EFEK MULTI MODAL ANALGESIA PARECOXIB 40 MG INTRAVENA KOMBINASI DENGAN EPIDURAL BUPIVAKAIN 0,125%

PADA PEMBEDAHAN EKSTREMITAS BAWAH TINJAUAN TERHADAP KADAR INTERLEUKIN-6, INTERLEUKIN -10, RASIO KADAR IL-6 : IL-10, SERTA INTENSITAS NYERI

 

dr. Muhammad NalaDr.dr.Syafri K.Arief,Sp.An,KIC-KAKV

Latar Belakang Penelitian

Nyeri paska bedah

• Mempengaruhi morbiditas dan mortalitas

Nyeri Paska Bedah

• Beaugard dkk ( 2000) 40% mengalami nyeri paskabedah pada 24 jam• Apfelbaum dkk (2003) : 80% mengalami nyeri akut paska bedah• Sommer dkk (2007) : 41% pada 1490 pasien paskabedah mengalami nyeri pascabedah sedang – berat.

Strategi Multimodal Analgesia

• Kombinasi analgetik dengan mekanisme kerja berbeda pada jalur nyeri menurunkan skor nyeri, dosis total analgesia lebih sedikit dan efek samping lebih rendah

Respon Humoral dan Neural Pada Pembedahan

Dikutip dari Cousins MJ. Acute pain management : scientific evidence. 2nd ed. Melbourne: Australian and New Zealand College of Anesthetics and Faculty of Pain Medicine; 2005. p. 34

Peranan Sitokin Pada Proses Inflamasi Nyeri

• Diproduksi oleh leukosit & beberapa jenis sel imun pada lokasi terjadinya cedera .

• Memainkan peran penting respon terhadap inflamasi akut trauma jaringan + infeksi

• Nyeri dan sistem imun saling mempengaruhi sulit menentukan memotong jalur nyeri akan

mengurangi produksi sitokin inflamasi atau sebaliknya.• Bersifat proinflamasi atau anti-inflamasi

SITOKIN

Peran Sitokin pro-inflamasi IL-6 Dalam Jalur Nyeri & Inflamasi

INTERLEUKIN-6

Disekresi Makrofag, monosit, eosinofil, hepatosit , astrosit, dan sel glia

Konsentrasi dalam plasma dideteksi dalam 60 menit, puncak 4-6 jam dan bertahan hingga 10 hari pasca trauma

Merupakan penanda paling sesuai dg derajat kerusakan jaringan

Produksinya di induksi oleh TNF-α dan IL-1ß

Mediator induksi dan kontrol pada sintesis protein fase akut yg dilepaskan o/ hepatosit selama stimuli nyeri

PGE2 menginduksi produksi IL6 melalui subtipe reseptor prostaglandin EP yg akan mengaktifkan NF-κβ

Peran Sitokin Anti-inflamasi IL-10 Dalam Jalur Nyeri dan Inflamasi

INTERLEUKIN-10 Dihasilkan oleh berbagai tipe sel seperti limfosit, monosit, makrofag, dan sel mast

Merupakan sitokin anti-inflamasi yang sangat kuat menekan semua sitokin pro-inflamasi

Ikut meningkat dalam sirkulasi darah selama pembedahan memelihara keseimbangan dengan sitokin pro-inflamasi .

RUMUSAN MASALAH

• Menurunkan kadar IL-6• Meningkatkan kadar IL-10 • Menurunkan kadar ratio IL-6/IL-

10 • Menurunkan intensitas nyeri

Apakah penggunaan kombinasi

parecoxib 40 mg IV dengan analgesia epidural

bupivakain 0,125%

• Menilai kadar IL-6, IL-10, rasio IL-6/IL-10, dan intensitas nyeri terhadap pemberian kombinasi parecoxib 40 mg IV dengan analgesia epidural bupivakain 0,125% paskabedah ekstremitas bawah

TUJUAN

PENELITIA

N

HIPOTESA PENELITIAN

1. Kadar IL-6 menurun, kadar IL-10 meningkat, dan rasio kadar IL-6/IL-10 menurun pada kelompok kombinasi parecoxib 40 mg IV dengan epidural bupivakain 0,125% dibandingkan kelompok epidural bupivakain 0,125%

2. NRS pada kelompok kombinasi parecoxib 40 mg IV dengan epidural bupivakain 0,125% lebih rendah dibandingkan kelompok epidural bupivakain 0,125%.

