-α lần lượt

là > 97,6 pg/ml; > 7,1 pg/ml; > -0,81 và > 0,73 (bảng 3.13).

Tương tự, nồng độ IL-10 ở thời điểm T24 tăng trên 7,1 pg/ml có khả

năng tiện lượng tử vong trên bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng với độ nhạy

89,1% và độ đặc hiệu 59,4%, diện tích dưới đường cong là 0,766 (bảng 3.13).

Tỷ lệ nồng độ IL-10/TNF- huyết thanh ở thời điểm T24 tăng trên 0,73 có khả

năng tiện lượng tử vong trên bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng với độ nhạy

82,6% và độ đặc hiệu 53%, diện tích dưới đường cong là 0,719.

103

Chúng tôi tìm thấy có sự liên quan giữa nồng độ IL-6, IL-10 và tỷ lệ

IL-10/TNF-α thời điểm 24 giờ với mức độ nặng của bệnh đánh giá theo thang

điểm APACHE II, và nồng độ IL-10 thời điểm 24 giờ với tình trạng suy cơ

quan. Vì vậy, có thể kết hợp sử dụng các thang điểm SOFA, APACHE II và

nồng độ IL- 6, IL-10 và tỷ lệ IL-10/TNF-α để theo dõi diễn tiến và tiên lượng

bệnh của bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng.

104

Hạn chế của nghiên cứu

Mẫu nghiên cứu của chúng tôi gồm 123 bệnh nhân nên sức

mạnh thống kê chưa cao. Nghiên cứu chỉ thực hiện tại một trung

tâm là Bệnh viện Chợ Rẫy, mang những đặc điểm riêng của một

khoa HSCC tuyến cuối, nên dân số nghiên cứu hầu hết là bệnh nhân

nhiễm khuẩn huyết nặng, sốc nhiễm khuẩn, rối loạn chức năng đa cơ

quan, có thể không đại diện cho mô hình bệnh tật tại các khoa

HSCC khác tại TP HCM và phía Nam, cũng như ở cả nước.

Bệnh nhân nhập khoa HSCC từ nhiều nơi, ở các giai đoạn

bệnh lý khác nhau và khó xác định được chính xác thời điểm nhiễm

khuẩn, do đó nồng độ cytokin cũng khác nhau và động học cũng

thay đổi.

Giá trị bình thường của cytokin là giá trị tham chiếu bởi

hãng sản xuất và phòng xét nghiệm, chúng tôi chưa có điều kiện

khảo sát ở những những người khỏe mạnh, những bệnh nhân không

nhập ICU và những bệnh nhân nhập ICU không có nhiễm khuẩn

huyết nặng.

105

KẾT LUẬN

Qua kết quả nghiên cứu trên 123 bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng

tại khoa HSCC Bệnh viện Chợ Rẫy, chúng tôi rút ra kết luận như sau:

Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết

nặng:

Tuổi trung bình 58,2 18,8 tuổi, điểm trung bình APACHE II là 23,3

8,3 và SOFA là 10,6 3,6, tỷ lệ tử vong chung là 61%. Tỷ lệ sốc nhiễm

khuẩn là 88,6%, RLCN đa cơ quan chiếm tỷ lệ 82,1%.

Tỉ lệ tử vong tăng theo số cơ quan bị RLCN, tỉ lệ này là 47,1% (RLCN

3 cơ quan) tăng đến 83,3% (RLCN 6 cơ quan). RLCN tuần hoàn và hô hấp

chiếm tỉ lệ cao nhất ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng vào nghiên cứu.

Điểm APACHE II, điểm SOFA, số cơ quan bị RLCN chức năng, BUN,

pH và HCO3 máu động mạch khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nhóm tử

vong và sống còn.

Thang điểm APACHE II và SOFA có giá trị tiên lượng tử vong khá tốt

ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng với diện tích dưới đường cong ROC lần

lượt là 0,812 (95%CI 0,731- 0,877) và 0,703 (95%CI 0,613- 0,782). Điểm

APACHE II với điểm cắt >25 có độ nhạy là 57,3%, độ đặc hiệu là 97,9% .

Điểm SOFA với điểm cắt >10 có độ nhạy là 64,9%, độ đặc hiệu là 69.1%..

Nồng độ CRP và Procalcitonin ở bệnh nhân NKH trung bình là 122,7 ±

55,2 (mg/l) và 49,8 ± 98,4 (ng/dl) và có giá trị tiên lượng tử vong kém với

diện tích dưới đường cong của lần lượt là 0,528 và 0,604.

Cấy máu dương tính chiếm 33,9%, vi khuẩn gram âm chiếm tỷ lệ nhiều

hơn vi khuẩn gram dương. Trong đó, Acinetobacter spp chiếm tỷ lệ cao nhất

(27%).

106

Giá trị tiên lượng của các cytokin TNF-, IL-6 và IL-10 ở bệnh nhân

nhiễm khuẩn huyết nặng:

Nồng độ IL-6 ở thời điểm T24 tăng trên 97,6 pg/ml có khả năng tiên

lượng tử vong trên bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng với độ nhạy 84,8% và

độ đặc hiệu 59,4%, diện tích dưới đường cong 0,721.

Nồng độ IL-10 ở thời điểm T24 tăng trên 7,1 pg/ml có khả năng tiện

lượng tử vong trên bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng với độ nhạy 89,1% và

độ đặc hiệu 59,4%, diện tích dưới đường cong là 0,766.

Tỷ lệ trung vị nồng độ IL-10/TNF-α thời điểm T24 > 0,73 có khả năng

tiên lượng tử vong trên bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng với độ nhạy

82,6% và độ đặc hiệu 53%, diện tích dưới đường cong 0,719.

Nồng độ IL-6 huyết thanh thời điểm T24 giảm 0,81 lần so với thời điểm

T0 có khả năng tiên lượng tử vong trên bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng

với độ nhạy 86,4% và độ đặc hiệu 62,9%, diện tích dưới đường cong 0,775.

Có liên quan giữa nồng độ IL-6, IL-10 và tỷ lệ IL-10/TNF-α thời điểm

24 giờ với mức độ nặng của bệnh đánh giá theo thang điểm APACHE II, và

nồng độ IL-10 thời điểm 24 giờ với tình trạng RLCN cơ quan.

Kết hợp điểm APACHE II và tỉ lệ sự thay đổi nồng độ IL6 thời điểm

T24 giờ so với T0 có khả năng tiên đoán tử vong với độ chính xác là 83,1%,

diện tích dưới đường cong ROC là 0,857 (95%CI, 0,753 – 0,929).

107

KIẾN NGHỊ

Qua kết quả rút ra từ nghiên cứu này, chúng tôi xin nêu một vài kiến nghị sau:

- Tiếp tục áp dụng các tiêu chuẩn định nghĩa về nhiễm khuẩn huyết nặng

và đánh giá rối loạn chức năng đa cơ quan, ứng dụng khuyến cáo cùa

SSC trong quản lý nhiễm khuẩn huyết nặng.

- Áp dụng các thang điểm SOFA và APACHE II để đánh giá độ nặng

của bệnh và theo dõi, tiên lượng bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng.

- Định lượng động học các cytokin trong huyết tương có thể giúp phản

ánh tình trạng đáp ứng viêm và/hoặc kháng viêm mang tính bù trừ

trong NKH, là phương cách góp phần tiên lượng sớm nguy cơ tử vong

ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng giúp thầy thuốc áp dụng,

lựa chọn các biện pháp điều trị tích cực và tối ưu.

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH

LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI CỦA TÁC GIẢ

- Phạm Thị Ngọc Thảo, Trương Ngọc Hải (2007), “Khảo sát nồng độ

TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10 trên bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết”, Y học

Việt Nam, tập 338 (2), tr 5-9.

- Trương Ngọc Hải, Phạm Thị Ngọc Thảo, Nguyễn Thị Thu Lành

(2007), “Trị liệu thay thế thận liên tục và vấn đề thải trừ cytokin ở bệnh

nhân suy đa tạng tại BVCR”, Y học Việt Nam, tập 338 (2), tr. 26-30.

- Nguyễn Nghiêm Tuấn, Phạm Thị Ngọc Thảo, Trương Ngọc Hải

(2009), “Vai trò của Procalcitonin trong chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết”, Y

học thành phố Hồ Chí Minh, phụ bản của tập 13 (1), tr. 327- 333.

- Phạm Thị Ngọc Thảo (2010), “Đặc điểm nhiễm khuẩn huyết nhập khoa

Hồi sức cấp cứu Bệnh viện Chợ Rẫy năm 2009”, Y học thành phố Hồ Chí

Minh, phụ bản của tập 14 (2), tr. 335-339.

