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Malattie Rare, dall’informazione alla ricercaErica Daina
Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò
Istituto Mario Negri
10 maggio 2008
NIH’NIH’s Office of Rare s Office of Rare DiseasesDiseaseshttp://http://rarediseases.info.nih.govrarediseases.info.nih.gov
Elencate oltre 6000 condizioni
DA: AAGENAES SYNDROME(Linfedema e colestasi intraepatica)
A: ZYGOMYCOSIS (Infezione osservata in soggetti immunodepressi)
Malattie rare in EuropaMalattie rare in EuropaReport of rare Report of rare diseasedisease task force, 2005task force, 2005
• Prevalenza < 5/10.000 abitanti• 450M di abitanti in 25 stati• 230.000 – 50 pazienti• 5000 – 8000 diverse malattie rare• 6 – 8% dell’intera popolazione• 24 – 36M pazienti in Europa• 1472 Centri di riferimento
Problems for patients with rare disordersProblems for patients with rare disorders
• Timely diagnosis and treatment – 68% of patients take three months or longer to obtain a diagnosis
– 36% remain undiagnosed for one year or more– one-in-seven remain undiagnosed for six or more years
• Accessible source of understandable, reliable information on their disorders
• Information about research studies
The National Organization for Rare Disorders (NORD) Survey January 14, 2003
http://www.rarediseases.org/
Median and mean diagnostic delay for patients with Immunodeficiencies
Clinical & Experimental Immunology February 2007 The European internet-based patient and research database for primary immunodeficiencies: results 2004-06
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Reumatologia Neurologia Genetica/Dismorfica Metabolica
fino 2 anni da 2 a 5 anni piu di 5 anni
RITARDO DIAGNOSTICORITARDO DIAGNOSTICOpiù di 5 anni
14%
da 2 a 5 anni18%
fino 2 anni68%
Mean±SD = 3.20±7.40 yearsMinimum = 0 yearsMaximum = 53 yearsn = 610 (cases 2002-2003)
Mean±SD = 3.20±7.40 yearsMinimum = 0 yearsMaximum = 53 yearsn = 610 (cases 2002-2003)
%Female 87.5
Age at onset (years)<= 15 14.5 16 - 40 68.041 - 50 6.8> 50 10.7
Duration of disease (years)Mean (SD) 10.5 (7.8)Range 0 - 32
Delay in diagnosis (months)Mean (SD) 42.9 (64.9)Median 15.5Range 0 - 325
Italian TAKayasu Arteritis study groupPatient’s characteristics (N=104)
Vanoli M, Arthritis Rheum, 2005
• Wegener's granulomatosisDelay in the start of treatment is associated with organ damage at baseline Koldingsnes W, Rheumatology, 2002
• Giant cell arteritisA high proportion of patients with permanent visual loss have a delayed diagnosis and treatmentFont C, Br J Rheumatol, 1997
• Kawasaki disease Diagnostic delay beyond 8 days reduces the chances of successful IVIG therapy Wilson N, J Paediatr Child Health, 2004
Delay in diagnosisDelay in diagnosisSYSTEMIC VASCULITISSYSTEMIC VASCULITIS
Impact of lack of informationImpact of lack of information
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
Isola
tion
Inap
propr
iate c
are o
f child
Wro
ng d
ecisi
on-m
aking
Frustr
ation
Powerle
ssne
ss
Fear
Insu
fficien
t finan
cial s
uppor
t
Anger
Negativ
e Im
pact o
n ca
reer
Distra
ction
/need
s fam
ily m
embe
rs
Inco
mpeten
ce
Information services: a European survey – EURORDIS 22/07/04
Needs of the rare disorders communityNeeds of the rare disorders community
• Promote public awareness of rare disorders
• Connection between researchers and potential research subjects in the rare disorder population
• Development of new treatments
Difficulties to overcomeDifficulties to overcome
• Scientific understanding of the disease (know-how) is lacking
• Number of patients with a specific rare disease is low
• Interest of (big) pharmaceutical industry is lacking
• Interest of society is lacking• Infrastructure and exchange of information
Van Weely S, Leufkens HGM (2004) Orphan diseases. In: Kaplan W, Laing R, editors. Priority medicines for Europe and the world “A public health approach to innovation”.Geneva (Switzerland): World Health Organization.