Memberikan informasi ilmiah tentang pengaruh kombinasi parecoxib 40 mg IV dengan epidural bupivakain 0,125% dalam menurunkan kadar IL-6, meningkatkan kadar IL-10, serta pengelolaan nyeri paskabedah

Sebagai referensi untuk penelitian lebih lanjut sehubungan dengan multimodal analgesia pada berbagai jenis pembedahan

MANFAAT PENELITIAN

KERANGKA TEORI

VARIABEL ANTARA

TRAUMA PEMBEDAHAN

VARIABEL BEBAS

PARECOXIB 40 MG/IVKOMBINASI DENGAN EPIDURAL

BUPIVACAINE 0,125 %

VARIABEL BEBAS

NaCl 0,9 % 2 CC/IV KOMBINASI DENGAN EPIDURAL

BUPIVACAINE 0,125 %

JALUR NEURAL

TRANSDUKSI

TRANSMISI

JALUR HUMORAL

PELEPASAN SITOKIN

INFLAMASI

COX-2

MODULASI

PERSEPSI

VARIABEL TERGANTUNG

•IL-6

•IL-10

•Rasio IL-6: IL-10

• Intensitas Nyeri

•PS ASABMI

TINGGI BADAN

LAMA OPERASI

UMUR

KONSUMSI ANESTETIKLOKAL

VARIABEL KENDALI

Variabel Bebas

Variabel Antara

Variabel Kendali

Variabel Tergantung

Kerangka Konsep

METODOLOGI PENELITIAN

Penelitian ini menggunakan desain penelitian uji acak tersamar ganda. Dilakukan mulai bulan September 2012 di RS. dr. Wahidin Sudirohusodo

Berdasarkan tabel Isaac Michael, jumlah sampel adalah 26 subyek yang memenuhi kriteria penelitian, selanjutnya menjalani operasi ekstremitas bawah

Dibagi menjadi dua kelompok, yaitu: - Kelompok perlakuan: mendapat analgesia epidural bupivacaine 0,125%+parecoxib 40 mg/IV- Kelompok kontrol: mendapat analgesia epidural bupivacaine 0,125%.

• Akan menjalani pembedahan elektif ekstremitas bawah.

• PS ASA 1-2.• Laki-laki.• Usia 20-50 tahun.• Tinggi badan diatas 150 cm.• BMI 18,5-25 kg/cm2.• Tidak leukositosis dan

leukopeni.• Setuju dilakukan teknik anestesi

dan analgesia epidural.• Ada persetujuan dari dokter primer

yang merawatnya

Kriteria Inklusi

KRITERIA PASIEN DALAM PENELITIAN

• Adanya kontra indikasi tindakan pemasangan kateter epidural.

• Riwayat alergi terhadap obat yang digunakan.

• Menderita penyakit kardiovaskular, sirosis hepar dan gagal ginjal.

• Penggunaan NSAID terakhir kurang dari 5 hari sebelum operasi.

