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Diagnóstico y Tratamiento de la Tuberculosis Resistente
Dr. Henry Vladimir Alfaro A.Coordinador Nacional de TB-MDR
El Salvador
Resistencia a los MedicamentosAntituberculosos
• Lo primordial en el manejo de la TB es la prevención a través de la detección temprana, inicio temprano del tratamiento utilizando TAES y curación de los casos, lo que reduce la transmisión de ésta
La Prioridad en TB-MDR no es el tratamiento sino la prevención
A pesar de los avances en el tratamiento de la TB, continúan produciéndose cada año fracasos al tratamiento, recaídas y resistencias
TB Resistente
Recaídas múltiples
A pesar de ser un excelente PCT cada año se detectan casos de TB resistente
Qué es la TB Resistente?Es una enfermedad infecciosa crónica causada por el Mycobacterium tuberculosis, que ha adquirido resistencia a los antibióticos mas potentes y efectivos (Isoniacida y Rifampicina por lo menos) se localiza generalmente en los pulmones, pero puede afectar prácticamente a cualquier otro órgano del cuerpo humano
El principal es la pobrezaTambién son importantes la malnutrición, el hacinamiento, problemas de saneamiento y el VIH/SIDA.
Factores de Riesgo
Es la enfermedad tuberculosa en un paciente que posee bacilos que han desarrollado resistencia a uno o varios medicamentos antituberculosos, a través de mutaciones genéticas de su estructura, lo cual lo hace prácticamente incurable con los tratamientos convencionales.
M. Tuberculosis (Resistente)
Mutación
A
Mutación B
Mutación C
Mutación
D
Qué es la TB Resistente?
m. Tuberculosis tiene capacidad natural de desarrollar resistencia a los medicamentos
La estrategia TB-MDR (antes conocida por DOTS plus o TAES – plus) fue creada para el manejo de la Tuberculosis Multidrogoresistente y es utilizada en nuestro país desde el año 2000
Europa y Asia tiene la mayoría de casos nuevos TB-MDR
Europa y Asia tiene la mayoría de casos antes tratados TB-MDR
Existen casos de TB-XDR reportados en casi todo el mundo
Fuente: Clínica de Resistencias Hosp. Saldaña PNT
Distribución de casos por año de Tuberculosis MDR y RR en tratamiento
El Salvador de enero de 2005 a diciembre 2015.
La tendencia de la curva de casos de TB-MDR es al aumento
• Se incluye casos con diagnóstico exclusivo por Genexpert• Incluye caso originaria de Honduras confirmado por Genexpert y TSD año 2014
2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015
11
8
3
5
2 2
4
8
10
15
18
12
TB - MDR EN EL SALVADOR AÑO 2015
Casos de TB atendidos en la Clínica de Resistencias del Hospital Saldaña y Policlínico Planes de Renderos del ISSS año 2015
MDR RR HS0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
1
17
1
Es imprescindible para el diagnóstico y el control clínico-bacteriológico de los casos de TB sensible, TB resistente y TB-MDR
El apoyo del Laboratorio Clínico en la Estrategia TB-MDR
INDICACIONES DE CULTIVO PARA TUBERCULOSIS
1.Px con alta sospecha de TB Pulmonar y cuyas Bk seriadas son persistentemente negativas.
2.Para Dx de TB Infantil3.Para confirmar de Dx de TB Extra pulmonar.4.Caso VIH (+) y sospecha de TB5.Sospecha de Fracaso o Abandono recuperado.6.Paciente que recae por Tratamiento7. Antecedentes de estancias previas en Centros Penitenciarios.8. Contacto de TB MDR confirmado
El cultivo es un apoyo importante para el diagnóstico de TB y el TSD es indispensable para el diagnóstico de la TB-MDR
Indicaciones de cultivo para Tuberculosis
• Caso Crónico (Final de retratamiento sigue +).• Coinfección tuberculosis y VIH.• No negativiza al 2° o 3° mes de Tx.• Baciloscopía con 1 a 9 bacilos x campo.• Migrante nacional o extranjero con sospe cha de tuberculosis.• Paciente con Tx AntiTb que no mejora clínicamente, aunque sus Bk de control sean negativas. Norma Técnica para la Prevención y Control de la Tuberculosis. Junio 2011. Art. 12 y 13.