Itraconazole to Prevent Fungal Infections in Chronic Granulomatous Disease
John I. Gallin, M.D., et al. 2003
Thirty-nine patients with chronic granulomatous disease were enrolled in the study.Accrual lasted from October 1991 to March
2000.
Orphan drugs must go through the same development process as anyother drug and must be shown tomeet the same standards foreffectiveness and safety as a drugfor a common condition.
Haffner ME, N Engl J Med, 2006
Insufficient evidence of significantclinical benefit$70 000/yrTreatment of pulmonary
hypertensionTreprostinil
Not shown to be superior to other, lower-cost drugs-Treatment of
hyperprolactinemiaQuinagolide
Inadequate control groups and focus on lab, not clinical, outcomes$118 000/yrSRT for Gaucher diseaseMiglustat
Insufficient evidence of clinical benefit $900 000/yrERT of MPS type ILaronidase
Clinical significance of the effectson surrogate outcomes is
uncertain$291 000/yrERT for Fabry diseaseAgalsidase-beta
Clinical significance of the effectson surrogate outcomes is
uncertain$239 000/yrERT for Fabry diseaseAgalsidase-alfa
Reason given for decisionDrug cost*IndicationDrug
Source: Canadian Coordinating Office for Health Technology Assessment. ERT= enzyme replacement therapy, SRT= substrate reduction therapy, MPS=mucopolysaccharidosis, *Estimated maximum cost.
Drugs not recommended for reimbursement by the Common Drug Review processbetween September 2003 and December 2005 (Disease prevalence: rare)
22210
32210
42518
154037
225143
Admission into hospital (n)Total days/patient Hospitalised (%)-Mean stay (days/hospitalised patient)
1216172325Bleedings/year (n)
5583
5977
4867
4030
305
Usage coagulation factors -Prophylaxis (%) -Treatment at home (%)
420387384245159Severe patients (N)
7078817084Response (%)
1569126311621051639Questionnaires sent (n)
20011992198519781972Year of investigation
Haemophilia in The Netherlands (data from inventories in the period 1972-2002)
Plug I, Blood 2004
TUTELA DEI PAZIENTI AFFETTI DA
MALATTIA RARA
Normativa italiana: D.Lgs. 124/1998
D.M. 279/2001
Indica/definisce:
1. INDIVIDUAZIONE DELLE MALATTIE RARE
2. RETE NAZIONALE PER LA PREVENZIONE, SORVEGLIANZA, DIAGNOSI E TERAPIA DELLE MALATTIE RARE
3. REGISTRO NAZIONALE DELLE MALATTIE RARE
4. ESENZIONE PARTECIPAZIONE AL COSTO PRESTAZIONI SANITARIE CORRELATE
5. ACCESSO AI FARMACI
INDIVIDUAZIONE DELLE MALATTIE RARE
1. Elenco delle Malattie Rare: Allegato 1, D.M. 279/2001
2. 13 Categorie in relazione a ICD9-CM e relativi Codici Identificativi (Codice Esenzione):
RA, RB, RC, RD, RF, RG, RI, RJ, RL, RM, RN, RP, RQ
3. Malattie Rare
Gruppi di Malattie
Malattie Afferenti es. RB G 010 NeurofibromatosiNeurofibromatosi tipo INeurofibromatosi tipo II
lettera “G” in terza posizione
Attualmente (09/2007):Numero codici di esenzione: 329
di cui Codici di Gruppo: 47
Aggiornamento allegato 1, D.M. 279/2001:Malattie Rare proposte per esenzione
(regione Lombardia e Piemonte): 113
RETE NAZIONALE DELLE MALATTIE RARE:
OBIETTIVI E STRUTTURA
1. OBIETTIVI:- prevenzione- sorveglianza- diagnosi- terapia
2. STRUTTURA:
Presidiregionali
Presidiregionali
Presidiregionali
Presidiregionali
Presidiregionali
Presidiregionali
Centro diRiferimento
(inter)regionale
Centro diRiferimento
(inter)regionale
CentroNazionaleper le
Malattie Rare
ISS - IstitutoSuperiore di Sanità
facilitare e aumentare la qualità e la tempestività
dell’Assistenza Sanitaria per i soggetti colpiti da
Malattia Rara
RETE NAZIONALE DELLE MALATTIE RARE:
PRESIDI DI RIFERIMENTO
COMPITI:- percorso diagnostico- certificazione di diagnosi di Malattia Raraai fini dell’esenzione
- terapia- servizi di supporto e complementari- segnalazione dei casi nel registro (inter)regionale
CENTRI (INTER)REGIONALI DI RIFERIMENTO
COMPITI:- coordinamento dei Presidi- scambio di informazioni con gli altri Centri di Riferimento/organismi competenti Nazionali o Sovranazionali
- formazione- informazione sulle Malattie Rare (in particolare riguardo ai farmaci) x il territorio (Operatori Sanitari, Pazienti e Associazioni di Malati, Cittadini)- gestione del Registro (inter)regionale
RETE NAZIONALE DELLE MALATTIE RARE:
CENTRO NAZIONALE PER LE MALATTIE RARE
COMPITI:- coordinamento della Rete Nazionale delle Malattie Rare- gestione del Registro Nazionale
http://www.iss.it/cnmr/
INFORMAZIONE
FORMAZIONERICERCA
CENTRO DI RICERCHE CLINICHE PER LE MALATTIE RARE ALDO E CELE DACCO’
ISTITUTO MARIO NEGRI
Dal 1992:Centro Informazioni per le
Malattie Rare
Scuola Europea
per lo studio delle Malattie Rare
Centro
di Ricerche Cliniche
RETE REGIONALE MR - LOMBARDIA:
CENTRO DI COORDINAMENTO
Dal 2001:
Centro di Coordinamento
della Rete Regionale
delle Malattie Rare - Lombardia
Indirizzo: via G.B. Camozzi, 3 -24020- Ranica (BG)Tel: 035.45.35.304Fax: 035.45.35.373E-mail: [email protected]
Web: http://malattierare.marionegri.it/Orari: dal lunedì al venerdì, ore 9-13 e 14-18
RETE REGIONALE MR - LOMBARDIA:
CENTRO DI COORDINAMENTO
CENTRO INFORMAZIONI MALATTIE RARE
COME LAVORIAMO
RICERCA INFORMAZIONI
Biblioteche tradizionali e database elettronici
RICHIESTAPazienti, familiari, operatori
sanitari
VALUTAZIONE INFORMAZIONI
RACCOLTE
RISPOSTA
DATABASEMALATTIE RARE
REGISTRO CONTATTI TELEFONICI ISTITUITO DAL 1/4/2007
HANNO RICEVUTO INFORMAZIONI TELEFONICHE1054 UTENTI dal 01 APRILE al 23 NOVEMBRE 2007
Da chi vengono fornite le informazioni telefoniche
OPERATOREOperatore
non sanitario23%
Infermiere31%
Medico46%
COLLABORANO A QUESTO SERVIZIO
1 SEGRETARIA 2 INFERMIERI 5 MEDICI
375
305
286
274
199
251
222
129
221
316
185
289
267
144
239
155
100
330
0
200
400
600
800
1000
2002
2003
2004
2005
2006
2007
OperatoriFamiliariPazienti
HANNO RICEVUTO DOCUMENTAZIONE...(lettere personalizzate, schede informative, materiale bibliografico)
0%
20%
40%
60%
80%
100%
2002 2003 2004 2005 2006 2007
Altre RegioniLombardia
0%
100%
2002
2003
2004
2005
2006
2007
IL PERCORSO DEL PAZIENTE
• Sospetto di malattia rara
• Presidio della Rete in grado di garantire la diagnosi
• Erogazione in regime di esenzione delle prestazioni finalizzate alla diagnosi
• Diagnosi accertata/Certificazione da parte del Presidio
• ASL – tessera di esenzione
• Erogazione delle prestazioni in regime di esenzione in tutte le strutture del territorio regionale
Certificazione di Diagnosi di Malattia Rara
Prescrizione Piano Terapeutico
54%
46%
Non geneticheGenetiche
Associazioni di pazienti
4,0%
Consulenza Genetica
2.6%
Informazioni Generali
36,3%
Centri di ricerca26,2%
Diagnosi6,3%
Nuove terapie24,5%
COSA CI VIENE CHIESTOCOSA CI VIENE CHIESTO
Decreto Ministeriale N 279 (18 maggio 2001)
• I presidi della Rete sono individuati tra quelli in possesso di documentata esperienza in attività diagnostica o terapeutica specifica per le malattie o per i gruppi di malattie rare, nonché di idonea dotazione di strutture di supporto e di servizi complementari, ivi inclusi, per le malattie che lo richiedono, servizi per l'emergenza e per la diagnostica biochimica e genetico - molecolare.
