Hemostasia y Trombosis en Enfermedad Hepática Crónica

Hemostasis and thrombosis in patients with liver disease: The ups and downsCoagulation in Liver Disease Study Group

Dr. Enrique A Adames AGastroenterología / Endoscopia Gastrointestinal

3rd International Symposium on Coagulopathy and Liver DiseaseGroningen, The Netherlands

Introducción

• Pacientes con enfermedad hepática– Cambios sustanciales en sistema de hemostasia

• Cambios – Trombocitopenia– Defectos en la función plaquetaria– Disminución en niveles circulantes de factores de

coagulación e inhibidores – Disminución en proteínas responsables de fibrinolisis

Introducción

• Pruebas diagnósticas de hemostasia– Anormales – Plaquetas – Tiempo de protrombina – Tiempo de tromboplastina parcial activada

• Enfermedad hepática– Trastornos complejos de hemostasia

Introducción

• “Los pacientes con enfermedad hepática y alteración de las pruebas de coagulación no tienen necesariamente un incremento en la tendencia de hemorragia e inclusive pueden ocurrir complicaciones trombóticas”

Alteraciones de la hemostasia en enfermedad hepática: concepto de “hemostasia rebalanceada”

Enfermedad hepática crónica - hemostasia rebalanceada ?

• Cirrosis– Trombocitopenia– Defectos en la función plaquetaria– Disminución en los niveles de proteínas pro- y anticoagulantes

• Pruebas de rutina para evaluar hemostasia– Tendencia de hemorragia – Clínica y laboratorios indican sistema hemostasia está en un “estado de

rebalance”– Cambios en vías prohemostasia acompañan en cambios en vía

antihemostasia



• Defectos en función y número de plaquetas– Compensado – Elevación de proteína de adhesión plaquetaria: Factor de Von Willebrand

(FVW) – Disminución en los niveles de proteasa que desdobla FVW: ADAMTS13 – Resultado: mejora la adherencia plaquetaria

• Cambios endoteliales – Poco estudiados – Disminución del glucocalix tromboprotector de las células endoteliales – Promueve agregación y adhesión plaquetaria – Compensación: elevación de niveles plasmáticos de glicosaminoglicanos

• Reflejo del catabolismo del glucocalix endotelial



• Coagulación – Disminución de proteínas procoagulantes – Disminución de proteínas anticoagulantes naturales

• Tp y TpT– Son insensibles para los niveles plasmáticos de las proteínas anticoagulantes

• Pruebas sofisticadas– Determina que la capacidad de generación de trombina está intacta en

pacientes con cirrosis– Resistente a la acción de trombomodulina: activador fisiológico del

anticoagulante proteína C



• Reducción de niveles del inhibidor de fibrinolisis – Balanceado por reducción de factores profibrinolíticos (plasminógeno)

Conclusión• Efecto neto de cambios de la hemostasia

– Rebalance y mantener el sistema funcional – Sistema es precario y potencialmente inestable


El caso especial del hígado graso no alcohólico NAFLD

• Es la manifestación hepática del síndrome metabólico

• Presentación de los pacientes – Incremento de eventos vasculares trombóticos – Progresión de enfermedad hepática– Manifestación inicial con alteración de la hemostasia y desequilibrio

metabólico general - elevación • Inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1)• Incremento de los niveles del FVW • Incremento de factor VII • Factor soluble tisular • Fibrinógeno• Hiperagregabilidad plaquetaria • Disfunción endotelial


El caso especial del hígado graso no alcohólico NAFLD

• Asocia a un estado protrombótico

• Incrementa la incidencia de eventos trombóticos


Falla hepática aguda

• Coagulopatia es menos estudiada

• Cambios son similares a los observados en cirrosis (con algunas excepciones)

• Trombocitopenia: infrecuente • Reducción de proteínas pro y anticoagulantes circulantes: más severa • Incremento sustancial de PAI-1

• Falla hepática aguda– Alteración de los valores de laboratorios– Aplica el concepto de “rebalance”