- Huỳnh Quang Đại, Trương Dương Tiển, Phạm Thị Ngọc Thảo (2011),

“Ứng dụng thang điểm SOFA trong tiên lượng tử vong bệnh nhân nhiễm

khuẩn huyết nặng tại khoa Hồi sức cấp cứu”. Y học thành phố Hồ Chí

Minh, phụ bản của tập 15 (2), tr. 74-78.

- Phạm Thị Ngọc Thảo (2011), “Giá trị tiên lượng của cytokin trong nhiễm

khuẩn huyết”, Y học thành phố Hồ Chí Minh, phụ bản của tập 15 (2), tr.

68-72.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

TIẾNG VIỆT

1. Huỳnh Quang Đại, Trương Dương Tiển, Phạm Thị Ngọc Thảo (2011),

"Ứng dụng thang điểm SOFA trong tiên lượng tử vong bệnh nhân nhiễm

khuẩn huyết nặng tại khoa Hồi sức cấp cứu". Y học thành phố Hồ Chí

Minh, 15(2), pp. 74-78.

2. Hà Tấn Đức (2006), Giá trị tiên lượng của nồng độ procalcitonin máu

trong 72 giờ đầu nhập viện trên bệnh nhân viêm phổi nặng, Luận văn

thạc sĩ y học, ĐHYD TP.HCM, pp. 50-80.

3. Trương Ngọc Hải, Vũ Đình Hùng, Đỗ Tất Cường (2009), "Nghiên cứu

lâm sàng, cận lâm sàng và hiệu quả điều trị của liệu pháp lọc máu liên

tục ở bệnh nhân suy đa tạng". Y Dược Học Quân Sự, Học viện quân

y(34), pp. 63-69.

4. Trần Tịnh Hiền, Nicolas P, Nguyễn Hoàng Phú (2000), "Giá trị tiên

lượng và sinh lý bệnh học của các cytokin tiền viêm và kháng viêm trong

sốt rét nặng". Thời sự Y Dược Học, tập 8, pp. 170-175.

5. Phạm Lưu Nhất Hoàng (2011), Giá trị ba thang điểm APACHE II,

LODS và SOFA trong tiên lượng tử vong đối với hội chứng nhiễm trùng

toàn thân nặng và choáng nhiễm trùng, Luận văn Thạc sĩ, chuyên ngành

Nội Tổng Quát, ĐHYD TP.HCM, pp. 50-85.

6. Võ Hồng Lĩnh (2001), Khảo sát nhiễm khuẩn bệnh viện tại khoa Săn Sóc

Đặc Biệt Bệnh viện Chợ Rẫy, Luận văn tốt nghiệp bác sĩ nội trú chuyên

ngành Nội Tổng Quát, pp. 45-70.

7. Nguyễn Văn Nguyên, Nguyễn Thị Ty, Nguyễn Lĩnh Toàn (2002), "Biến

đổi các cytokin TNF, IL-1, IL-6 trong huyết thanh bệnh nhân bị sốc

bỏng". Y Dược học quân sự, Học viện quân y(1), pp. 12- 14.

8. Bùi Quốc Thắng (2006), Nghiên cứu lâm sàng và giá trị tiên lượng của

một số biến đổi sinh học trong hội chứng nhiễm khuẩn toàn thân ở trẻ

em, Luận án tiến sĩ Y học, ĐHYD TP.HCM, pp. 24-46.

9. Lê Thị Thu Thảo (2001), "Một số đặc điểm về dịch tễ học, lâm sàng và

vi trùng học của nhiễm khuẩn huyết gram âm". Y học thực hành(2), pp.

6-11.

10. Lê Thị Anh Thư (2003), Nhiễm khuẩn bệnh viện tại khoa Săn Sóc Đặc

Biệt,- Yếu tố nguy cơ và các biện pháp dự phòng, Kỷ yếu Hội nghị Hồi

sức cấp cứu và chống độc toàn quốc lần thứ IV- 2003, pp. 72- 79.

11. Võ Đức Trí (2001), Góp phần nghiên cứu nhiễm khuẩn huyết sơ sinh,

Luận văn tốt nghiệp bác sĩ nội trú chuyên ngành Nhi, ĐHYD TP.HCM,

pp. 46-67.

12. Phạm thị Xuân Tú, Phạm Văn Hùng (2002), Đặc điểm lâm sàng, sinh

học nhiễm khuẩn huyết sơ sinh, Hội nghị nhi khoa Việt Nam. Nhà xuất

bản y học, tập 10, pp. 86- 91.

13. Hà Mạnh Tuấn (1992), Góp phần nghiên cứu nhiễm khuẩn huyết tại

bệnh viện Nhi Đồng 1, Luận văn tốt nghiệp bác sĩ nội trú chuyên ngành

Nhi, pp. 56-72.

14. Nguyễn Nghiêm Tuấn (2008), Vai trò của procalcitonin trong chẩn đoán

và điều trị nhiễm khuẩn huyết, Luận văn thạc sĩ y học, ĐHYD TP.HCM,

pp. 67-82.

15. Trần Ngọc Tuấn, Bạch Khánh Hòa, Lê Thế Trung và cs (2003), "Biến

đổi của các cytokin trong huyết thanh bệnh nhân nhiễm độc nhiễm khuẩn

bỏng". Y học thực hành(11), pp. 26-30.

16. Trần Ngọc Tuấn, Nguyễn Tất Thắng, Lê Năm và cs (2003), "Đánh giá sự

thanh thải cytokin của kỹ thuật lọc máu liên tục trong điều trị bệnh nhân

nhiễm độc, nhiễm khuẩn bỏng nặng". Y học thực hành(12), pp. 15- 19.

17. Lê Thị Diễm Tuyết, Trần Minh Tuấn, Nguyễn Gia Bình và cs (2007),

"Đánh giá tác dụng của lọc máu liên tục trong điều trị suy đa tạng tại

khoa Điều trị tích cực - Bệnh viện Bạch Mai". Y Học Lâm Sàng(4), pp.

39- 43.

TIẾNG ANH

18. Abraham E, Singer M (2007), "Mechanisms of sepsis-induced organ

dysfunction". Crit Care Med, 35(10), pp. 2408-2416.

19. Afessa B, Gajic O, Keegan M T (2007), "Severity of illness and organ

failure assessment in adult intensive care units". Crit Care Clin, 23(3),

pp. 639-658.

20. Aggarwal B B, Gupta S C, Kim J H (2011), "Historical perspectives on

tumor necrosis factor and its superfamily: twenty-five years later, a

golden journey". Blood.

21. Alberti C, Brun-Buisson C, Burchardi H, et al. (2002), "Epidemiology of

sepsis and infection in ICU patients from an international multicentre

cohort study". Intensive Care Med, 28(2), pp. 108-121.

22. Angus D C, Linde-Zwirble W T, Lidicker J, et al. (2001), "Epidemiology

of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and

associated costs of care". Crit Care Med, 29(7), pp. 1303-1310.

23. Angus D C, Wax R S (2001), "Epidemiology of sepsis: an update". Crit

Care Med, 29(7 Suppl), pp. S109-116.

24. Annane D, Bellissant E, Cavaillon J M (2005), "Septic shock". Lancet,

365(9453), pp. 63-78.

25. Astiz ME, Fink MP, Vincent JL (2005), Textbook of Critical Care, 2 ed.,

El Servier Saunders, Philadelphia, pp. 897-904.

26. Awad S S (2003), "State-of-the-art therapy for severe sepsis and

multisystem organ dysfunction". Am J Surg, 186(5A), pp. 23S-30S;

discussion 31S-34S.

27. Bagshaw S M, George C, Bellomo R (2008), "Early acute kidney injury

and sepsis: a multicentre evaluation". Crit Care, 12(2), pp. R47.

28. Balc I C, Sungurtekin H, Gurses E, et al. (2003), "Usefulness of

procalcitonin for diagnosis of sepsis in the intensive care unit". Crit

Care, 7(1), pp. 85-90.

29. Bencosme A, Warner A, Healy D, et al. (1996), "Prognostic potential of

cytokines, nitrates, and APACHE II score in sepsis". Ann Clin Lab Sci,

26(5), pp. 426-432.

30. Blanco J, Muriel-Bombin A, Sagredo V, et al. (2008), "Incidence, organ

dysfunction and mortality in severe sepsis: a Spanish multicentre study".

Crit Care, 12(6), pp. R158.

31. Bone R C, Balk R A, Cerra F B, et al. (1992), "Definitions for sepsis and

organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis.

The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College

of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine". Chest, 101(6),

pp. 1644-1655.

32. Bozza F A, Salluh J I, Japiassu A M, et al. (2007), "Cytokine profiles as

markers of disease severity in sepsis: a multiplex analysis". Crit Care,

11(2), pp. R49.

33. Broder G, Weil M H (1964), "Excess lactate: An index of reversibility of

shock in human patients.". Science, 143, pp. 1457-1459.