• I presidi della Rete assicurano l'erogazione in regime di esenzione dalla partecipazione al costo delle prestazioni finalizzate alla diagnosi e, qualora necessarie ai fini della diagnosi di malattia rara di origine ereditaria, le indagini genetiche sui familiari dell’assistito. I relativi oneri sono a totale carico dell’azienda unità sanitaria locale di residenza dell'assistito.
Availability of Genetic Testing
• Most laboratories only test for a few diseases
• For many diseases only one laboratory provides testing
Finding a Genetics Laboratory: The U.S. ExperienceFirst International Conference on Rare Diseases and Orphan DrugsStockholm, Sweden 2005Roberta A Pagon, MD
Number of Tests and Laboratories
Data source: GeneTests database (2004) / www.genetests.org
0
100
200
300
400
500
600
700
800
1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000
900
2001 20032002
1000
2004
Laboratories
Tests
1100
Number of Diseases Tested
Number of Clinical Laboratories by Number of Diseases
Number of Clinical Laboratories
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 >30
2001• 290 Laboratories• 454 Diseases
2005• 577 Laboratories• 785 Diseases
: Research Testing Only
≥≥≥≥319
268
1 233
N° of Laboratories
N° of Diseases
2005
Development of new genetic tests for rare diseases
• The Office of Rare Diseases of the National Institutes of Health has recently developed a new pilot program to help increase access to genetic tests for rare diseases.
• The Collaboration Education and Test Translation Program (CETT) is helping to make new genetic tests available to patients and families more quickly than was previously possible by encouraging the formation of collaborative teams that include a clinical laboratory, researcher, expert clinician and advocacy group for a particular rare disorder.
Uses of Genetic Testing
Clinically applicable genetic tests may be used for:
• Diagnostic testing • Predictive testing • Carrier testing • Prenatal testing • Preimplantation testing • Newborn screening
• DNA testing may yield diagnostic information at a lower cost andwith less risk than other procedures
• Diagnostic testing is appropriate in symptomatic individuals of any age
• Confirming a diagnosis may alter medical management for the individual
• Diagnostic testing of an individual may have reproductive or psychosocial implications for other family members as well
• Establishing a diagnosis may require more than one type of genetic test
• DNA testing may not always be the best way to establish a clinical diagnosis
Diagnostic testingSome Clinical Implications
http://www.geneclinics.org/
Genetic testing: Clinical uses
• Fabry Disease– Confirmatory diagnostic testing – Carrier testing in females – Prenatal diagnosis
• Neurofibromatosis 1– Confirmatory diagnostic testing (infrequently indicated clinically)
– Prenatal diagnosis
REFERENCE CENTERS FOR RARE DISEASES
• Multidisciplinary team approach
• Genetic counseling
• Secure delivery of critical biological samples
• Il Centro ha rapporti con 310 Associazioni dedicate a malattie rare
• Ha raccolto “autorizzazioni al contatto” per 98 malattie rare
• Aiuta i malati senza associazioni di riferimento a conoscersi
I NUMERI DELLE ASSOCIAZIONI
20%
70%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Prima Dopo
E’ in contatto con persone con la stessa malattia?
