PAPER: DISTONÍA GENERALIZADA REVERSIBLE Y ENCEFALOPATÍA

CAUSADA POR DEFICIENCIA DEL TRASPORTADOR DE TIAMINA TIPO 2

Dr. Juan Retamal ChangBecado Neurología

U. Mayor

Movement Disorders, Vol. 27, No. 10, 2012

Generalidades

La tiamina es una vitamina que participa en las funciones de la mitocondria y es esencial en los procesos de obtención de energía celular.

El transportador de tiamina tipo 2, pertenece a la familia de proteínas transmembrana, cuya función es permitir la entrada a la célula de sustancias hidrosolubles.

Generalidades

El hTHTR2 capta la tiamina, que es hidrosoluble, y la introduce en la célula a través de la membrana de forma que así puede ser utilizada para las funciones celulares.

El hTHTR2 se encuentra en la membrana de las neuronas del sistema nervioso central.

Presentación clínica

1. Enfermedad de ganglios basales con respuesta a biotina (BBGD): Se trata de una enfermedad que evoluciona en episodios

o brotes. Los pacientes están asintomáticos hasta que, a una edad

variable dentro de la infancia, presentan cuadros de encefalopatía (letargia, estupor), trastornos del movimiento, dificultades en el habla o pérdida de la misma, dificultades en la deglución, crisis epilépticas.

Estos síntomas responden característicamente al tratamiento con biotina y tiamina a altas dosis.

2. Encefalopatía tipo Wernicke: Se presenta con diplopía, ataxia y crisis epilépticas.

Presentación clínica II

3. Espasmos infantiles: Presentación en forma de epilepsia muy severa durante los primeros

meses de vida que asocia un retraso del desarrollo.

4. Hiperlactacidemia neonatal o del lactante con respuesta a la tiamina: Forma de presentación precoz y grave que puede curarse o mejorar

considerablemente si es tratada de forma precoz con tiamina. Los lactantes presentan irritabilidad, aumento del tono muscular,

vómitos y una lesión neuronal visible en la resonancia magnética, asociada a acidosis metabólica, hiperlactacidemia y excreción aumentada de algunos metabolitos como el alfa-cetoglutarato.

El tratamiento con tiamina puede revertir la sintomatología y normalizar las alteraciones metabólicas.

Introducción

La deficiencia del transportador de tiamina tipo 2 (hTHTR2) es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva causada por mutaciones del gen SLC19A3.

Aunque la deficiencia de hTHTR2 es una enfermedad rara, un diagnóstico correcto es importante debido al beneficio terapéutico obtenido a partir de altas dosis de biotina y/o tiamina.

Se Presenta el caso de 2 hermanos españoles con un fenotipo BBGD y mutaciones en el gen SLC19A3 que mostró una excelente mejoría de las características clínicas después de la administración de tiamina.

Pacientes y métodos

Paciente 1 era un niño de 8 años de edad, sano, hasta presentar un episodio de 7 días de estupor y gastroenteritis aguda, que se resolvió con tratamiento médico.

A los 15 años, desarrolló 4 episodios de temblor cefálico y nistagmo provocado por el ejercicio físico vigoroso.

Tres semanas después sufrió un accidente en moto que resulta con fractura

femoral y TEC.

La fractura femoral requiere cirugía que se asoció con la confusión después de la operación, impedimento del habla, y distonía generalizada grave, que evolucionó en una tormenta distónica, que requiere terapia intensiva, tratamiento con trihexifenidilo (Hasta 10 mg 3 veces al día por vía intravenosa) y diazepam (50 mg por vía intravenosa) durante varios días hasta que los espasmos y la postura se controlaron.

Presentó posteriormente distonía leve en la pierna izquierda y un síndrome acinético-rígido generalizado moderado.

La recuperación motora se produjo en las próximas semanas y 5 meses más tarde, presento sólo disartria leve y postura extensora distónica derecha.

RM 1 año después mostró anormalidades de señal y la pérdida de volumen del núcleo caudado y el putamen bilateral.

Se sospechó encefalopatía mitocondrial a pesar de los niveles plasmáticos de ácido láctico normales.

A los 17 años, otro episodio de encefalopatía espontánea se produjo con hipocinesia generalizada, postura distónica de las manos, inestabilidad de la marcha, y parálisis del tercer par derecho.

MRI mostró aumento de la señal T2

anomalías y edema en el cuerpo estriado y nuevas lesiones que afectan difusamente los hemisferios cerebrales.

El tratamiento con coenzima Q10, carnitina, vitaminas C y E, y tiamina (300 mg / 8 h) dieron como resultado en una mejoría clínica significativa dentro del primer día de la terapia.

Una posterior resonancia magnética, 1 mes más tarde, mostro atrofia estriatal y resolución generalizada de lesiones corticosubcorticales.

El paciente 2, hermana del paciente 1, tenía 4 años cuando desarrolló por primera vez 2 episodios paroxísticos de distonía de extremidad superior derecha, de 3-5 minutos de duración.

MRI mostro una alta señal en T2 en el cuerpo

estriado y núcleos del tálamo de la línea media y un peak alto de lactato en espectroscopía.

Cinco meses más tarde, MRI mostró una

resolución casi completa de las lesiones y espectroscopia de resonancia magnética normal.

A la edad de 5 años, la distonía de las extremidades inferiores al caminar a lo largo de varios días progresó a distonía generalizada, confusión, pérdida del control de esfínteres, anartria, y disfagia.

Hallazgos de la RM fueron idénticos a los descritos para

el primer episodio.

La paciente comenzó con tiamina (150 mg / 8 h), con recuperación cognitiva plena, habla y deambulación normal dentro de 48 horas.

La distonía desapareció por completo después de 1 mes.

Resultados Genéticos y Evolución

Dos mutaciones previamente descritas se detectaron en el gen SLC19A3.

En consecuencia, la biotina se añadió a la terapia como se sugirió anteriormente, pero no se observaron más cambios en el paciente 1, que persistió con la misma secuelas neurológicas.

Ambos hermanos se han mantenido estables después de 3 y 2 años de seguimiento, respectivamente, en tratamiento crónico con tiamina (300 mg / día) y biotina (3 mg / kg / día).

En la actualidad, el paciente 1 tiene 20 años, muestra disartria y distonía leve que compromete los 4 miembros, es más pronunciada en el brazo derecho y la pierna izquierda.

Tiene un trabajo estable y ejercicios con regularidad.

Paciente 2 tiene 6 años y es asintomática, con niveles normales desarrollo cognitivo y motor.

Discusión

En experimentos in vitro han demostrado que las mutaciones del gen SLC19A3 disminuyen la tasa media de la absorción de tiamina en las células vivas conduciendo potencialmente a la deficiencia de tiamina celular.

La excelente respuesta a altas dosis de

tiamina en los pacientes apoya la hipótesis de que el deterioro del transporte de tiamina es la base de este trastorno.

Conclusión

Se debe incluir la deficiencia de hTHPR2 en el diagnóstico diferencial de pacientes con episodios agudos de distonía y lesiones de los ganglios basales.

La implicación bilateral simétrica del cuerpo estriado y núcleos de la línea media del tálamo apoya el diagnóstico, sobre todo si hay lesiones corticales asociadas.

La tiamina puede mejorar radicalmente las manifestaciones neurológicas agudas y reducir la probabilidad de episodios futuros.