Epatite da Virus BCosa c’è di nuovo ?

17 dicembre 2011

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Ambulatorio di EpatologiaDivisione di Medicina Interna

Ospedale di Biella

Paolo Scivetti

Acute self-limited HBV infection

subclinical hepatitis

2 4 6 8 10 12 14 16 18

1

10

100

HBV

HB

V-D

NA

co

pie

s x

10

HB

V-D

NA

co

pie

s x

1066 /

mL

/mL

AL

T U

/L1,000

2,000

ALT

0

Poor induction of early

intracellular innate

responses

1

Efficient and timely

induction of adaptive

responses

3

Early HBV-DNA clearance by non-cytolytic mechanisms

4

Liver damage and elimination of

infected cells by cythopatic

mechanisms5

NK cells activation

2

0

Early Immune Events in HBV Infection

Ferrari C, Mondelli M, 2009

Intrahepatic

HBV specific

CD8 – T cells

SELF-LIMITED HBV Infection

Vigorous, Th1-oriented,

multispecific acute phase responses

Long-lasting protective antibody

responses

Occult HBV infection (OBI)

Does HBV infection ever resolve?

The molecular basis of OBI is the persistence of

HBV ccc-DNA in the nuclei of hepatocytes

OBI: diagnosis

• HBsAg negative in serum

• HBV-DNA

• Anti-HBc positive, anti – HBs positive

200 IU ml in serum

positive in liver

OBI: diagnosis

• HBsAg negative in serum

• HBV-DNA

• Anti-HBc positive, anti – HBs positive

200 IU ml in serum

positive in liver

Almost all OBI cases are infected in the liver with replication-competent HBV

A few are due to replication-defective or HBsAgsynthesis-defective HBV mutants

OBI - mechanisms

STRONG IMMUNOLOGICAL SUPPRESSION OF VIRAL REPLICATION AND GENE EXPRESSION

Anti-HBc + : typical protective immunological memory

Resolved infection with immunologic control of the virus

Zerbini, 2008

Graft survival in 316 HCV-RNA positive transplant recipientsaccording to the HBcAb status of the donor – Turin 2002-2009

Centro Trapianto Fegato “E.S.Curtoni”Centro Trapianto Fegato “E.S.Curtoni”

Università degli Studi di TorinoUniversità degli Studi di Torino

Direttore : Prof. M. SalizzoniDirettore : Prof. M. Salizzoni

OBI and HCV

OBI may:

• accelerate progression of chronic hepatitis C to cirrhosis

• promote the development of HCC

• diminish the response to IFN

• increase liver graft failure

Cacciola, 1999Koike, 1999Mrani, 2007

Fukuda, 1999Mrani, 2007

Angelico, 2010Romagnoli, 2011

HBV reactivation risk in immunocompromised subjects

• young

• preexisting liver disease

• male

Type of neoplasia:

• hematological

• solid

Type of therapy:

• Rituximab

• Alentuxumab

• Infliximab

• Vincristine

• Vinblastine

• Antraciclines

• Steroids

• Ciclosporine

• Micofenolate

• Azatioprine

Chronic HBV infection

Highly deficient

HBV-specific T-cell

response

Chronic evolution

Inefficient acute phase immune

responses

Progressive impairment of

protective responses

HBeAg / anti-HBe + chronic HBV

infection

CONCLUSIONS

HBV-DNA

T cell efficiency+++ ++ +

Immune subjects

Asymptomatic carriers

Chronic patients

Chronic HBV infection comprises a wide spectrum of different virological and immunological situations which are the expression of a complex natural history, where levels of virus replication and levels of T cell reactivity appear to be inversely correlated and where HBV persistence is likely caused by the synergistic effect of different mechanisms, including exhaustion by high antigen concentrations.