Kriteria Eksklusi

• Komplikasi pembedahan.• Durasi operasi lebih dari 3 jam.• Anestesi epidural yang tidak

optimal

Kriteria Drop out

KRITERIA PASIEN DALAM PENELITIAN

Pasien yang sesuai kriteria inklusi

Consecutive random sampling

Pengukuran kadar IL-6 dan IL-10

Dosis pemeliharaan anestesi epidural dengan bupivakain 0,5% 50% volume initial dose setiap 90 menit

Placebo NaCl 0,9% 2 cc iv

Parecoxib 40 mg IV (2 cc)

Prosedur anestesi• Initial dose : anestik lokal bupivakain 0,5% sebanyak 1-2

ml/dermatom via kateter epidural• Sedasi : propofol 25-100µg/kg/menit

Pembedahan selesai

Rescue bupivakain 3 cc via kateter epidural bila NRS>4

Analgesia dengan bupivakain 0,125% 5 cc/jam via epidural

Pengolahan dan analisa data

Kelompok PerlakuanPemasangan kateter epidural pada interspace L2-L3 atau L3-L4Test dose : Lidokain 2% 3 ml + epinefrin 1 200.000

Kelompok KontrolPemasangan kateter epidural pada interspace L2-L3 atau L3-L4Test dose : Lidokain 2% 3 ml + epinefrin 1 200.000

30 menit prabedah

35 menit prabedah

Pembedahan dimulai

Pengukuran kadar IL-6 dan IL-10 (2 & 24 jam paska Bedah ) Alur Penelitian

Hasil Penelitian

Variabel

Kelompok Epidural + Parecoxib (n=13) Kelompok Epidural

(n=13) Kemaknaan (nilai p)Min-Maks Mean±SD Min-Maks Mean±SD

Umur 18-48 29,15±9,63 23-50 36,31±10,15 P=0,080

Tinggi Badan 154-173 165,15± 5,62 157-174 168,0 ±4,45 P=0,165

BMI 20,01- 24,80 21,18±1,39 20,20-24,38 22,09±1,45 P=0,081

Durasi Operasi 100-175 139,61(25,85) 100-175 141,92±21,05 P=0,817

Konsumsi Anestesi Lokal 90-135 110,76±23,34 90-135 110,76±23,34 P=1,000

Tabel 1. Karakteristik Sampel

Data disajikan dalam bentuk nilai minimal, maksimal dan rerata/mean (standar deviasi) kemudian probabilitas (nilai p) diuji dengan Mann Whitney-U Test, p<0,05 dinyatakan signifikan.

Tabel 2. Karakteristik status fisik

Data disajikan dalam bentuk nilai minimal, maksimal dan rerata/mean (standar deviasi) kemudian probabilitas (nilai p) diuji dengan Mann Whitney-U Test, p<0,05 dinyatakan signifikan.

Variabel

Kelompok Epidural + Parecoxib

(n=13)Kelompok Epidural

(n=13) Kemaknaan (nilai p)

Min-Maks Median Min-Maks Median

PS ASA 1-2 1,00 1-2 1,00 P=1,000

KADAR IL-6

Tabel 3. Kadar IL-6 serum

Waktu Pengamatan

Kelompok Epi +Parecoxib

(n=13)

Kelompok Epidural

(n=13)Nilai p

Mean ±SD Mean±SD

Prabedah 21,030±2,460 16,153±6,534 0,096

2 jam paskabedah 16,027±5,438 22,865 ±3,631 0,002

24 jam paskabedah 22,614±2,755 24,241±3,446 0,369

Data disajikan dalam bentuk nilai mean,simpangan deviasi dan nilai p diuji dengan Mann Whitney-U Test, bermakna jika p<0,05.

Grafik 1. Kadar IL-6 serum

Prabedah 2 jam pascabedah 24 jam pasca bedah0

5

10

15

20

25

30

16.153

22.86524.241

21.03

16.027

22.6140000000002

Kontrol Parecoxib

Kad

ar IL

-6 (p

g/m

l)

p=0,002

Perubahan Velocity IL-6 prabedah ke 2 jam paskabedah

Kelompok Epi + P Kelompok Epi Nilai p

∆IL-6 % ∆ IL-6 %

-5,003 ↓ 24 % 6,711 80↑ 0,049

Velocity IL-6 2 jam paskabedah ke 24 jam paskabedah

Kelompok Epi + P Kelompok Epi Nilai p

∆ IL-6 % ∆ IL-6 %

6,587 61↑ 1,375 9,1↑ 0,004

Velocity IL-6 prabedah ke 24 jam paskabedahKelompok Epi + P Kelompok Epi Nilai p

∆ IL-6 % ∆ IL-6 %

1,584 8↑ 8,086 91↑ 0,001

Data disajikan dalam bentuk velocity nilai IL-6 selama pengamatan. Velocity diukur dengan Independent Sample Test, Nilai p<0,05 dinyatakan bermakna