Complicaciones hemorrágicas en pacientes con enfermedad hepática

• Hemorragia es común en enfermedad hepática

• Estudios recientes resaltan dudas sobre su relación con los índices convencionales de coagulación y la habilidad de medir el riesgo


Enfermedad hepática crónica

• Complicación hemorrágica más frecuente– Hemorragia variceal – En parte no relacionado a trastorno de la hemostasia – Depende de anormalidades vasculares locales e hipertensión portal:

incremento de la presión vascular – Relacionado a trastorno de la hemostasia – Factores dominantes en hemorragia variceal

• Volumen intravascular e hipertensión portal

– Recomendación general: reanimación IV con cautela


Enfermedad hepática crónica

Transfusiones de profilaxis • Control cuidadoso de volumen gran proporción de pacientes se puede realizar

trasplante hepático sin el requerimiento de ninguna transfusión

• Uso rutinario de transfusiones de pacientes que se realizará procedimientos invasivos es cuestionable – Efectos adversos relacionados a transfusión – Sobrecarga de volumen– Exacerbación de la hipertensión portal – Riesgo de infección – Riesgo de lesión pulmonar aguda relacionada a transfusiones

• Énfasis clínico– Tratamiento de rescate en varias intervenciones – Profilaxis en segundo plano



• Hemorragia severa – Disminuido en los últimos 40 años – Inexplicable– Es rara

• Causa de muerte – Antes de 1970: 33%– Ahora: es rara

• Corrección rutinaria de los trastornos de coagulación



• Corrección rutinaria de los trastornos de coagulación – No en falla hepática aguda – Beneficio es incierto– Efectos negativos potenciales

• Expansión del volumen con plasma: empeoramiento de hipertensión intracraneal• Factor VIIa recombinante: riesgo de trombosis

– Riesgo de hemorragia al colocar dispositivo de medición de presión intracraneal• Varia con la profundidad del dispositivo • 3-10%


Rol de la infección bacteriana: antibióticos profilácticos para prevenir hemorragia?

• Trastorno mínimo altera el balance hemorragia o trombosis

Infección bacteriana • Común en enfermedad hepática • Asocia a incremento en la mortalidad y con hemorragia GI • 2/3 de pacientes con hemorragia GI tienen infección bacteriana • Estado de hipocoagulable demostrado• Incremento en la circulación de moléculas parecidas a heparina• Antibióticos: reducen riego de hemorragia y mortalidad

Trombosis en enfermedad hepática crónica

Trombosis venosa y arterial

• Paradigma de décadas• “pacientes con cirrosis están auto anticoagulados y protegidos

de episodios de trombosis”

• Estudios han demostrado que puede ocurrir trombosis en cirrosis: pacientes con tromboprofilaxis – Dinamarca: enfermedad hepática asocia a riesgo de TV comparado

con población sin enfermedad hepática

• Pacientes con cirrosis no están autoprotegidos de embolismo pulmonar durante trasplante hepático


Trombosis arterial

• Percepción: es menos frecuente en cirrosis– Síndrome coronario agudo y stroke – Esta en cuestión

• Cirrosis relacionada al NASH – Incremento en la incidencia de trombosis arterial


Trombosis de la vena porta

• Frecuente en cirrosis

• 15% la puede presentar al momento del trasplante

• Incidencia de trombosis oculta es alta

• El curso clínico del paciente es más severo


Trombosis de la vena porta

• Asocia y puede causar:– Hemorragia por hipertensión portal – Ascitis– Encefalopatía – Circulación hiperdinámica – Isquemia intestinal

• Factores de riesgo – Mutación 20210A de la protrombina – Disminución del flujo portal


Trombosis de la arteria hepática después de trasplante hepático

• Puede ocurrir temprano o tardío luego de trasplante de hígado

• Temprana – No se han normalizado los laboratorios – Paradójicamente indican un estado hipocoagulable

• Contribuyen factores mecánicos

• Factor importante: estado hipercoagulabilidad post operatoria– Pruebas sofisticadas – Prueba de trombinografía automatizada calibrada

• Factor predictor fuerte de trombosis arteria hepática– Trombosis de vena porta pre operatoria