34. Burchardi H, Schneider H (2004), "Economic aspects of severe sepsis: a

review of intensive care unit costs, cost of illness and cost effectiveness

of therapy". Pharmacoeconomics, 22(12), pp. 793-813.

35. Casey L C, Balk R A, Bone R C (1993), "Plasma cytokine and endotoxin

levels correlate with survival in patients with the sepsis syndrome". Ann

Intern Med, 119(8), pp. 771-778.

36. Cavalcanti M, Ferrer M, Ferrer R, et al. (2006), "Risk and prognostic

factors of ventilator-associated pneumonia in trauma patients". Crit Care

Med, 34(4), pp. 1067-1072.

37. Chan T, Gu F (2011), "Early diagnosis of sepsis using serum

biomarkers". Expert Rev Mol Diagn, 11(5), pp. 487-496.

38. Cheng B, Xie G, Yao S, et al. (2007), "Epidemiology of severe sepsis in

critically ill surgical patients in ten university hospitals in China". Crit

Care Med, 35(11), pp. 2538-2546.

39. Clec'h C, Ferriere F, Karoubi P, et al. (2004), "Diagnostic and prognostic

value of procalcitonin in patients with septic shock". Crit Care Med,

32(5), pp. 1166-1169.

40. Cohen S (2004), "Cytokine: more than a new word, a new concept

proposed by Stanley Cohen thirty years ago". Cytokine, 28(6), pp. 242-

247.

41. Cowen J S, Kelley M A (1994), "Errors and bias in using predictive

scoring systems". Crit Care Clin, 10(1), pp. 53-72.

42. Damas P, Ledoux D, Nys M, et al. (1992), "Cytokine serum level during

severe sepsis in human IL-6 as a marker of severity". Ann Surg, 215(4),

pp. 356-362.

43. Damas P, Reuter A, Gysen P, et al. (1989), "Tumor necrosis factor and

interleukin-1 serum levels during severe sepsis in humans". Crit Care

Med, 17(10), pp. 975-978.

44. Davies M G, Hagen P O (1997), "Systemic inflammatory response

syndrome". Br J Surg, 84(7), pp. 920-935.

45. de Pablo R, Monserrat J, Reyes E, et al. (2011), "Mortality in patients

with septic shock correlates with anti-inflammatory but not

proinflammatory immunomodulatory molecules". J Intensive Care Med,

26(2), pp. 125-132.

46. Dellinger R P, Carlet J M, Masur H, et al. (2004), "Surviving Sepsis

Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock".

Crit Care Med, 32(3), pp. 858-873.

47. Dellinger R P, Levy M M, Carlet J M, et al. (2008), "Surviving Sepsis

Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and

septic shock: 2008". Crit Care Med, 36(1), pp. 296-327.

48. Dinarello C A (1997), "Proinflammatory and anti-inflammatory

cytokines as mediators in the pathogenesis of septic shock". Chest, 112(6

Suppl), pp. 321S-329S.

49. Dinarello C A (2000), "Proinflammatory cytokines". Chest, 118(2), pp.

503-508.

50. Dinarello C A, Cannon J G (1993), "Cytokine measurements in septic

shock". Ann Intern Med, 119(8), pp. 853-854.

51. Dougnac A, Riquelme A, Calvo M, et al. (2001), "[Study of cytokines

kinetics in severe sepsis and its relationship with mortality and score of

organic dysfunction]". Rev Med Chil, 129(4), pp. 347-358.

52. Endo S, Aikawa N, Fujishima S, et al. (2008), "Usefulness of

procalcitonin serum level for the discrimination of severe sepsis from

sepsis: a multicenter prospective study". J Infect Chemother, 14(3), pp.

244-249.

53. Esper A M, Martin G S (2011), "The impact of cormorbid conditions on

critical illness". Crit Care Med, 39(12), pp. 2728-2735.

54. Fauci AS, Braunwald E (2008), Harrison’s Principles of internal

Medicine, 17 ed., The McGraw-Hill Companies, Inc, pp. 1581-1584.

55. Ferreira F L, Bota D P, Bross A, et al. (2001), "Serial evaluation of the

SOFA score to predict outcome in critically ill patients". JAMA, 286(14),

pp. 1754-1758.

56. Gardlund B, Sjolin J, Nilsson A, et al. (1995), "Plasma levels of

cytokines in primary septic shock in humans: correlation with disease

severity". J Infect Dis, 172(1), pp. 296-301.

57. Gogos C A, Drosou E, Bassaris H P, et al. (2000), "Pro- versus anti-

inflammatory cytokine profile in patients with severe sepsis: a marker

for prognosis and future therapeutic options". J Infect Dis, 181(1), pp.

176-180.

58. Gomes Silva B N, Andriolo R B, Atallah A N, et al. (2010), "De-

escalation of antimicrobial treatment for adults with sepsis, severe sepsis

or septic shock". Cochrane Database Syst Rev(12), pp. CD007934.

59. Guidet B, Aegerter P, Gauzit R, et al. (2005), "Incidence and impact of

organ dysfunctions associated with sepsis". Chest, 127(3), pp. 942-951.

60. Gullo A, Bianco N, Berlot G (2006), "Management of severe sepsis and

septic shock: challenges and recommendations". Crit Care Clin, 22(3),

pp. 489-501, ix.

61. Gursel G, Demirtas S (2006), "Value of APACHE II, SOFA and CPIS

scores in predicting prognosis in patients with ventilator-associated

pneumonia". Respiration, 73(4), pp. 503-508.

62. Hall JB, Schmidt GA, Wood LDH (1998), Principle of Critical Care, 2

ed., Mc Graw-Hill, New York, pp. 221-248.

63. Hamano K, Gohra H, Noda H, et al. (1998), "Increased serum

interleukin-8: correlation with poor prognosis in patients with

postoperative multiple organ failure". World J Surg, 22(10), pp. 1077-

1081.

64. Hamishehkar H, Beigmohammadi M T, Abdollahi M, et al. (2010),

"Sequential cytokines measurements following severe sepsis". DARU,

18(3), pp. 155-162.

65. Harbarth S, Holeckova K, Froidevaux C, et al. (2001), "Diagnostic value

of procalcitonin, interleukin-6, and interleukin-8 in critically ill patients

admitted with suspected sepsis". Am J Respir Crit Care Med, 164(3), pp.

396-402.

66. Hatzistilianou M (2010), "Diagnostic and prognostic role of

procalcitonin in infections". ScientificWorldJournal, 10, pp. 1941-1946.

67. Herzum I, Renz H (2008), "Inflammatory markers in SIRS, sepsis and

septic shock". Curr Med Chem, 15(6), pp. 581-587.

68. Ho K M, Lee K Y, Williams T, et al. (2007), "Comparison of Acute

Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE) II score with

organ failure scores to predict hospital mortality". Anaesthesia, 62(5),

pp. 466-473.

69. Hotchkiss R S, Karl I E (2003), "The pathophysiology and treatment of

sepsis". N Engl J Med, 348(2), pp. 138-150.

70. Hotchkiss R S, Schmieg R E, Jr., Swanson P E, et al. (2000), "Rapid

onset of intestinal epithelial and lymphocyte apoptotic cell death in

patients with trauma and shock". Crit Care Med, 28(9), pp. 3207-3217.

71. Ioanas M, Ferrer M, Cavalcanti M, et al. (2004), "Causes and predictors

of nonresponse to treatment of intensive care unit-acquired pneumonia".

Crit Care Med, 32(4), pp. 938-945.

72. Jones A E, Trzeciak S, Kline J A (2009), "The Sequential Organ Failure

Assessment score for predicting outcome in patients with severe sepsis

and evidence of hypoperfusion at the time of emergency department

presentation". Crit Care Med, 37(5), pp. 1649-1654.

73. Keel M, Ungethum U, Steckholzer U, et al. (1997), "Interleukin-10

counterregulates proinflammatory cytokine-induced inhibition of

neutrophil apoptosis during severe sepsis". Blood, 90(9), pp. 3356-3363.

74. Kellum J A, Kong L, Fink M P, et al. (2007), "Understanding the

inflammatory cytokine response in pneumonia and sepsis: results of the

Genetic and Inflammatory Markers of Sepsis (GenIMS) Study". Arch

Intern Med, 167(15), pp. 1655-1663.

75. Kibe S, Adams K, Barlow G (2011), "Diagnostic and prognostic

biomarkers of sepsis in critical care". J Antimicrob Chemother, 66 Suppl

2, pp. ii33-40.

76. Knaus W A, Draper E A, Wagner D P, et al. (1985), "Prognosis in acute

organ-system failure". Ann Surg, 202(6), pp. 685-693.

77. Kocabas E, Sarikcioglu A, Aksaray N, et al. (2007), "Role of

procalcitonin, C-reactive protein, interleukin-6, interleukin-8 and tumor

necrosis factor-alpha in the diagnosis of neonatal sepsis". Turk J Pediatr,

49(1), pp. 7-20.