Tabel 4. Perubahan Velocity IL-6

• 105 pasien operasi abdomen tiga tekhnik analgesia paskabedah, PCEA lebih menekan respon sitokin pro-inflamasi dibanding IOR dan PCA.

Beilin,dkk(2003)

• 48 pasien operasi ekstremitas bawah epidural preemptive menurunkan intensitas nyeri, namun tidak dapat menekan respon humoral.

Ahmad ,R(2011)

• Pemberian parecoxib 40 mg IM operasi optamologi kadar IL-6 menurun pada paskabedah sampai 6 jam

Xu,dkk(2010)

Ahmad MR. Peran analgesia epidural preemtif terhadap intensitas nyeri, respon hemodinamika serta dinamika kadar sitokin proinflamasi dan antiinflamasi pada paskabedah ekstremitas bawah [Disertasi]. Makassar: Universitas Hasanuddin; 2012

Xu LL., Shen, J J & Zhou, H. Y. 2010. Effects of parecoxib sodium preemtive analgesia on perioperative cytokine responses and stress responses in patients undergoing opthalmology surgery. Chin J Med Gen, 90, 1893-1896.

Beilin B, Bessler H, Mayburd E, Smirnov G, Dekel A, Yerdeni I, et al. Effect of preemtive analgesia on pain and cytokine production in postoperative period. Am Societ Anesth. 2003;98(1):151-5.

Kadar IL-10

Waktu Pengamatan

Kelompok Epi +Parecoxib

(n=13)

Kelompok Epidural

(n=13)Nilai p

Mean ±SD Mean±SD

Prabedah 2,2228±1,528 1,7927±0,961 0,590

2 jam paskabedah 4,4589±3,646 2,4041±1,172 0,144

24 jam paskabedah 3,9804±1,712 4,9627±3,458 0,739

Data disajikan dalam bentuk nilai mean,simpangan deviasi dan nilai p diuji dengan Mann Whitney-U Test, bermakna jika p<0,05.

Grafik 3. Perbandingan kadar IL-10 kelompok epidural dan epidural+parecoxib

Prabedah 2 jam pascabedah 24 jam pasca bedah0

1

2

3

4

5

6

1.79272.4041

4.9627

2.2228

4.45893.9804

Kontrol Parecoxib

Kad

ar IL

-10

(pg/

ml) p=0,14

4

p=0,590

p=0,739

Tabel 6. Perubahan velocity IL-10 selama pengamatan pada kedua kelompok

Velocity IL-10 prabedah ke 2 Jam paskabedah

Kelompok Epi + P Kelompok Epidural Nilai p∆IL-10 % ∆ IL-10 %

2,2362 111,5↑ 0,6114 69,6↑ 0,025

Velocity IL-10 2 Jam paskabedah ke 24 Jam paskabedah

Kelompok Epi + P Kelompok Epidural Nilai p∆ IL-10 % ∆ IL-10 %

-0,4785 40,1↓ 2,5586 134,8↑ 0,019

Velocity IL-10 prabedah ke 24 Jam paskabedah

Kelompok Epi + P Kelompok Epidural Nilai p∆ IL-10 % ∆ IL-10 %

1,7576 120,7↑ 3,1700 275,1↑ 0,015

Data disajikan dalam bentuk velocity nilai IL-10 selama pengamatan. Velocity diukur dengan Independent Sample Test, Nilai p diuji dengan Independent Sample Test. Bermakna jika p< 0,05

• Kadar IL-10 pasien yang menjalani pembedahan abdomen atas dengan anestesi CEGA meningkat