SONO 7 LE ASSOCIAZIONI NATE ANCHE GRAZIE A QUESTO SERVIZIO
• Associazione Italiana Sindrome di Poland
• Associazione Italiana Sindrome di Lowe
• Associazione Italiana Siringomielia e Arnold-Chiari
• Associazione Italiana Pazienti Addison
• Associazione Italiana per la Sindrome da Emiplegia Alternante
• Associazione Italiana Sindrome di Klinefelter
• Associazione RING 14
• Modalità di raccolta dati
1) Database del Centro Informazioni Malattie Rare
2) Registro Nazionale delle Malattie Rare
RETE NAZIONALE PER LE MALATTIE RARE
REGISTRO MALATTIE RARE
Compiti:
definizione della Scheda di raccolta dati in base a:
Obiettivo primario:
- quantificazione e caratterizzazione delle Malattie Rare che giungono alla certificazione del diritto all’esenzione
Obiettivi secondari:
- consultazione della Banca Dati per promuovere attività di ricerca, studio ed altre iniziative riguardo le Malattie Rare- promuovere collaborazioni multicentriche tra i Presidi- monitoraggio dell’attività dei Presidi
Scheda di segnalazione - Dati raccolti
• Dati identificativi del Presidio di Rete e del medico compilatore
• Dati anagrafici del paziente• Mese/anno esordio della patologia• Mese/anno diagnosi• Ente che ha effettuato la diagnosi• Patologia• Modalità di diagnosi (Dati clinici, strumentali, laboratoristici)
• Piano terapeutico
REGISTRO DELLE MALATTIE RARE:
CARATTERISTICHE GENERALI
Registro Nazionale istituito presso ISS, riceve data-set minimodai Registri (inter)regionali
Presidiregionali
ISS
IstitutoSuperiore di Sanità
RegistroNazionale
DataSet
Minimo
Centro di Coordinamento
Analisi dei dati
Reports periodici
RegistroRegionalePresidi
regionali
Presidiregionali
Presidiregionali
REGISTRO MR - REGIONE LOMBARDIA:
INSERIMENTO DEI DATI
1. Raccolta dei dati nei Presidi regionali in occasione di:
� Certificazione di diagnosi di Malattia Rara
� Prescrizione Piano Terapeutico
2. Applicativo: Sistema Malattie Rare
3. Raccolta dei dati web-based per mezzo del sistema SISS (CRS-SISS)
7202
11489
14685
17711
21087
24475
0
5000
10000
15000
20000
25000
N
esenzioni2002
esenzioni2003
esenzioni2004
esenzioni2005
esenzioni2006
esenzioni2007
ESENZIONI PER MALATTIA RARA RILASCIATE IN REGIONE L OMBARDIA ANNI 2002-2007
271N° malattie con 1 solo caso segnalato
12%Casi non diagnosticati
Aggiornato a dicembre 2006
130N° malattie con almeno 10 casi segnalati
763Malattie rare segnalate
10105Casi segnalati
COSA ABBIAMO RACCOLTO
ARCHIVIOARCHIVIO
DATI CLINICICAMPIONI BIOLOGICI
Nella Banca di materiale biologico sono conservati campioni relativi a 1097 pazienti con malattie rare e loro familiari.
335
112
523
149
673
189
773
226
0
100
200
300
400
500
600
700
800
N
2007 gennaio 2008 febbraio 2008 marzo 2008
Schede Diagnosi Piani Terapeutici
Schede di Diagnosi e Piani Terapeutici archiviati e firmati elettronicamente
Laboratori di RicercaLaboratori di RicercaCentro
InformazioneMalattie Rare
Centro InformazioneMalattie Rare
Centri di RicercaClinica
Centri di RicercaClinica
Dall’informazione alla ricerca…
EXPERTISE AND ORGANIZATIONAL SUPPORT IMPLEMENTED AT THE CENTER
SSTTUUDDYY DDEESSIIGGNN
for each clinical study the protocol and the required documents are performed according to the Good
Clinical Practice (1997)
SSTTUUDDYY PPRROOTTOOCCOOLL
1) General information 2) Background information
3) Trial objectives and purpose 4) Trial design 5) Selection and withdrawal of
subject 6) Treatment of subject 7) Assessment of efficacy 8) Assessment of safety 9) Statistics 10) Direct access to source data
/documents 11) Quality control and quality
assurance 12) Ethics 13) Data handling and
recordkeeping
14) Financing and insurance 15) Publication policy 16) Supplements
OOTTHHEERR DDOOCCUUMMEENNTTSS
a) Patient informed sheet b) Patient informed consent
c) Family doctor’s letter d) Case report form
e) Insurance f) Investigator’s brochure
g) Investigators’ curricula vitæ
RREEGGUULLAATTOORRYY AASSPPEECCTTSS
each project must be submitted to the competent Authority for the single opinion and to the Ethical Committee for the local approval
(in multicenter trials only)
Registration in the
national (Osservatorio Nazionale per le sperimentazioni
cliniche) and European (EUDRACT Database)
registries is performed
SSTTUUDDYY DDEEVVEELLOOPPMMEENNTT
patients’ identification, enrolment, treatment
assignment and follow-up, data collection
SSTTUUDDYY MMOONNIITTOORRIINNGG