78. Kuhns D B, Alvord W G, Gallin J I (1995), "Increased circulating

cytokines, cytokine antagonists, and E-selectin after intravenous

administration of endotoxin in humans". J Infect Dis, 171(1), pp. 145-

152.

79. Lameire N, Van Biesen W, Vanholder R (2005), "Acute renal failure".

Lancet, 365(9457), pp. 417-430.

80. Lausevic Z, Lausevic M, Trbojevic-Stankovic J, et al. (2008),

"Predicting multiple organ failure in patients with severe trauma". Can J

Surg, 51(2), pp. 97-102.

81. Lehmann A K, Halstensen A, Sornes S, et al. (1995), "High levels of

interleukin 10 in serum are associated with fatality in meningococcal

disease". Infect Immun, 63(6), pp. 2109-2112.

82. Lekkou A, Karakantza M, Mouzaki A, et al. (2004), "Cytokine

production and monocyte HLA-DR expression as predictors of outcome

for patients with community-acquired severe infections". Clin Diagn Lab

Immunol, 11(1), pp. 161-167.

83. Leon L R, White A A, Kluger M J (1998), "Role of IL-6 and TNF in

thermoregulation and survival during sepsis in mice". Am J Physiol,

275(1 Pt 2), pp. R269-277.

84. Levy M M, Fink M P, Marshall J C, et al. (2003), "2001

SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions

Conference". Crit Care Med, 31(4), pp. 1250-1256.

85. Loisa P, Rinne T, Laine S, et al. (2003), "Anti-inflammatory cytokine

response and the development of multiple organ failure in severe sepsis".

Acta Anaesthesiol Scand, 47(3), pp. 319-325.

86. Mandell G L, Bennett J E, Dolin R (2010), Principles and Practice of

Infectious Diseases, 7 ed., Churchill Livingstone, Philadelphia, pp. 987-

1010.

87. Marik P E (2000), "The clinical features of severe community-acquired

pneumonia presenting as septic shock. Norasept II Study Investigators".

J Crit Care, 15(3), pp. 85-90.

88. Marshall J C (2001), "Inflammation, coagulopathy, and the pathogenesis

of multiple organ dysfunction syndrome". Crit Care Med, 29(7 Suppl),

pp. S99-106.

89. Marshall J C, Reinhart K (2009), "Biomarkers of sepsis". Crit Care Med,

37(7), pp. 2290-2298.

90. Marshall J C, Vincent J L, Fink M P, et al. (2003), "Measures, markers,

and mediators: toward a staging system for clinical sepsis. A report of

the Fifth Toronto Sepsis Roundtable, Toronto, Ontario, Canada, October

25-26, 2000". Crit Care Med, 31(5), pp. 1560-1567.

91. Marti-Carvajal A J, Sola I, Lathyris D, et al. (2011), "Human

recombinant activated protein C for severe sepsis". Cochrane Database

Syst Rev(4), pp. CD004388.

92. Martin C, Boisson C, Haccoun M, et al. (1997), "Patterns of cytokine

evolution (tumor necrosis factor-alpha and interleukin-6) after septic

shock, hemorrhagic shock, and severe trauma". Crit Care Med, 25(11),

pp. 1813-1819.

93. Martin G S, Mannino D M, Eaton S, et al. (2003), "The epidemiology of

sepsis in the United States from 1979 through 2000". N Engl J Med,

348(16), pp. 1546-1554.

94. Meduri G U, Headley S, Kohler G, et al. (1995), "Persistent elevation of

inflammatory cytokines predicts a poor outcome in ARDS. Plasma IL-1

beta and IL-6 levels are consistent and efficient predictors of outcome

over time". Chest, 107(4), pp. 1062-1073.

95. Meenagh A, Williams F, Ross O A, et al. (2002), "Frequency of cytokine

polymorphisms in populations from western Europe, Africa, Asia, the

Middle East and South America". Hum Immunol, 63(11), pp. 1055-1061.

96. Meisner M (2002), "Pathobiochemistry and clinical use of

procalcitonin". Clin Chim Acta, 323(1-2), pp. 17-29.

97. Meisner M (2005), "Biomarkers of sepsis: clinically useful?". Curr Opin

Crit Care, 11(5), pp. 473-480.

98. Minne L, Abu-Hanna A, de Jonge E (2008), "Evaluation of SOFA-based

models for predicting mortality in the ICU: A systematic review". Crit

Care, 12(6), pp. R161.

99. Montgomery A B, Stager M A, Carrico C J, et al. (1985), "Causes of

mortality in patients with the adult respiratory distress syndrome". Am

Rev Respir Dis, 132(3), pp. 485-489.

100. Moore F A, Sauaia A, Moore E E, et al. (1996), "Postinjury multiple

organ failure: a bimodal phenomenon". J Trauma, 40(4), pp. 501-510;

discussion 510-502.

101. Moreno R, Vincent J L, Matos R, et al. (1999), "The use of maximum

SOFA score to quantify organ dysfunction/failure in intensive care.

Results of a prospective, multicentre study. Working Group on Sepsis

related Problems of the ESICM". Intensive Care Med, 25(7), pp. 686-

696.

102. Nguyen H B, Kuan W S, Batech M, et al. (2011), "Outcome

effectiveness of the severe sepsis resuscitation bundle with addition of

lactate clearance as a bundle item: a multi-national evaluation". Crit

Care, 15(5), pp. R229.

103. Oberhoffer M, Karzai W, Meier-Hellmann A, et al. (1999), "Sensitivity

and specificity of various markers of inflammation for the prediction of

tumor necrosis factor-alpha and interleukin-6 in patients with sepsis".

Crit Care Med, 27(9), pp. 1814-1818.

104. Oberhoffer M, Russwurm S, Bredle D, et al. (2000), "Discriminative

power of inflammatory markers for prediction of tumor necrosis factor-

alpha and interleukin-6 in ICU patients with systemic inflammatory

response syndrome (SIRS) or sepsis at arbitrary time points". Intensive

Care Med, 26 Suppl 2, pp. S170-174.

105. Oberholzer A, Souza S M, Tschoeke S K, et al. (2005), "Plasma cytokine

measurements augment prognostic scores as indicators of outcome in

patients with severe sepsis". Shock, 23(6), pp. 488-493.

106. Oberholzer C, Oberholzer A, Clare-Salzler M, et al. (2001), "Apoptosis

in sepsis: a new target for therapeutic exploration". FASEB J, 15(6), pp.

879-892.

107. Offner F, Philippe J, Vogelaers D, et al. (1990), "Serum tumor necrosis

factor levels in patients with infectious disease and septic shock". J Lab

Clin Med, 116(1), pp. 100-105.

108. Opal S M, DePalo V A (2000), "Anti-inflammatory cytokines". Chest,

117(4), pp. 1162-1172.

109. Padkin A, Goldfrad C, Brady A R, et al. (2003), "Epidemiology of

severe sepsis occurring in the first 24 hrs in intensive care units in

England, Wales, and Northern Ireland". Crit Care Med, 31(9), pp. 2332-

2338.

110. Papadakos P J, Haitsma J J (2004), "Cytokines: the tomb markers of the

ICU". Chest, 125(6), pp. 1980-1982.

111. Patel R T, Deen K I, Youngs D, et al. (1994), "Interleukin 6 is a

prognostic indicator of outcome in severe intra-abdominal sepsis". Br J

Surg, 81(9), pp. 1306-1308.

112. Peres Bota D, Melot C, Lopes Ferreira F, et al. (2002), "The Multiple

Organ Dysfunction Score (MODS) versus the Sequential Organ Failure

Assessment (SOFA) score in outcome prediction". Intensive Care Med,

28(11), pp. 1619-1624.

113. Pettila V, Pettila M, Sarna S, et al. (2002), "Comparison of multiple

organ dysfunction scores in the prediction of hospital mortality in the

critically ill". Crit Care Med, 30(8), pp. 1705-1711.

114. Phua J, Koh Y, Du B, et al. (2011), "Management of severe sepsis in

patients admitted to Asian intensive care units: prospective cohort

study". BMJ, 342, pp. d3245.

115. Pinsky M R, Vincent J L, Deviere J, et al. (1993), "Serum cytokine

levels in human septic shock. Relation to multiple-system organ failure

and mortality". Chest, 103(2), pp. 565-575.

116. Reinhart K, Meisner M (2011), "Biomarkers in the critically ill patient:

procalcitonin". Crit Care Clin, 27(2), pp. 253-263.

117. Reinhart K, Meisner M, Brunkhorst F M (2006), "Markers for sepsis

diagnosis: what is useful?". Crit Care Clin, 22(3), pp. 503-519, ix-x.

118. Riedemann N C, Guo R F, Ward P A (2003), "The enigma of sepsis". J

Clin Invest, 112(4), pp. 460-467.