• Kadar plasma IL-10 indikator yang berguna dari besarnya stres paskabedah

Kato,dkk(1998)

• 35 pasien yang menjalani operasi kanker colon kadar IL-10 pada 3 dan 24 jam paskabedah kelompok anestesi epidural meningkat secara signifikan dibanding pada anestesi intravena

Moselli,dkk(2011)

Kato M, Suzuki H, Murakami M, Akama M, Matsukawa S, Hashimoto Y. Elevated plasma levels of interleukin-6, interleukin- 8, and granulocyte colony-stimulating factor during and after major abdominal surgery. J Clin Anesth 1997;9:293– 8.Moselli NM, Baricocchi E, Ribero D, Sottile A. Intraoperative epidural analgesia prevent the early proinflamatory response to surgical Trauma. Result from a prospective randomized clinical trial of intraoperative epidural vs general anestesia. Ann.Surg.Oncol. 2011;18:2722-31.

Rasio Kadar IL-6/IL-10Tabel 7. Kadar Ratio IL6-/IL-10 Serum

Waktu Pengamatan

Kelompok Epi + Parecoxib

(n=13)

Kelompok Epidural

(n=13)Nilai p

Mean ±SD Mean±SD

Prabedah 12,5217±5,755 11,0619±6,434 0,5902 jam paskabedah 5,7090±3,932 11,8343±5,749 0,006

24 jam paskabedah 7,4512±5,504 7,4703±5,026 0,980

Grafik 4. Perbandingan kadar ratio IL-6/IL-10 kelompok epidural dan epidural + parecoxib

Data disajikan dalam bentuk nilai mean,simpangan deviasi dan nilai p diuji dengan Mann Whitney-U Test, bermakna jika p<0,05.

Prabedah 2 jam pascabedah 24 jam pasca bedah0

2

4

6

8

10

12

14

11.061911.8343

7.47030000000001

12.5217

6.2591

7.45120000000001

Kontrol Parecoxib

Ratio

IL-6

/ IL-

10 (p

g/m

l)

p=0,006

p=0,590

p=0,980

Tabel 8. Perubahan Velocity ratio kadar IL-6/IL-10 kedua kelompok

Velocity ratio IL-6/IL-10 prabedah ke 2 jam paskabedah

Kelompok Epi+ P Kelompok Epidural Nilai p

∆Ratio IL-6/IL-10 % ∆ Ratio IL-6/IL-10 %

-6,81 -52,2↓ 0,77 57,1 ↑ 0,001

Velocity ratio IL-6/IL-10 2 jam paskabedah ke 24 jam paskabedah

Kelompok Epi+ P Kelompok Epidural Nilai p

∆ Ratio IL-6/IL-10 % ∆ Ratio IL-6/IL-10 %

1,74 87,4↑ -4,36 -24,4↓ 0,014

Velocity ratio IL-6/IL-10 prabedah ke 24 jam paskabedah

Kelompok Epi+ P Kelompok Epidural Nilai p

∆ Ratio IL-6/IL-10 % ∆ Ratio IL-6/IL-10 %

-5,07 -33,5↓ -3,59 -3,2↓ 0,015

Data disajikan dalam bentuk velocity nilai rasio kadar IL-6/IL-10 selama pengamatan. Velocity diukur dengan Independent Sample Test, Nilai p<0,05 dinyatakan bermakna

• Efek pemberian natrium diklofenak kadar IL-6 dan IL-10 Pembedahan urologi

• Kadar IL-6 menurun secara signifikan dibanding placebo pada 12 jam paska bedah

• Kadar IL-10 ditemukan meningkat secara bermakna dibanding plasebo pada 6 jam paska bedah

Mahdy,dkk

Mahdy AM, Galley H.F, Wahed MA, El Korny AF. Differential modulation of interleukin-6 and interleukin-10 by diclofenac in patient undergoing major surgery. Br J Anesth 2002; 88:797-802

• 22 pasien operasi abdominal histerektomi membandingkan ketorolac+morfin dengan ketorolac .