SAE reporting, study drug management and data monitoring (primary monitoring,
first-second and check data entry, secondary monitoring, data validation) are performed both at the Coordinating Center
and the participating Centers
SSTTAATTIISSTTIICCAALL AANNAALLYYSSEESS
the course of each clinical trial is supported by Biostatistics Laboratory:
study design, sample size, data collection, treatment assignment, randomization and statistical plan (ad interim and final analysis)
CENTRO DI RICERCHE CLINICHECENTRO DI RICERCHE CLINICHE
ALCUNE DELLE MALATTIE RARE VENGONO STUDIATE PRESSO IL CENTRO ALDO E CELE DACCÒ
- Sindrome Emolitico Uremica- Porpora Trombotica
Trombocitopenica- Sindrome di Alport- Malattia di Anderson-Fabry
- Malattia di Takayasu- Sindromi nefrosiche ereditarie- Diatesi gottosa
Networks for rare diseases Networks for rare diseases areare needed because needed because
• Patients must be recruited through all europeancountries to obtain a suitable numerosity.However over 0.5/10.000 the national level may be sufficient
• Adequate competence for each group of diseases is not frequent
• Patients are very difficult to localize
Difficulties in establishing networksDifficulties in establishing networks
• Importance of rare diseases’s classification
• Validation of diagnosis
• Lack of drugs to be tested
• Lack of financial resources
• Lack of leaders
REGISTRY ANALYSES
•Complex questions
•Rare events
International Registry of Recurrent and FamilialHemolytic Uremic Syndrome
and Thrombotic Thrombocitopenic Purpura
Villa Camozzi – 24020 Ranica (BG)Telefono 035-4535304 Fax 035-4535373 E-mail:
ISTITUTO DI RICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRIISTITUTO DI RICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRICENTRO DI RICERCHE CLINICHE PER LE MALATTIE RARECENTRO DI RICERCHE CLINICHE PER LE MALATTIE RARE
ALDO E CELE ALDO E CELE DACCO’DACCO’
Sindrome Emolitico UremicaPorpora Trombotica Trombocitopenica
• Sindrome Emolitico Uremica (SEU) e Porpora Trombotica Trombocitopenica (PTT) sono rare sindromi caratterizzate da anemia emolitica, trombocitopenia e occlusione trombotica dei piccoli vasi (microangiopatia trombotica).
• Nella SEU i microtrombi interessano primariamente i reni, e l’insufficienza renale è la caratteristica principale.
• Nella PTT i microtrombi interessano principalmente il sistema nervoso centrale, e la comparsa di segni neurologici intermittenti rappresenta la caratteristica principale.
Sindrome Emolitico Uremica
• In molti casi (per lo più pediatrici) la SEU è scatenata dabatteri (come Escherichia Coli) che producono Shiga tossine
• Si manifesta tipicamente con vomito e diarrea emorragica
• L’insufficienza renale acuta si produce nel 55-70% deipazienti
• La funzione renale riprende spontaneamente o con terapiadi supporto nel 70% dei casi; anche l’outcome del trapianto renale è molto favorevole
• La non-Stx-associata è più rara (dal 5 al 10% di tutti i casidi SEU)
• Spesso ha un’origine genetica e può colpire sia bambini cheadulti
• Può presentarsi come forma ricorrente e/o come forma familiare
• La prognosi è molto spesso sfavorevole: il 50% dei casi vaincontro a dialisi e il 25% muore durante la fase acuta
Noris M. and Remuzzi G., JASN, 2005
Sindrome Emolitico Uremica
International Registry of Recurrent and Familial Hemolytic Uremic Syndrome and Thrombotic Thrombocitopenic Purpura
Pazienti affetti da SEU: 330• con forma familiare (37 famiglie) : 70• con forma ricorrente o sporadica: 260
Pazienti affetti da PTT: 90• con forma familiare (7 famiglie): 9• con forma ricorrente o sporadica: 81
Totale pazienti segnalati: 420
Centri Italiani coinvolti: 90Centri stranieri coinvolti: 62
Coordinatore: Dott. Giuseppe Remuzzi
BERGAMO
#01 HUS
I
II
III6m 8y 1y
F70 F37 F38
F83 F82 F81
F34
F35 F36
° intrauterine death
F51F50
F52 F53F55
F49
F54
F48 TTP
°
died after 5 hours
F46
F47
F45 HUS
° ° °
#02 HUS/TTP
I
II
III
34y 33y* *
*= vWF-cleaving protease activity =0
F63 I
F44 F58F59 F60 F61III
F43 F40 F42 F41 F39 F56 F57II22y 25y
#03 HUS
F27 F31F32
F30 F80 F33F28
#04 HUS
I
III
II
25yIV
3y
26y
F66 F67
F64
F69F72 F71
#05 HUS
I
III
II
p p p pF5
F2F1
F4
F9F8F7
F3
F6F111 F110 F109
#06 TTP
I
III
II41y
F74F78
F76
F75 F77
#15 HUSI
III
IIF103F102
TTPF101
F100
HUS
#19 HUS/TTP
* *
*= vWF-cleaving protease activity =0
#24 HUS
IF104 F105
IIF106F107 F108
6y 3y 3.5y
#08 HUSI
III
IIFS2
6m8m
FS3FS1
F73 F79
?