119. Ruiz-Alvarez M J, Garcia-Valdecasas S, De Pablo R, et al. (2009),

"Diagnostic efficacy and prognostic value of serum procalcitonin

concentration in patients with suspected sepsis". J Intensive Care Med,

24(1), pp. 63-71.

120. Russell J A (2006), "Management of sepsis". N Engl J Med, 355(16), pp.

1699-1713.

121. Schrier R W, Wang W (2004), "Acute renal failure and sepsis". N Engl J

Med, 351(2), pp. 159-169.

122. Seely A J, Christou N V (2000), "Multiple organ dysfunction syndrome:

exploring the paradigm of complex nonlinear systems". Crit Care Med,

28(7), pp. 2193-2200.

123. Shapiro N I, Howell M D, Talmor D, et al. (2005), "Serum lactate as a

predictor of mortality in emergency department patients with infection".

Ann Emerg Med, 45(5), pp. 524-528.

124. Sheng Z (2002), "Prevention of multiple organ dysfunction syndrome in

patients with extensive deep burns". Chin J Traumatol, 5(4), pp. 195-

199.

125. Simmons E M, Himmelfarb J, Sezer M T, et al. (2004), "Plasma

cytokine levels predict mortality in patients with acute renal failure".

Kidney Int, 65(4), pp. 1357-1365.

126. Simpson A J, Smith M D, Weverling G J, et al. (2000), "Prognostic

value of cytokine concentrations (tumor necrosis factor-alpha,

interleukin-6, and interleukin-10) and clinical parameters in severe

melioidosis". J Infect Dis, 181(2), pp. 621-625.

127. Singri N, Ahya S N, Levin M L (2003), "Acute renal failure". JAMA,

289(6), pp. 747-751.

128. Sookhai S, Wang J J, McCourt M, et al. (2002), "A novel therapeutic

strategy for attenuating neutrophil-mediated lung injury in vivo". Ann

Surg, 235(2), pp. 285-291.

129. Sun R Q, Zhang S L (2011), "The value of serum interleukin-18 and 10

in the evaluation of severity and prognosis in the early stage of sepsis".

Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue, 23(5), pp. 299-301.

130. Taneja S, Ambastha D, Ankur K, et al. (2011), "Do biochemical markers

predict mortality in severe sepsis or septic shock". (1), pp. 53-56.

131. Tang B M, Eslick G D, Craig J C, et al. (2007), "Accuracy of

procalcitonin for sepsis diagnosis in critically ill patients: systematic

review and meta-analysis". Lancet Infect Dis, 7(3), pp. 210-217.

132. Timsit J F, Fosse J P, Troche G, et al. (2002), "Calibration and

discrimination by daily Logistic Organ Dysfunction scoring

comparatively with daily Sequential Organ Failure Assessment scoring

for predicting hospital mortality in critically ill patients". Crit Care Med,

30(9), pp. 2003-2013.

133. Tracey D, Klareskog L, Sasso E H, et al. (2008), "Tumor necrosis factor

antagonist mechanisms of action: a comprehensive review". Pharmacol

Ther, 117(2), pp. 244-279.

134. Tschaikowsky K, Hedwig-Geissing M, Braun G G, et al. (2010),

"Predictive value of procalcitonin, interleukin-6, and C-reactive protein

for survival in postoperative patients with severe sepsis". J Crit Care,

26(1), pp. 54-64.

135. Uchino S, Kellum J A, Bellomo R, et al. (2005), "Acute renal failure in

critically ill patients: a multinational, multicenter study". JAMA, 294(7),

pp. 813-818.

136. Uzzan B, Cohen R, Nicolas P, et al. (2006), "Procalcitonin as a

diagnostic test for sepsis in critically ill adults and after surgery or

trauma: a systematic review and meta-analysis". Crit Care Med, 34(7),

pp. 1996-2003.

137. van Dissel J T, van Langevelde P, Westendorp R G, et al. (1998), "Anti-

inflammatory cytokine profile and mortality in febrile patients". Lancet,

351(9107), pp. 950-953.

138. Vincent J L, Bruzzi de Carvalho F (2010), "Severity of illness". Semin

Respir Crit Care Med, 31(1), pp. 31-38.

139. Vincent J L, de Mendonca A, Cantraine F, et al. (1998), "Use of the

SOFA score to assess the incidence of organ dysfunction/failure in

intensive care units: results of a multicenter, prospective study. Working

group on "sepsis-related problems" of the European Society of Intensive

Care Medicine". Crit Care Med, 26(11), pp. 1793-1800.

140. Vincent J L, Donadello K, Schmit X (2011), "Biomarkers in the

critically ill patient: C-reactive protein". Crit Care Clin, 27(2), pp. 241-

251.

141. Vincent J L, Moreno R (2010), "Clinical review: scoring systems in the

critically ill". Crit Care, 14(2), pp. 207.

142. Vincent J L, Rello J, Marshall J, et al. (2009), "International study of the

prevalence and outcomes of infection in intensive care units". JAMA,

302(21), pp. 2323-2329.

143. Vincent J L, Sakr Y, Sprung C L, et al. (2006), "Sepsis in European

intensive care units: results of the SOAP study". Crit Care Med, 34(2),

pp. 344-353.

144. Wang H, Ma S (2008), "The cytokine storm and factors determining the

sequence and severity of organ dysfunction in multiple organ

dysfunction syndrome". Am J Emerg Med, 26(6), pp. 711-715.

145. Warner A, Bencosme A, Polycarpou M M, et al. (1996),

"Multiparameter models for the prediction of sepsis outcome". Ann Clin

Lab Sci, 26(6), pp. 471-479.

146. Weis F, Beiras-Fernandez A, Schelling G, et al. (2009), "Stress doses of

hydrocortisone in high-risk patients undergoing cardiac surgery: effects

on interleukin-6 to interleukin-10 ratio and early outcome". Crit Care

Med, 37(5), pp. 1685-1690.

147. Yende S, D'Angelo G, Kellum J A, et al. (2008), "Inflammatory markers

at hospital discharge predict subsequent mortality after pneumonia and

sepsis". Am J Respir Crit Care Med, 177(11), pp. 1242-1247.

Phụ lục 1: BẢNG THU THẬP SỐ LIỆU

NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ GIÁ TRỊ TIÊN

LƯỢNG CỦA MỘT SỐ CYTOKIN TNF-α, IL-6, IL-10 TRÊN BỆNH

NHÂN NHIỄM KHUẨN HUYẾT NẶNG

I. HÀNH CHÍNH:

Họ tên: Tuổi: ( ) Nam Nữ , Số nhập viện

Nghề nghiệp:

Địa chỉ:

Ngày nhập viện……/……./…….. Ngày nhập HSCC……/……./……..

Ngày ra viện: ……/……/……..… Ngày ra HSCC: …../…../……..……

Lý do nhập viện

Nơi chuyển đến bệnh viện Chợ Rẫy:

Tự đến

Tuyến trước chuyển Nơi chuyển…………………

Khoa chuyển đến khoa HSCC:

Cấp cứu Hô hấp

Bệnh nhiệt đới Tim mạch

Thận Ngoại khoa

Huyết học Khoa khác

Chẩn đoán lúc vào viện:

Chẩn đoán lúc vào HSCC:

Chẩn đoán lúc ra viện:

Chẩn đoán lúc ra HSCC:

II, BỆNH LÝ NỘI KHOA ĐI KÈM:

Ung thư Bệnh tim mạch Hút thuốc

Đái tháo đường Bệnh hô hấp mãn Nghiện rượu

Lao Bệnh về máu Nhiễm HIV

Suy thận mãn Bệnh gan mãn VGSV

Đang sử dụng corticoid Đang sử dụng thuốc độc tế bào

Khác

III, NỘI KHOA: ĐIỂM APACHE II:

……………,…….,ĐIỂM

ĐIỂM SOFA……………………………ĐIỂM

Hôn mê:

có không Nếu có, ngày bắt đầu:…,,/…,,/……

RLCN tuần hoàn:

có không Nếu có, ngày bắt đầu:…,,/…,,/…,,

Nhịp tim 54l/phút hoặc > 100l/phút HA tâm thu 70mmHg

Nhịp nhanh thất, rung thất

pH máu 7,24 với PaO2 40mmHg

RLCN hô hấp:

có không Nếu có, ngày bắt đầu:…,,/…,/……

Nhịp thở 49l/phút hoặc < 10l/phút PaCO2 50mmHg

PaO2 60mmHg Phụ thuộc máy thở hoặc CPAP,

RLCN thận:

có không Nếu có, ngày bắt đầu: ……/……/……

Nước tiểu 400ml/24h BUN 30mg%

Creatinin máu 1,5mg% chạy thận nhân tạo

RLCN huyết học: có không Nếu có, ngày bắt đầu:……/……/……,

BC 1000 ( N 500 ) TC 50000

HC 3000000(Hb 10g%) xuất huyết dưới da, niêm mạc tự

nhiên

RLCN gan :

có không. Nếu có, ngày bắt đầu:…,/…,/…,,

ASAT, ALAT 5 bình thường Bilirubin máu 2mg%

PTT dài Albumin máu giảm 2g%

SIRS

có không Nếu có, ngày bắt đầu;……/……/…,,

sốt > 38c hoặc < 36c nhịp thở > 20l/phút

BC > 12000 hoặc < 4000/ mm3 nhịp tim > 90l/phút

Đường vào:

Bệnh cơ bản:

IV, CẬN LÂM SÀNG :

Công thức máu:

Glycemie

BUN:

Creatinin:

ASAT

ALAT

Bilirubin

TP:………………………TT:………………………GT:………………

NH3 máu:

Đông cầm máu:

PT……….PTT:………,Plt:………Fibrinogen:……..

co cục:………………,Ethanol:……………, Von Kaula:…………

ECG

X quang phổi

Siêu âm bụng

TPTNT

KSTSR

Khí máu động mạch

Cấy máu

Cấy đàm

Cấy nước tiểu,

CRP

Lactat máu động mạch

Procalcitonin

TNF

IL6

IL10

V,CAN THIỆP ĐIỀU TRỊ:

Thở máy:

Vận mạch: (phối hợp, liều, ngày)

Kháng sinh:

Điều chỉnh nước điện giải

Điều chỉnh thăng bằng kiềm toan

Điều chỉnh đông cầm máu

Điều chỉnh đường huyết

Dinh dưỡng

Thận nhân tạo

Phẫu thuật

Chống phù não

VI. TỔNG KẾT

Sống

Tử vong

Lý do tử vong:

Số ngày điều trị HSCC:…………………………,

Tổng số máu truyền:…………………………,,

Số ngày thở máy:…………………………………

Phụ lục 2: BẢNG ĐIỀM SOFA VÀ APACHE II

BẢNG ĐIỂM SOFA

0 1 2 3 4

PaO2/FiO2 > 400 ≤ 400 ≤ 300 ≤ 200 ≤ 100

Tiểu cầu > 150 ≤ 150 ≤ 100 ≤ 50 ≤ 20

Bilirubin < 1,2 1,2 – 1,9 2,0 – 5,9 6,0 – 11,9 ≤12

Creatinine máu

hoặc thể tích

nước tiểu

< 1,2 1,2 – 1,9 2,0 – 3,4 3,5 – 4,9 > 5,0

< 500 < 200

GCS 15 13 – 14 10 – 12 6 - 9 < 6

Tụt huyết áp Không HATB < 70 Dopa ≤ 5

hoặc Dobu

Dopa > 5 hoặc

Epi ≤ 0,1 hoặc

Norepi ≤ 0,1

Dopa > 15 hoặc

Epi > 0,1 hoặc

Norepi > 0,1

Thuốc vận mạch được sử dụng ít nhất 1 giờ, liều được tính theo µg/kg/ph.

Dopa=Dopamine, Dobu=Dobutamine, Epi=Epinephrine, Norepi = Norepinephrine

BẢNG ĐIỂM APACHE II

THÔNG SỐ

GIÁ TRỊ CAO BẤT

THƯỜNG

GIÁ TRỊ THẤP BẤT

THƯỜNG

+4 +3 +2 +1 0 +1 +2 +3 +4

Nhiệt độ 0C ≥41

39-

40,9

38,5

-

38,9

36-

38,4

34-

35,9

32-

33,9

30-

31,9 ≤29,9

Huyết áp động

mạch trung bình ≥160

130-

159

110-

129

70-

109 50-69 ≤49

Nhịp tim

(lần/phút) ≥180

140-

179

110-

139

70-

109 55-49 40-54 ≤39

Nhịp thở

(lần/phút) ≥50

35-

49

25-

34 12-24 10-11 6-9 ≤5

A-aDO2

(FiO2≥0,5)

HoặcPaO2(FiO2

<0,5)

≥500 350-

499

200-

349 <200

>70 61-70 55-60 <55

PH động mạch

hoặc

HCO3- máu

(mMol/l)

>7,7 7,6-

7,69

7,5-

7,59

7,33-

7,49

7,25-

7,32

7,15-

7,24 <7,15

≥52 41-

51,9

32-

40,9

22-

31,9

18-

21,9

15-

17,9 <15

Natri máu

(mMol/l) ≥180

160-

179

155-

159

150-

154

130-

149

120-

129

111-

119 ≤110

Kali máu

(mMol/l) ≥7

6-

6,9

5,5-

5,99

3,5-

5,4 3-3,4

2,5-

2,9 <2,5

Creatinin máu

(mg%) (Nhân

đôi số điểm nếu

có suy thận cấp)

≥3,5 2-

3,4

1,5-

1,9

0,6-

1,4 <0,6 ≥3,5

Hematocrit (%) ≥60 50-

59,9

46-

49,9

30-

45,9

20-

29,9 <20

Bạch cầu

(/mm3) x 1000

≥40 20-

39,9

15-

19,9

3-

14,9 1-2,9 <1

15 – GSC

[A] ĐIỂM APS

ĐIỂM TUỔI [B] ĐIỂM BỆNH MẠN TÍNH [C]

Tuổi

(năm)

Điểm Nếu bệnh nhân có bệnh sử suy cơ quan nặng hoặc bị tổn

thương miễn dịch sẽ được gán điểm như sau:

Với bệnh nhân không phẫu thuật hay phẫu thuật cấp

cứu: 5 điểm

Với bệnh nhân phẫu thuật chương trình: 2 điểm

≤44

45-54

55-64

65-74

≥75

0

2

3

5

6

Định nghĩa RLCN cơ quan nặng hoặc tổn thương miễn dịch phải có bằng

chứng trước khi nhập viện và phù hợp với các tiêu chuẩn sau:

GAN: sinh thiết chứng tỏ có xơ gan, có tăng áp tĩnh mạch cửa, xuất

huyết tiêu hóa trên do tăng áp cửa hoặc trước đó có suy gan hay bệnh

não gan

TIM: suy tim độ IV theo hội Tim Nữu Ước (NYHA)

HÔ HẤP: bệnh phổi tắc nghẽn, hạn chế mạn tính hay bệnh lý mạch

máu phổi gây giới hạn vận động nặng như không thể leo lên cầu thang

hay làm việc nhà, suy hô hấp mãn tăng CO2 hoặc giảm O2 máu, đa hồng

cầu thứ phát, tăng áp phổi nặng (>40mmHg) hoặc lệ thuộc hô hấp

THẬN: đang điều trị thay thế thận

SUY GIẢM MIỄN DỊCH: bệnh suy giảm sức đề kháng với nhiểm

khuẩn như đang dùng thuốc ức chế miễn dịch, xạ trị, hóa trị, dùng

corticoide liều cao hay kéo dài, hoặc có bệnh lý làm suy giảm miễn

dịch như leukemia, lymphoma, AIDS.

ĐIỂM APACHE II = [A] + [B] + [C]

Phụ lục 3: TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN CỦA NHIỄM

KHUẨN HUYẾT NGÕ VÀO TỪ ĐƯỜNG TIÊU HÓA THEO

HỘI NGHỊ ĐỒNG THUẬN QUỐC TẾ

(Thierry Calandra, Jonathan Cohen. (2005). The International Sepsis Forum Consensus

Conference on Definitions of Infection in the Intensive Care Unit.

Crit Care Med; 33:1538–1548)

Viêm phúc mạc nguyên phát

Viêm phúc mạc nguyên phát (còn gọi là viêm phúc mạc vi

khuẩn tự phát ) được định nghĩa là tình trạng nhiễm vi sinh vật ở dịch ổ

bụng khi không có thủng ống tiêu hóa, áp xe, hoặc nhiễm khuẩn khu trú

trong đường tiêu hóa.

Khẳng định dựa vào bằng chứng về vi sinh: Biểu hiện tương

thích về lâm sàng của viêm phúc mạc nguyên phát đi kèm với phân lập

được tác nhân vi khuẩn gây bệnh (trong dịch ổ bụng hoặc máu) và các

bằng chứng của phản ứng viêm cấp trong dịch ổ bụng (500 bạch cầu /

ml), ưu thế tăng BCĐNTT, pH có tính acid của dịch ổ bụng < 7,35

(khác biệt pH giữa động mạch và dịch báng >0,1), hoặc nồng độ lactate

>2,5 mg/L.

Nhiều khả năng: Biểu hiện lâm sàng phù hợp đi kèm với bằng

chứng của phản ứng viêm của dịch báng (500 bạch cầu / ml với tăng ưu

thế bạch cầu trung tính) và dịch ổ bụng nhuộm Gram dương tính nhưng

cấy âm tính, hoặc cấy máu dương tính với tác nhân vi khuẩn gây bệnh

đi kèm với có nhiều tế bào viêm trong dịch báng.