• Kadar IL-6 meningkat segera setelah operasi dan masih konsisten hingga 24 jam paskabedah

• Kadar IL-10 mencapai puncak dalam 2 jam setelah operasi, dan tetap konsisten kadarnya hingga 24 jam paskabedah

Kim,dkk (2001)

Kim MH, Hahm TS. Plasma Levels of Interleukin-6 and Interleukin-10 Are Affected by Ketorolac as an Adjunct to Patient-Controlled Morphine After Abdominal Hysterectomy. The Clin J Pain 2001; 17:72-7

Tabel 9. Dinamika NRSI

Waktu Pengamatan

NRSI

KemaknaanKelompok E + Parecoxib

(n=13)

Kelompok Epidural (n=13)

Min - Maks Median Min -Maks Median

Prabedah 0-2 0 0-1 0 p=0,956

2 jam paskabedah 0-0 0 0-0 0 p=1,00

24 jam paskabedah 0-1 0 0-1 0 p=0,311

Waktu Pengamatan

NRSB

KemaknaanKelompok E +Parecoxib

(n=13)

Kelompok Epidural

(n=13)

Min - Maks Median Min -Maks Median

Prabedah 0-2 1 0-1 0 p=0,098

2 jam paskabedah 0-0 0 0-0 0 p=1,00

24 jam paskabedah 0-1 0 2-5 3 p=0,00

Tabel 10. Dinamika NRSB

Data disajikan dalam bentuk nilai minimal, maksimal dan median, nilai p diuji dengan Mann Whitney-U Test, p<0,05 dinyatakan signifikan.

Data disajikan dalam bentuk nilai minimal, maksimal dan median, nilai p diuji dengan Mann Whitney-U Test, p<0,05 dinyatakan signifikan.

Intensitas Nyeri• Tidak didapatkan perbedaan

intensitas nyeri saat istirahat (NRSI) pada kedua kelompok.

• Intensitas nyeri saat bergerak (NRSB) tampak lebih rendah pada 24 jam paskabedah di kelompok kombinasi epidural+parecoxib

Pada penelitian ini

• Rofecoxib 25 mg + epidural anestesia dibandingkan dengan kelompok epidural nyeri dan kebutuhan opiat lebih rendah pada kelompok kombinasi

Buvanendran,dkk

(2003)

KESIMPULAN

1. Kombinasi parecoxib 40 mg IV dengan epidural bupivakain 0,125% sebagai multimodal analgesia menurunkan kadar sitokin pro-inflamasi IL-6, meningkatkan kadar sitokin anti-inflamasi IL-10, dan menurunkan rasio IL-6:IL-10 serum pada 2 jam paskabedah

2. Kombinasi parecoxib 40 mg IV dengan epidural bupivakain 0,125% sebagai multimodal analgesia dapat menekan dan menstabilkan kadar sitokin pro-inflamasi IL-6, sitokin anti-inflamasi IL-10, dan rasio IL-6:IL-10 serum dalam 24 jam paskabedah .

KESIMPULAN

3. Kombinasi parecoxib 40mg IV dengan epidural bupivakain 0,125% sebagai multimodal analgesia dapat menurunkan NRS paskabedah.

4. Teknik multimodal analgesia kombinasi COX-2 selektif inhibitor dan epidural analgesia dapat memberikan penanganan nyeri yang lebih baik dan dapat menekan proses inflamasi sehingga dapat mencegah terjadinya sensitisasi perifer maupun sentral.

SARAN PENELITIANPerlu penelitian lanjutan pada penggunaan kombinasi COX-2 inhibitor dan analgesia epidural terhadap kadar sitokin pro-inflamasi dan anti-inflamasi dengan waktu pengamatan yang sesuai dengan waktu terapeutik parecoxib pada pemberian ulangan berikutnya

Perlu pemeriksaan biometer lain sebagai penanda inflamasi dengan melihat ekspresi kadar prostaglandin.