RESPUESTA INMUNE FRENTE A RESPUESTA INMUNE FRENTE A TUMORESTUMORES

Neoformación tisular caracterizada por

PROLIFERACIÓN CELULAR EXCESIVA,

INDEFINIDA e INDEPENDIENTE de los mecanismos

de control normal.

Muestra falta parcial o total de organización

estructural y coordinación funcional, careciendo de

cualquier finalidad.

Neoplasia o Tumor

Factores etiológicos

FISICOS • Radiaciones: - rayos UV

- radiación ionizante (rayos X, radiación atómica)

QUIMICOS:

• Agentes alquilantes de acción directa: ciclofosfamida

• Hidrocarburos aromáticos policíclicos: combustión del tabaco

• Aminas aromáticas y colorantes azoicos: colorantes de alimentos

• Carcinógenos naturales: micotoxinas

• Nitrosaminas y amidas: conservantes

• Otros: cromo, níquel, aldrina, dieldrina, amianto, cloruro de vinilo

VIRICOS: • Virus ADN: Papovavirus • Virus ARN: Retrovirus

GENÉTICOS: • Mutaciones espontáneas o heredadas • Aneuploidias

Proliferación =

Apoptosis

Proliferación

Apoptosis =

Neoplasia

Neoplasia

Proliferación =

Apoptosis =

Equilibrio

NeoplasiaProliferación

Apoptosis

1. Las células tumorales expresan genes que

no son expresados en similar cantidad por

las células normales

2. Algunas células tumorales expresan genes

alterados. Los péptidos resultantes de la

expresión de dichos genes pueden ser

reconocidos por linfocitos T

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Características de la célula tumoral

Autosuficiencia en las señales de crecimiento

Falta de sensibilidad a las señales inhibitorias de crecimiento

Potencial replicativo ilimitado

Morfología nuclear anormal

Pérdida de la función específica

Pérdida de la polaridad

Pérdida y/o modificación de Ag (Mol. de Histocompatibilidad)

Ganancia de Ag

Capacidad de invadir y metastatizar

Proteínas anormales de superficie: producto de los

oncogenes mutados y de los genes supresores tumorales

Ag relacionados con virus

Ag de diferenciación especíiicos del tipo

celular

Ag específicos del tejido propio

sobreexpresadas

Glicolípidos y glucoproteínas de

sup. celular alterada: Ag del grupo sanguíneo

Ag oncofetales (Ag carcinoembrionario)

Antígenos tumorales

Regresiones espontáneas de tumores indican que el sistema inmune puede frenar su desarrollo

William B. Coley (1886) describió la regresión de tumores mediante inmunoterapia

Paul Ehrlich (1908) propuso la existencia de antígenos tumorales, específicos de tumor, capaces de generar una respuesta inmune contra el tumor.

Propuso usar los anticuerpos como flechas envenenadas, 9

El sistema inmune está en alerta permanente para destruir las células neoplásicas

Los tumores, serían el resultado de un fracaso producido en este mecanismo de vigilancia.

Cuando se detecta un tumor de un cm3 tiene 1.000.000.000 de células.

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Compresión de: 1. El proceso de transformación tumoral 2. de sus interacciones con el organismo

huésped3. De las interacciones del sistema inmune con

las células neoplásicas4. Mecanismos de escape tumoral 5. Avances en diagnóstico y tratamiento

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Inmunovigilancia

Mecanismo inmune de reconocimiento y destrucción de células tumorales antes de su crecimiento y multiplicación incontrolada y

consecuente desarrollo de neoplasia

Escape inmunológico

Proceso de evasión por el cual las células tumorales eluden la vigilancia inmunológica.

Inmunidad INNATA

Inmunidad ADQUIRIDA

Macrófagos: pueden

destruir tumores

mediante mecanismos

similares a los utilizados

para destruir microbios

- Ac que median reacciones de ADCC

- Ac que fijan C´

Inmunovigilancia

Células NK

LT CD8+

RIC RIH

Inmunovigilancia – Inmunidad Adquirida

El principal mecanismo de la inmunidad tumoral es la destrucción mediante muerte celular programada o apoptosis, de las células tumorales por los LT CD8+

citotóxicos

APOPTOSISAPOPTOSIS

FasL Fas

CMH clase ITCR

Perforina

Granzima

Receptor para Granzimas

Célula

tumoral

LT CD8+

citotóxico

Caspasa 8 activa

TRAIL R TRAIL

Reconocimiento mediante TCR de neoantígenos en el contexto de moléculas MHC I

Inmunovigilancia – Inmunidad Adquirida

Destrucción de una célula tumoral mediante muerte celular programada por LT CD8+ citotóxicos.

Procesos implicados

1. Incapacidad defensiva frente al crecimiento de la neoplasia puede ser

1. primaria (previa a la transformación tumoral)

2. secundaria (inducida por el tumor).

2. Selección de los clones con menor o nula inmunogenicidad (expresión de antígenos tumorales) que determina que las células del sistema inmune son incapaces de responder agresivamente.