Trombosis como contribuidor de la progresión de la cirrosis

• Modelos animales y en humano explantados– Microtrombos en la vasculatura hepática de las áreas fibróticas

• Hipótesis – Proceso fibrótico conlleva activación de la coagulación en la vasculatura hepática – Contribuye a la progresión de la fibrosis al inducir isquemia local

• Proceso conocido como “extinción del parénquima”

• Otros factores contribuyentes– Activación de las células estrelladas por las proteasas de la coagulación: trombina,

factor Xa – Portadores del factor V de Leiden: conllevan a progresión acelerada de la fibrosis


Trombosis como contribuidor de la progresión de la cirrosis

• Modelos animales– Anticoagulantes atenúan la progresión de la fibrosis

• Efecto de la warfarina en la progresión de la fibrosis de pacientes con hepatitis C post trasplantados– Estudio en desarrollo en Inglaterra– NCT00180674


Complicaciones trombóticas en pacientes con NAFLD

• Principal causa de muerte: complicaciones CV – Factores de riesgo sobreponen: dislipidemia, diabetes, hipertensión, síndrome metabólico

• Obesidad– Asocia a alteración de la fibrinolisis – Resistencia a agentes antiplaquetarios– Hiperreactividad plaquetaria

• Esteatosis– Incrementa la actividad del F VII y del PAI-1

• Múltiples factores convergentes– Pacientes con enfermedad hepática y CV– Manejo actual confronta al médico con un nuevo reto. Ej. Respuesta a antiplaquetarios

Manejo de la hemorragia y del riesgo de hemorragia

• Pocos datos clínicos para guiar el manejo de la hemorragia

• Manejo de las complicaciones hemorrágicas• Administración profiláctica de productos sanguíneos o drogas

prohemostáticas

• Varia ampliamente según centros médicos • No hay guías de manejo general al respecto


• Datos disponibles: profilaxis durante el trasplante de hígado

• Conducta que ha demostrado beneficio– Restricción en las transfusiones – Proporción sustancial de pacientes trasplantado sin necesidad de

transfusiones

• Estrategia de muchos centros– Política de “Esperar y observar”– Aplicar hemocomponentes cuando hay hemorragia activa – Argumento: la eficacia de las infusiones para profilaxis no ha sido

demostrada – Los parámetros de laboratorio no normalizan con transfusión

• Efectos adversos indeseables: exacerbación de hipertensión portal / lesión pulmonar aguda relacionada a transfusiones


Estrategias pro hemostáticas potencialmente atractivas • Factor recombinante VIIa• Concentrado de complejo de protrombina • Agentes anti fibrinolíticos • Desmopresina

Factor VIIa recombinante • Es efectivo en normalizar el Tp • Estudios aleatorizado no han demostrado eficacia de la droga

en reducir pérdida de sangre durante cirugía o en hemorragia variceal


Estrategias pro hemostáticas potencialmente atractivas • Desmopresina

– Mejora los parámetros de laboratorio de la hemostasia 1ª – Poca evidencia de la eficacia clínica en pacientes con enfermedad

hepática

• Agentes anti fibrinolíticos – Aprotinina – Ácido tranexamico – Reducen pérdida de sangre durante trasplante de hígado – No han sido estudiados en otros escenarios diferentes


Estrategias pro hemostáticas potencialmente atractivas • Concentrado de complejo de protrombina

– Experiencia limitada – Ventaja: menor volumen administrado / evita sobrecarga líquidos – Asociado a incremento en el riesgo de eventos trombóticos

• Estrategia para mejorar función plaquetaria en pacientes con hepatitis C– Análogo de trombopoietina (Eltrombopag) – Incrementa el conteo de plaquetas – Hay riesgo teórico de trombosis

Manejo de la trombosis

Trombosis venosa • Pocos datos disponibles para guiar la terapia en este grupo

• Abordaje debe ser cauteloso – Eventos trombóticos son más prevalentes que lo que se pensaba– Considerar tromboprofilaxis: hospitalizados / inmovilizados / sometidos a

procedimientos quirúrgicos mayores • Pasado se evitaba: asumía que el riesgo de hemorragia era muy alto