F87F86
#29 HUSI
II
III
IV
F29 F84 F85V
p p p p p p p p p p
F127
F126
F125 F124 HUS
F128
HUS
TTP
I
III
II
#33 HUS/TTP
22y
25y
18m
F122
F118
F119F121 F120 F123
#34 HUS
I
III
II F89
F90 F91
F88
F95 F98F96 F97
F93 F94 F116F99
F117
#36 TTP
I
II
20y 35y
F129 TTP
#37 TTP/DIC
F130 DIC
F132
F131I
II
IIIF133F134 F135
#38 HUS
24y 22y
III
F148
II
I
F149F145F147
F146
#42 HUS
p
#45 HUS
I
IIp
FZ FP FM
FF
= affected
= probably affected
= unaffected to date
= spontaneous abortion
male female
= dead
La ricerca per la Sindrome Emolitico Uremica
Grazie alla ricerca, è stato possibile stabilire in molti pazienti il difetto genetico alla base della malattia.
Sono state identificate mutazioni che predispongono allo sviluppo della SEU non-Stx in tre diversi geni del sistema del complemento:
• Gene del fattore H (CFH)• Gene della proteina cofattore di membrana (MCP)
• Gene del fattore I (CFI)
La funzione di queste proteine è quella di regolare l'attivazione del complemento
Outcome of Renal Transplantationin patients with Stx-HUS
In children with Stx-HUS, renal transplantation hasa good prognosis:
- the incidence of disease recurrence is very low, ranging from 0 to 10%
Loirat et al., Pediatr Nephrol, 2003Artz et al., Transplantation, 2003
- graft survival at 10 yr is better than that in children who receive a transplant for other causes of ESRD
Ferraris et al., Pediatr Nephrol, 2002
Outcome of Renal Transplantationin patients with non-Stx-HUS
• Analysis of reports with >10 patients who had non-Stx-HUS and underwent RT showed that:
- > 50% of patients lost the graft for HUS recurrence <1yr post-RT,despite treatment with plasma exchange and/or infusion- Cyclosporine A and FK506 administration was not associated with a higher incidence of HUS recurrence- graft failure for recurrence was higher in adults (60%) than in children (20%)- the type of kidney donor, cadaveric or living related, did not modify the outcome
No clinical prognostic factors that correlate with graft outcomeemerge from literature.