Có thể: Bệnh cảnh lâm sàng tương thích với tình trạng viêm của

dịch ổ bụng (500 bạch cầu/ml) nhưng không có kết quả cấy hoặc

nhuộm Gram dương tính (của dịch ổ bụng hoặc máu).

Viêm phúc mạc thứ phát

Viêm phúc mạc thứ phát là tình trạng nhiễm vi sinh vật vào

khoang phúc mạc do thủng, áp xe, hoại tử do thiếu máu cục bộ, hoặc

tổn thương các thành phần trong ổ bụng do xuyên thấu.

Khẳng định dựa vào bằng chứng về vi sinh: Phân lập một hoặc

nhiều bệnh nguyên vi khuẩn trong khoang phúc mạc hoặc trong máu >

24 giờ sau thủng đường tiêu hóa (thực quản, dạ dày, tá tràng, hoặc

thủng bất kỳ vị trí nào của ruột non ở xa dây chằng Treitz). Sự đổ tràn

các thành phần trong lòng ống tiêu hóa vào khoang phúc mạc trong quá

trình phẫu thuật nhưng chưa đủ bằng chứng của tình trạng thủng ống

tiêu hóa sẽ cho phép chẩn đoán xác định viêm phúc mạc. Hơn nữa, một

vết thương thấu bụng hoặc thủng ống tiêu hóa cần được phẫu thuật

trong vòng 12 giờ không phải là bằng chứng đầy đủ để khẳng định chẩn

đoán viêm phúc mạc thứ phát do nhiễm khuẩn .

Nhiều khả năng: Bệnh cảnh lâm sàng tương thích đi kèm với

bằng chứng của thủng ống tiêu hóa (khí tự do trong ổ bụng trên các

phim X quang hoặc phẫu thuật đã xác định viêm phúc mạc là do thủng

ống tiêu hóa dù thiếu bằng chứng xác nhận về vi sinh). Dịch ổ bụng có

nhuộm Gram dương tính nhưng cấy âm tính gợi ý nhiều khả năng viêm

phúc mạc thứ phát do vi khuẩn .

Có thể: Tình trạng thủng đường tiêu hóa trên hoặc chấn thương

thấu bụng được phẫu thuật mà không có thêm bằng chứng về vi sinh

hoặc triệu chứng lâm sàng hỗ trợ cho chẩn đoán viêm phúc mạc do

nhiễm khuẩn hay nấm .

Tình trạng phản ứng viêm của dịch ổ bụng đi kèm với bằng

chứng hiện diện của một ổ áp xe khu trú trong ổ bụng với kết quả cấy

âm tính cũng có thể gợi ý viêm phúc mạc thứ phát do nhiễm khuẩn.

Viêm phúc mạc nhiễm khuẩn bệnh viện

Viêm phúc mạc nhiễm khuẩn bệnh viện được định nghĩa là tình

trạng viêm ổ bụng dai dẳng và dấu hiệu lâm sàng của sự kích thích

phúc mạc sau viêm phúc mạc thứ phát do các tác nhân gây bệnh từ

nhiễm khuẩn bệnh viện.

Khẳng định dựa vào bằng chứng về vi sinh: Phân lập được một

hoặc nhiều tác nhân gây bệnh nhiễm khuẩn bệnh viện từ dịch ổ bụng

hoặc từ máu trong bệnh cảnh lâm sàng phù hợp (> 48 giờ sau khi điều

trị viêm phúc mạc tiên phát hoặc thứ phát).

Nhiều khả năng: Có bệnh cảnh lâm sàng tương thích với viêm

phúc mạc thứ phát đã được khẳng định đi kèm với phản ứng viêm dai

dẳng của phúc mạc (> 500 bạch cầu/mL dịch ổ bụng) mà không có

bằng chứng khẳng định về sự hiện diện dai dẳng của vi khuẩn gây bệnh

trong khoang phúc mạc.

Có thể: bệnh cảnh lâm sàng tương thích, với các dấu hiệu của

đáp ứng viêm toàn thân kéo dài nhưng không có bằng chứng rõ ràng

của đáp ứng viêm dai dẳng trong khoang phúc mạc sau viêm phúc mạc

thứ phát do vi khuẩn.

Nhiễm khuẩn đường mật

Khẳng định dựa vào bằng chứng về vi sinh: Quá trình viêm cấp

tính của đường mật hoặc các cấu trúc xung quanh kèm với phân lập

được vi sinh vật gây bệnh với mẫu cấy xuyên da hoặc rút trực tiếp từ

túi mật hoặc đường mật hoặc từ máu trong quá trình phẫu thuật.

Nhiều khả năng: Hội chứng lâm sàng phù hợp, bằng chứng của

nhiễm vi sinh vật được xác nhận bằng nhuộm Gram dương tính nhưng

kết quả cấy âm tính tìm vi khuẩn đường ruột gây bệnh trong đường mật

hoặc máu.

Có thể: Bệnh nhân có bằng chứng lâm sàng của nhiễm khuẩn

đường mật với bằng chứng khi phẫu thuật hoặc trên Xquang về các

biến chứng mủ nhưng không có bằng chứng về vi sinh, cấy máu dương

tính hoặc nhuộm Gram minh chứng cho nhiễm khuẩn đang hoạt động.

Khi có biểu hiện của viêm đường mật ngược dòng, một kết quả cấy

máu dương tính là đủ để chẩn đoán xác định (trong viêm đường mật

ngược dòng, > 50% bệnh nhân sẽ có du khuẩn huyết kèm với nhiễm

khuẩn tại đường mật).

Một kết quả cấy dương tính từ đường mật mà không có triệu

chứng lâm sàng (du khuẩn mật - bactobilia) là không đủ để xác định

chẩn đoán.

Một kết quả cấy dương tính từ dịch mật ở dẫn lưu chữ T của ống

mật chủ không phải là bằng chứng đầy đủ để chẩn đoán xác định nhiễm

khuẩn đường mật nếu ống dẫn lưu đó đã được lưu > 24 giờ.

Nhiễm khuẩn từ đường tụy

Khẳng định dựa vào bằng chứng về vi sinh: Xác định nhờ kết

quả cấy vi sinh trực tiếp từ tuyến tụy hoặc các cấu trúc xung quanh

bằng cách hút qua da hoặc quan sát và cấy trực tiếp trong lúc phẫu

thuật hoặc từ máu.

Nhiều khả năng: Mô tả trực tiếp khi phẫu thuật hoặc bằng

chứng về hình ảnh học của ổ viêm trong mô tụy hoặc các cấu trúc xung

quanh kèm với nhuộm Gram dương tính nhưng cấy âm tính.

Có thể: Bằng chứng về hình ảnh học hoặc mô tả trực tiếp khi

phẫu thuật, gợi ý áp-xe tụy hoặc nhiễm khuẩn dạng khác.

Phụ lục 4: PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN

NHIỄM KHUẨN HUYẾT

Mục tiêu của hồi sức ban đầu

Theo hướng dẫn điều trị nhiễm khuẩn huyết của SSC (Surviving Sepsis

Campaign) năm 2004 và 2008, mục tiêu cần đạt trong vòng 6 giờ đầu là:

- Áp lực tĩnh mạch trung tâm 8-12 mmHg.

- Huyết áp trung bình ≥ 65 mmHg.

- Cung lượng nước tiểu ≥ 0,5ml/kg/giờ.

- Độ bão hoà oxy tĩnh mạch trung tâm ≥ 70% hoặc tĩnh mạch trộn ≥

65%.

Nếu mục tiêu độ bão hoà oxy máu tĩnh mạch không đạt được thì xem

xét việc truyền thêm dịch hoặc truyền hồng cầu lắng nếu cần để dung tích

hồng cầu ≥30% và/hoặc truyền dobutamine, liều tối đa 20µg/kg.phút.

Sau hồi sức ban đầu, những mục tiêu điều trị cần đạt được trong 24 giờ

tiếp theo bao gồm:

Xác định ổ nhiễm, tác nhân gây bệnh

Trước khi bắt đầu điều trị kháng sinh, cần lấy từ 2 mẫu máu trở lên để

cấy. Phải có ít nhất một mẫu máu lấy qua da và một mẫu lấy qua đường

truyền tĩnh mạch. Lấy thêm mẫu ở những vị trí khác nếu có chỉ định: dịch não

tủy, chất tiết đường hô hấp, nước tiểu, vết thương, và các dịch cơ thể khác.

Tuy nhiên việc này không được làm chậm trễ việc cho kháng sinh.

Kháng sinh

Sử dụng kháng sinh đường tĩnh mạch càng sớm càng tốt, thường ngay

trong giờ đầu phát hiện nhiễm trùng nặng.