• Individualizar los pacientes• Factores que incrementan el riesgo de hemorragia

– Falla renal – Infección bacteriana – Benefician de tromboprofilaxis mecánica: compresión neumática


Trombosis venosa: tratamiento en pacientes con cirrosis

• Alta tasa de complicaciones – Heparina de bajo peso molecular y Warfarina – Reportes de 83% hemorragias

• Desventaja de uso de heparina en pacientes con cirrosis– Eficacia es impredecible – Requiere de antitrombina para ejercer su efecto– Niveles de antitrombina están frecuentemente disminuidos

• Administración de antagonistas de vitamina K – Eficacia impredecible– INR está alterado en pacientes con cirrosis– INR objetivo= ???


Trombosis venosa: tratamiento en pacientes con cirrosis

• Nuevos fármacos – Inhibidor de trombina y factor Xa – Tienen ventajas teóricas sobre heparina y antagonistas de vit. K– Complica su aplicación: metabolismo hepático

• Son necesarios estudios sobre las estrategias óptimas de tromboprofilaxis en los pacientes con enfermedad hepática


Trombosis en la vena porta

• Información es escasa / Necesitan más estudios

• Recomendación de AASLD

• En este momento no puede dar una recomendación a favor ni en contra sobre el uso de anticoagulación en pacientes con cirrosis y trombosis de vena porta

• Pacientes lista de espera trasplante con INR promedio de 1.5– Tratamiento con HBPM seguido de warfarina– INR objetivo de 2-3– 8/19 tuvieron recanalización– Ninguno de los que no recibió tratamiento tuvo recanalización


Trombosis en la arteria hepática luego de trasplante

• Pronóstico es pobre • Primordial: detección temprana o prevención de trombosis• Son necesarios estudios de eficacia y seguridad • Factor: activación de hemostasia • Tromboprofilaxis

– Puede ser de beneficio – No hay estudios al respecto (aleatorizado)

• Estudio retrospectivo– Efecto de aspirina en pacientes con factores de riesgo locales para trombosis tardía de

la arteria hepática – Grupo aspirina– Disminución sustancial del riesgo en 82%: 3.6% vs. 0.6% – Mecanismo propuesto: activación plaquetaria excesiva


Hígado graso no alcohólico / esteatohepatitis no alcohólica

• Reto clínico

• Requieren estudios de prevención primaria y secundaria de eventos vasculares de manera urgente

• Diferentes nuevos escenarios

• NASH + cirrosis + enfermedad coronaria (stent)

• Laboratorios más sofisticados para evaluar trombosis y función plaquetaria – Permitirá optimizar la anticoagulación– Alcanzar un balance en riesgo

• Problemas potenciales con la anticoagulación – Efectos de fármacos metalizados en hígado con función alterada


Conclusión

• Las pruebas de laboratorios habituales no reflejan adecuadamente el estatus de la hemostasia en pacientes con enfermedad hepática

• El promedio de pacientes con enfermedad hepática están en un balance hemostático, debido a los cambios concomitantes de las vías pro y anti hemostáticas. Este balance es menos estable que en personas sanas

• • Los pacientes presentan episodios de hemorragia con frecuencia y

pueden estar relacionados a una hemostasia no regulada adecuadamente; pero estos episodios no se pueden predecir por por las pruebas de rutina como Tp


Conclusión

• Una conducta clínica común es la corrección profiláctica de las pruebas alteradas de la hemostasia con la transfusión de hemocomponentes previo a un procedimiento para prevenir hemorragia. No hay suficiente evidencia que lo sustente y esta conducta amerita reconsideración

• Las estrategias para tratar las complicaciones hemorrágicas requiere estudios clínicos

• Los episodios de trombosis pueden ocurrir en pacientes con enfermedad hepática, a pesar que presenten parámetros anormales de hemostasia (Tp prolongado, trombocitopenia)

• Estrategias óptimas para prevenir y tratar la trombosis deben ser evaluadas en estudios clínicos

GRACIAS

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Hemostasia y Trombosis en Enfermedad Hepática Crónica