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¿Por qué ciertos tumores antigénicos escapan de la destrucción del sistema

inmune?

Pérdida o expresión reducida de moléculas MHC

Inhibición o defectos de la maquinaria de

procesamiento y transporte de péptidos

Ausencia de moléculas co-estimulatoriasProducción de

factores inmunosupresores

(TGF-β, IL-10)

Inducción de apoptosis de linfocitos T activados

Célula tumoralLT CD8+ citotóxico

Escape Inmunológico

Expresión de moléculas protectoras: HLA-G

Enmascaramiento antigénico: los Ag de la superficie celular pueden estar escondidos o enmascarados por

moléculas del glucocáliz

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1.1. Alteración de genes reguladores Alteración de genes reguladores de envejecimiento y apoptosis.de envejecimiento y apoptosis. (Supresores de tumor)(Supresores de tumor)

2.2. Acumulación de alteraciones en Acumulación de alteraciones engenes reguladores del crecimiento.genes reguladores del crecimiento.

Escape a los controles de diferenciación y suicidio celular Escape a los controles de diferenciación y suicidio celular Acumulación progresiva de alteraciones no provoca suicidioAcumulación progresiva de alteraciones no provoca suicidioSupervivencia de células anormales inmortalizadasSupervivencia de células anormales inmortalizadas..

Aumento de suAumento de suCapacidad proliferativaCapacidad proliferativa

Procesos implicadosProcesos implicados ConsecuenciasConsecuencias

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3. Reconocimiento como entidad extraña en crecimiento y respuesta inmune efectora destrucción células tumoralesinmunogénicas.

4. Perdida de los mecanismos de dependencia de factores de crecimiento tisulares y adquisición de la posibilidad de migrar y crecer en diversos tejidos.

Aumento de su capacidad proliferativa

Malignización, metástasis

Selección de variantes no inmunogénicas o resistentes a la respuesta inmune

Procesos implicados Consecuencias

Causa de neoplasia:

Factores qcos, virus

oncógenicos

Célula normal

Daño al ADN

Reparación del ADN adecuada

Fallo en la reparación del ADN

Mutaciones en el genoma de las células

somáticas

Proliferación celular no regulada

Apoptosis disminuida

Expansión clonal

Progresión del tumor

Invasión y metástasis

Escape Inmune Mutaciones adicionales

Esquema simplificado de la base molecular

del cancer

Activación de oncogenes promotores del crecimiento

Inactivación de genes supresores tumorales

Alteración de genes que regulan la apoptosis

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VIRUS TUMORVIRUS TUMOR COFACTORES CONOCIDOSCOFACTORES CONOCIDOS

RetrovirusRetrovirus (RNA)(RNA)HTLV-1HTLV-1HTLV-2HTLV-2

Linfoma T del adultoLinfoma T del adultoTricoleucemiaTricoleucemia

???? ????

Herpes virusHerpes virus (DNA)(DNA)VEBVEB

Virus del Sarcoma deVirus del Sarcoma deKaposiKaposi

Linfoma BurkittLinfoma BurkittCarcinoma nasofaríngeoCarcinoma nasofaríngeoLinfoma inmunoblásticoLinfoma inmunoblástico

Sarcoma de KaposiSarcoma de Kaposi

PaludismoPaludismoNitrosoureasNitrosoureasInmunodeficienciasInmunodeficiencias

Inmunodeficiencia facilitaInmunodeficiencia facilitacarácter sistémicocarácter sistémico

PapilomavirusPapilomavirus (DNA)(DNA)HPV 16,18,33,39HPV 16,18,33,39

HPV 5,8,17HPV 5,8,17

CarcinomasCarcinomasanogenitalesanogenitalesTumores del tractoTumores del tractorespiratorio superiorrespiratorio superiorCarcinomas cutáneosCarcinomas cutáneos

Tabaco, anticonceptivos oralesTabaco, anticonceptivos orales

Factores genéticos, solFactores genéticos, sol

HepadnavirusHepadnavirus (DNA)(DNA)VHBVHB HepatocarcinomaHepatocarcinoma Aflatoxina, alcohol, tabacoAflatoxina, alcohol, tabaco

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TEJIDO DE ORIGEN TUMOR ANTIGENOSLinfocitos B Leucemias y linfomas de células

BCD10 (CALLA o antígeno de leucemialinfoblástica aguda común)InmunoglobulinaCD19,CD20.

Linfocitos T Leucemias y linfomas de célulasT

Receptor de IL-2 (cadena )Receptor de células TCD45RCD4/CD8

Próstata Cáncer de próstata Antígeno prostato-específicoFosfatasa ácida prostática

Cresta neural Melanoma S-100Células epiteliales

Carcinomas Citoqueratinas

El crecimiento tumoral puede producirse por una deficiencia funcional sistema inmune.

La inducción de células T supresoras específicas, desarrollo de una tolerancia inmunológica a las células tumorales.

Tumor puede secretar de citocinas con actividad inhibidora como el TGF- y prostaglandinas.

Tratamiento con Anti-TGFproduce regresión de tumores en animales

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GRACIAS