Dùng kháng sinh phổ rộng: dùng một hoặc nhiều kháng sinh có tác

dụng chống lại tác nhân gây bệnh vi khuẩn hoặc vi nấm và có khả năng xâm

nhập tốt vào ổ nhiễm nghi ngờ.

Điều trị phối hợp kháng sinh trong 3-5 ngày và cân nhắc “xuống thang”

tùy theo mức độ nhạy cảm của vi khuẩn theo kháng sinh đồ.

Thời gian điều trị giới hạn trong 7-10 ngày, có thể kéo dài hơn nếu đáp

ứng chậm, ổ nhiễm không thể dẫn lưu, hoặc suy giảm miễn dịch.

Ngừng kháng sinh ngay khi khẳng định không phải do nhiễm trùng.

Kiểm soát nguồn nhiễm

Xác định vị trí nguồn nhiễm càng sớm càng tốt, và trong vòng 6 giờ

đầu.

Đánh giá các nguồn nhiễm có thể kiểm soát được như là dẫn lưu ổ áp

xe, hoặc phẫu thuật cắt lọc.

Bắt đầu ngay các phương pháp kiểm soát nguồn nhiễm ngay sau hồi

sức ban đầu (ngoại trừ viêm tụy hoại tử, nên trì hoãn can thiệp phẫu thuật).

Chọn phương thức kiểm soát nguồn nhiễm ít gây tổn thương nhất về

mặt sinh lý và vẫn bảo đảm được hiệu quả tối đa.

Rút bỏ các đường truyền tĩnh mạch có nguy cơ gây nhiễm trùng.

Bù dịch

Dịch truyền dùng hồi sức có thể là dịch tinh thể hoặc dịch keo. Không

có chứng cứ cho thấy loại nào tốt hơn loại nào.

Mục tiêu hồi sức ban đầu để đạt được áp lực tĩnh mạch trung tâm ≥

8mmHg (12mmHg nếu bệnh nhân được thông khí nhân tạo).

Nên tiếp tục bù dịch nếu tình trạng huyết động còn tiếp tục cải thiện với

dịch truyền (huyết áp động mạch, tần số tim, cung lượng nước tiểu).

Thuốc vận mạch

Mục tiêu là duy trì huyết áp trung bình ≥ 65mmHg.

Thuốc vận mạch được lựa chọn đầu tiên là norepinephrine hoặc

dopamine qua đường tĩnh mạch trung tâm. Epinephrine, phenylephrine, hoặc

vasopressin không nên chọn là thuốc vận mạch đầu tiên trong Sốc nhiễm

trùng. Vasopressin liều 0,03 UI/ph có thể dùng thêm sau khi dùng

norepinephrine để làm tăng hiệu quả của norepinephrine.

Epinephrine là thuốc lựa chọn thay thế khi huyết áp đáp ứng kém với

norepinephrine hoặc dopamine.

Không dùng dopamine liều thấp với mục đích bảo vệ thận.

Ở bệnh nhân phải dùng vận mạch nên đặt catheter động mạch ngay khi

có thể.

Thuốc tăng co bóp cơ tim

Dobutamine được khuyến cáo sử dụng khi có rối loạn chức năng cơ

tim, gợi ý khi có áp lực đổ đầy thất trái tăng và cung lượng tim giảm.

Corticosteroide

Cân nhắc sử dụng hydrocortisone tiêm tĩnh mạch ở bệnh nhân Sốc

nhiễm trùng khi tụt huyết áp đáp ứng kém với bù đủ dịch và vận mạch. Liều

corticoide sử dụng không nên quá 300mg hydrocortisone hoặc tương đương.

Nghiệm pháp kích thích ACTH không có giá trị để xác định bệnh nhân

có cần sử dụng corticoid hay không. Điều trị steroid có thể chấm dứt khi

ngưng được vận mạch. Không dùng nên dùng corticosteroids trong điều trị

nhiễm khuẩn huyết mà không có Sốc, trừ khi bệnh nhân có tiền sử dùng

steroid dài ngày.

Truyền các chế phẩm của máu

Truyền hồng cầu khi Hb < 7g/dL để đạt được mục tiêu Hb trong

khoảng 7– 9 g/dL. (Nồng độ Hb cao hơn có thể cần trong một số trường hợp

như: nhồi máu cơ tim, giảm oxy máu nặng, chảy máu cấp, bệnh tim tím, hoặc

toan chuyển hóa acid lactic.). Không dùng erythropoietin để điều trị thiếu máu

do nhiễm trùng.

Huyết tương tươi đông lạnh không nên sử dụng để điều chỉnh những

bất thường của các xét nghiệm đông máu nếu không có xuất huyết trên lâm

sàng hoặc chuẩn bị thực hiện các thủ thuật xâm lấn.

Nên truyền tiểu cầu nếu tiểu cầu đếm < 5000/mm3 bất kể có xuất huyết

hay không. Xem xét truyền nếu tiểu cầu từ 5000 – 30000/mm3 nếu bệnh nhân

có nguy cơ xuất huyết cao. Số lượng tiểu cầu cần đạt được ≥ 50.000/ mm3 khi

phẫu thuật hoặc làm các thủ thuật xâm lấn.

Thở máy trong tổn thương phổi cấp do nhiễm trùng (ALI / ARDS)

Mục tiêu là thể tích khí lưu thông (Vt) ≤ 6ml/kg ở bệnh nhân

ALI/ARDS, với mục tiêu áp lực bình nguyên ≤ 30 cmH2O. Chú ý sức đàn của

thành ngực khi đánh giá áp lực bình nguyên. Nếu cần thiết, có thể chấp nhận

PaCO2 tăng cao hơn bình thường để giảm áp lực bình nguyên và thể tích khí

lưu thông.

Cài áp lực dương cuối kỳ thở ra để tránh xẹp phổi vào cuối thì thở ra và

tái huy động phế nang, cải thiện oxy hóa máu. Duy trì bệnh nhân thở máy ở tư

thế nâng cao đầu tạo với giường một góc 30 - 45o, trừ khi có chống chỉ định.

Thực hiện phác đồ cai máy thở và cho bệnh nhân thở máy được tập tự

thở, ít nhất mỗi ngày, để đánh giá khả năng bỏ máy của bệnh nhân.

Không dùng catheter động mạch phổi để theo dõi thường quy ở bệnh

nhân ALI/ARDS. Sử dụng chiến lược hạn chế dịch ở bệnh nhân ALI không

có bằng chứng của giảm tưới máu mô.

Giảm đau, an thần và thuốc ức chế thần kinh - cơ trong nhiễm trùng

Dùng thuốc giảm đau ở bệnh nhân nặng phải thở máy. Đánh giá mục

tiêu giảm đau nhờ vào thang điểm đau đã chuẩn hóa. Đặt mục tiêu giảm đau

theo thang điểm đã được xác định trước (thang điểm đau). Có thể dùng liều

ngắt quãng hoặc bơm tiêm liên tục có ngắt quãng mỗi ngày để bệnh nhân có

những khoảng thức trong ngày. Tránh các thuốc ức chế thần kinh cơ, nếu có

thể.

Kiểm soát đường huyết

Dùng Insulin truyền tĩnh mạch để kiểm soát đường huyết. Mục tiêu là

giữ đường huyết 140 – 180 mg/dL bằng những phác đồ dùng insulin chuẩn.

Theo dõi đường huyết mỗi 1-2 giờ (4 giờ nếu bệnh nhân ổn định) ở bệnh nhân

dùng insulin truyền tĩnh mạch. Chú ý những thời điểm có xét nghiệm đường

huyết thấp. Giá trị đường huyết mao mạch thấp cần được đánh giá cẩn thận,

nên đối chiếu với đường huyết tĩnh mạch hoặc động mạch.

Điều trị thay thế thận

Lọc thận liên tục và chạy thận nhân tạo ngắt quãng thì tương đương về

mặt hiệu quả, tuy nhiên lọc thận liên tục được dung nạp tốt hơn về mặt huyết

động học và cũng dễ dàng hơn trong việc cân bằng nước – điện giải

Dự phòng huyết khối tĩnh mạch sâu

Nên sử dụng Heparine không phân đoạn liều thấp 2-3 lần/ngày hoặc

Heparine trọng lượng phân tử thấp 1 lần/ngày nếu bệnh nhân không có chống

chỉ định. Ở bệnh nhân có chống chỉ định với Heparine, dùng các thiết bị cơ

học để dự phòng huyết khối như vớ áp lực hoặc dụng cụ phòng ngừa huyết

khối. Ở bệnh nhân nguy cơ rất cao, có thể phối hợp Heparine và biện pháp cơ

học

Dự phòng loét tiêu hoá do stress

Khuyến cáo sử dụng kháng thụ thể H2 hoặc ức chế bơm proton.