ALT

Therapeutic strategies for

CHB

AntiviraliInibitori RT e DNApol

Therapeutic strategies for

CHB

AntiviraliInibitori RT e DNApol

Specifici pochi effetti collateraliTerapia soppressiva life time?Resistenza

Therapeutic strategies for

CHB

AntiviraliInibitori RT e DNApol

Specifici pochi effetti collateraliTerapia soppressiva life time?Resistenza

Therapeutic strategies for

CHB

Interferoni

AntiviraliInibitori RT e DNApol

Specifici pochi effetti collateraliTerapia soppressiva life time?Resistenza

Therapeutic strategies for

CHB

Interferoni

AntiviraliInibitori RT e DNApol

Aspecifici molti effetti collateraliTerapia finita obiettivo: anti HBs o anti HBe

Specifici pochi effetti collateraliTerapia soppressiva life time?Resistenza

Therapeutic strategies for

CHB

VIRUSVIRUS

Indication to HBV Treatment is an Integrated Decision

LIVERLIVERDISEASEDISEASESTAGESTAGE

PATIENTPATIENTPROFILEPROFILE

Treat active virus withactive disease

Do not treat butobserve carefully

active viruswithout disease

Stresa Guidelines

Individualisedstrategy

Chronic Anti-HBe + Hepatitis B: ALT patternChronic Anti-HBe + Hepatitis B: ALT pattern

0

100

200

300

400

0

100

200

300

400

0

100

200

300

400

0 12 24months

With flares and normalization

Without flares

With flares and without normalization

73 pts 73 pts (44.5%)(44.5%)

59 pts 59 pts (36%)(36%)

32 pts 32 pts (19.5%)(19.5%)

AALLTT

Biochemical patterns in 164 untreated patients,Biochemical patterns in 164 untreated patients,23 months (range 12-36) monthly monitoring23 months (range 12-36) monthly monitoring

Brunetto MR, J Hepatol, 2002Brunetto MR, J Hepatol, 2002

Grading and stagingnecessary before starting treatment

+Not necessary for diagnosisPossible use of non invasive methods

?

Liver Biopsyin the era of non invasive methods

Castera L. et al, Gut 2010

Epatite cronica CirrosiCirrosi

scompensata

Fibrosi No Lieve Moderata Severa

METAVIR

Ishak

F0

S0

F1

S 1-2

F2

S3

F3

S4

F4

S5-6

HBV DNA : >20.000 UI/L >15 UI/mL

ALT: > UNL qualsiasi ALT

Considerare il trattamento

Trattare

Pazienti naïve con epatite cronica HBeAg-positivaPazienti naïve con epatite cronica HBeAg-positiva

PEG IFN otrattamento finito con NA

Trattamento indefinito con NA

Carosi et al. Dig Liver Dis 2011

Pazienti naïve con epatite cronica HBeAg-negativaPazienti naïve con epatite cronica HBeAg-negativa

Epatite cronica CirrosiCirrosi

scompensata

Fibrosi No Lieve Moderata Severa

METAVIR

Ishak

F0

S0

F1

S 1-2

F2

S3

F3

S4

F4

S5-6

HBV DNA : > 2000 UI/mL > 15 UI/mL

ALT: > UNL qualsiasi ALT

Attività necro-infiammatoria

> A2 (METAVIR) qualsiasi

PEG IFNTrattamento indefinito

con analoghi

Considerare il trattamento

Trattare

Carosi et al. Dig Liver Dis 2011

“….therapy must reduce HBV DNA to as low a level as possible….

….to ensure a degree of virological suppression that will lead to

biochemical remission, histological improvement and prevention of

complications…”

L’elevata carica virale si associa ad un’aumentata incidenza di cirrosi

L’elevata carica virale si associa ad un’aumentata incidenza di epatocarcinoma

Trattamento dell’epatite cronica HBeAg-negativa

Real-world study: Italy cohort

Virological response to Entecavir(month 30)

(HBVDNA < 12 UI/ml)

Virological response to Tenofovir(month 18)

(HBVDNA undetectable by PCR)

Pts on f-u 418 399 377 334 255 158

Pts on f-u 178 185 176 160 128 88

Lampertico P. et al, AASLD 2010

Natural Course of HBV Compensated Cirrhosis

Cumulative incidence of HCC and decompensation in 161 untreated Italian patients with compensated HBV cirrhosis

Fattovich G. Am J Gastroenterol 2002;97:2886-2895.