Bresin et al, CJASN, 2006
Outcome of Renal Transplantationin patients with non-Stx-HUS:
prognostic significance of genetic background
• Review of published and unpublished cases of non-Stx-HUS, whounderwent RT and were genotyped for CFH, MCP and FI: - a total of 78 patients were identified
• The results of the review confirmed the overall poor outcomeof RT in patients with non-Stx-HUS:- 67% of patients had at least one graft failure- in 81.5% of them, graft loss was attributed to HUS recurrence- 82.6% of grafts lost <1yr post-RT, for HUS recurrence- graft failure for recurrence was higher in adults- avoidance of calcineurin inhibitors did not prevent recurrence of HUS and graft loss
Bresin et al, CJASN, 2006
In most patients with Factor H mutation, the disease recurred on the transplanted kidney within 1yr after surgery
Bresin et al, CJASN, 2006
# irreversible loss of renal function during the acute phase= No recovery* disease recurrence and graft failure for recurrence both after the first and the second transplant
Graft failure secondaryto HUS recurrenceYesPremature
Stop922delCNo recovery33 yearsNoM
Graft failure secondaryto HUS recurrenceYesTrp127StopG463ANo recovery32 yearsNoF
Kavanagh, 2005
Graft failure secondaryto HUS recurrence *Yes *Trp528StopG1666A?26 yearsNoF
Fremeaux-Bacchi, 2004
Outcome after transplantation
HUS recurrenceafter TR
Effect of mutation
Factor I mutation
Time betweenHUS and dialysis #
Age at HUS onset
FamilialHUS
Genderof
patient
Study(first author, year)
Outcome after renal transplantation in patients with non-Stx-HUSassociated to a Factor I mutation
Outcome of Renal Transplantationin patients with non-Stx-HUS:
prognostic significance of genetic background
• The aim of this study was to identify possible prognostic factors for outcome of RT by focusing on HUS-associated genetic abnormalities
• The presence of a factor H (CFH) mutation was associated with a high incidence of graft failure: 77.8% vs. 54.9% in patients without CFH mutation
• In most patients CFH-positive, the disease recurred on the transplanted kidney within the 1st yr after surgery.
• Similar results were seen in patients with a factor I (IF) mutation.
• In contrast graft outcome was favourable in all patients carrying a membrane cofactor protein (MCP) mutation.
Bresin et al, CJASN, 2006
• Genotyping for CFH, MCP and IF should be performed in patients with ESRD secondary to non-Stx-HUS before transplantation.
• Patients with a CFH mutation are at high risk of graft failure and the same applies to patients with an IF mutation.
• In contrast, graft outcome seems to be good in patients with MCP mutations.
Bresin et al CJASN 2006
Fattore H e Fattore IFattore H e Fattore I
Prodotti principalmente dalle cellule del fegato raggiungono la circolazione
Fattore H
Fattore I
MCPMCP
Prodotto principalmente dal
rene e legato all’endotelio
•MCP è una proteina di transmembrana altamente espressanel tessuto renale
•La frequenza delle mutazioni del gene MCP varia dal 5 al 14% deipazienti
•L’outcome del trapianto in pazienticon mutazione del gene MCP è piùfavorevole
Outcome del trapianto renale in pazienti con mutazione del gene MCP (Membrane Cofactor Protein)
• Mutations in genes encoding complement regulatory proteins have been recently reported both in familial and in sporadic cases:– Factor H– Membrane Cofactor Protein– Factor I
• The underlying genetic abnormality, if any, remains unknown in almost half of non-Stx-HUS patients. Alterations in other genes encoding for complement regulatory proteins could be involved in determining predisposition to the disease.
CASE REPORTCASE REPORTOn August 15, 1988 B.L, a 21-year-old-man was admitted to the Unit of Nephrology of Bergamo Hospital because of:
- fever- jaundice - confusion
Laboratory findings- Hct: 27%- LDH: 2343 I.U./L- Platelet count: 27 x 103/µl
Diagnosis: TTP
Treatment: Plasma exchange
Outcome: Full recovery of the acute episode
- aphasia- migrating paresthesias- visual abnormalities
Previous history
At birth:- jaundice, Coombs-negative hemolysis, thrombocytopenia
clinical diagnosis: neonatal jaundice- whole-blood exchange transfusion- recovery
Age 3, 4, 5, 15 years:- recurrent episodes of thrombotic microangiopathy and acuterenal failure associated with respiratory tract infections
- recovery with blood transfusions
No family history of TMA nor of renal disease
Unrelated parents
CLINICAL COURSE CLINICAL COURSE -- 11
Since August 1988…Since August 1988…
Almost 200 recurrences of TTP
Recovery of acute episodes with plasma therapy
Progressive renal function deterioration
Started chronic dialysis (March 3, 2001)
Persistency of monthly recurrences with predominant gastrointestinal symptoms and occasional gastrointestinal bleeding
PLASMA INFUSION/REMOVAL IN FAMILIAL AND RECURRENT H US/TTPP
late
let c
ount
(x
100
0/m
m 3
)
0
30
200
0
30
200
1 3 6 9
0
30
200
0
30
200
0
30
200
1 3 6 9
0
30
200
1 3 6 9 days
Plasma removal Plasma infusion
Ruggenenti et al., Am J Kidney Dis, 1993