Hepatocellular Carcinoma (HCC)

Incidence per 100 person/year: 2.25-year cumulative incidence: 9% • HBeAg negative/HBV-DNA negative: 8%• HBeAg negative/HBV-DNA positive: 14%• HBeAg positive: 9%

Liver decompensation

Incidence per 100 person-year: 3.3 5-year cumulative incidence: 16% • HBeAg negative/HBV-DNA negative: 4%• HBeAg negative/HBV-DNA positive: 14% • HBeAg positive: 16%

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

0

20

40

60

80

100%

HCC

decompensation

Progressione di malattia nei pazienti trattati con lamivudina rispetto ai trattati con placebo

Per quanto concerne il ruolo della terapia antivirale nei pazienti con cirrosi, già Liaw nel 2004, aveva dimostrando che i pazienti con soppressione virologica con lamivudina avevano un minor numero di complicanze (peggioramento della funzione epatica e incidenza di HCC) sia rispetto ai trattati con placebo, che ai soggetti che perdevano la risposta per comparsa di farmaco-resistenza

Terapia antivirale nei pazienti con cirrosi

Comparsa di HCC nei pazienti con cirrosi in funzione della risposta virologica a lamivudina

• Anche lo studio di Di Marco et al, ha dimostrato come la progressione di malattia, la comparsa di HCC e la sopravvivenza fossero diversi tra i pazienti con soppressione virologica rispetto ai pazienti con farmaco-resistenza

• Lo sviluppo di lamivudino-resistenza è stato identificato come predittore sia di comparsa di HCC che di morte, soprattutto nei pazienti con epatopatia più avanzata e ridotta riserva funzionale

Terapia antivirale nei pazienti con cirrosi

• Gli studi hanno chiaramente dimostrato come, nei pazienti con cirrosi, sia fondamentale iniziare quanto più precocemente possibile un trattamento antivirale soppressivo

Terapia antivirale nei pazienti con cirrosi

• Nei pazienti con cirrosi scompensata l'interferone è controindicato e pertanto questi pazienti devono essere trattati solo con gli analoghi

• Ad oggi, nei pazienti naive con epatopatia avanzata, gli analoghi di terza generazione entecavir e tenofovir - per la loro potenza ed elevata barriera genetica - costituiscono la migliore terapia possibile.

• Il mantenimento di una replicazione virale soppressa riduce lo sviluppo e la progressione delle varici esofagee nei pazienti con cirrosi rispetto ai pazienti che perdono la risposta e sviluppano resistenza clinica

Terapia antivirale nei pazienti con cirrosi

La soppressione virologica durante trattamento riduce lo sviluppo e la progressione di varici esofagee nei pazienti con cirrosi HBeAg negativa

• In uno studio randomizzato su 195 pazienti con cirrosi scompensata, entecavir 1 mg è stato confrontato con adefovir 10 mg

• Dopo un anno, entecavir ha dimostrato sia una maggiore soppressione virale (57% vs 20% p<0,0001) sia un miglioramento della sopravvivenza

rispetto ai trattati con adefovir

• Complessivamente, il MELD è diminuito di 2,6 e 1,7 punti nei pazienti trattati con entecavir e adefovir, rispettivamente

• Il profilo di sicurezza si è dimostrato sovrapponibile nei due gruppi, con un aumento dei livelli sierici di creatinina (> 0,5 mg/dl rispetto al basale) nel 17% e 24% dei pazienti, rispettivamente

Pazienti con cirrosi scompensata

Regressione istologica della cirrosi nei pazienti trattati a lungo termine con entecavir

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Punteggio fibrosiIshak

1

2

3

4

5

6

0

n=10

Pazi

en

ti (

n)

Basale Sett 48 Long-term

1. Adapted from Chang T-T et al. Hepatology. 2010 (Article in Press) DOI: 10.1002/hep.23785. Data on File. Bristol-Myers Squibb. Princeton, NJ. # BARA 001.

*Miglioramento: riduzione ≥1 punto

• In passato la cirrosi da HBV era considerata un processo irreversibile, ma recenti studi, nei pazienti trattati con successo per lungo tempo, hanno dimostrato che la fibrosi epatica, essendo parte di un processo dinamico di riparazione del danno, è reversibile

Soppressione virologica nella cirrosi

Regressione della cirrosi nei pazienti trattati con entecavir

Take home messages_______________________________________

•OBI

•HBS Ag positività: virus inattivo (carrier inattivo) o attivo

•Virus attivo: quando monitorare e quando (e come) trattare

•Trattare sempre i cirrotici HBs Ag positivi

se viremici (HBV-DNA rilevabile)