Debe utilizarse en poblaciones con sospecha de TB y Bk negativas y también cuando sospechamos TB resistente
CULTIVO LOWESTEIN JENSEN
TB resistente y TB-MDR
• Diagnóstico con Genexpert• Cultivo con tipificación y resistencia • Seguimiento con Cultivos• Alta con Cultivos
El apoyo del Laboratorio Clínico en la Estrategia TB-MDR
Debe utilizarse en casos sospechosos de TB y Bk negativas y también cuando sospechamos TB-MDR
China, la India y Rusia registran mas del 50% de los casos de tuberculosis resistente a los
fármacos
Enfermos de tuberculosis reciben tratamiento en un hospital de Nueva Delhi. (Foto: AFP)
ISABEL F. LANTIGUA (Noticiaselmundo.es)
FARGA C, VICTORINO. Nuevos desafíos en tuberculosis. Rev. chil. enferm. respir.[online]. 2011, vol.27, n.2 [citado 2012-10-03], pp. 161-168
Algunas definiciones internacionalesTodas son iguales?
TB-MDR
TB-XDR
TB-TDR
DEFINICIONESTuberculosis fármacoresistente:
(TB-Resistente)
caso de tuberculosis, generalmente pulmonar, que expulsa bacilos resistentes a uno o más
medicamentos antituberculosos
Resistencia Natural
Es una cepa de tuberculosis que presenta resistencia sin que haya sido expuesta a un medicamento antituberculoso.
Resistencia Primaria o Inicial
Tuberculosis resistente en un paciente que nunca antes ha recibido tratamiento antituberculoso.
Resistencia Secundaria o Adquirida
Tuberculosis resistente en un paciente con el antecedente de haber recibido tratamiento antituberculoso previo
25
• Tuberculosis Monorresistente es toda forma de TB con resistencia a una de las drogas antituberculosas, la más frecuente es la Resistencia a INH y la más grave es la Resistencia a Rifampicina.
• La TB-Polifármacorresistente es la que posee resistencia a dos o mas drogas antituberculosas, siempre y cuando no sea simultáneamente Isoniacida y Rifampicina, ej: TB Resistente a Isoniacida y Estreptomicina.
DEFINICIONES
Multidrogorresistencia (TB MDR):
La resistencia del micobacterium tuberculosis a por lo menos Isoniacida y Rifampicina, los dos medicamentos antituberculosos más potentes.
Es una forma grave y difícil de tratar de resistencia bacteriana.
Tuberculosis Extensivamente Drogorresistente (TB XDR):
El Mycobacterium tuberculosis además de ser resistente a Isoniacida y Rifampicina (MDR) u otros medicamentos de primera línea, es resistente a Quinolonas y a por lo menos un inyectable de segunda línea: Kanamicina, Amikacina o Capreomicina.
La TB XDR se transmite activamente y afecta preferentemente a población adulta joven
• Grupo Mundial de Trabajo de la OMS sobre TB-XDR octubre de 2006.• MMRWR 24 de marzo 2006/Vol. 55/Nº 11 Reporte Semanal de Morbilidad y Mortalidad USA• Clin Infect Dis. 2008 Aug 15;47(4):450-7.
Tuberculosis Totalmente Drogoresistente (TB TDR):
Es el Mycobacterium tuberculosis que ha desarrollado resistencia a todos los medicamentos de primera lìnea Isoniacida, Rifampicina, Pirazinamida, Etambutol , Estreptomicina y a los medicamentos de segunda línea: las Quinolonas , inyectables Kanamicina, Amikacina, Viomicina, Capreomicina, Protionamidas y Cicloserina.
Es la forma más grave y difícil de tratar de resistencia bacteriana.
Quienes padecen TB-MDR?Los que fracasan a tratamiento antituberculosoLos casos crónicosLos que se contagian con cepas resistentes.
Existen poblaciones de alto riesgo de adquirir y transmitir TB resistente
Quienes padecen TB-MDR?Las poblaciones de alto riesgo, mas vulnerables y vulnerados, mas dificíles de tratar con TAES (DOTS):– Alcoholicos y otros
drogadictos– Prisioneros– Enfermos mentales– Indigentes– Personas con acceso a TAES
limitado por barreras sociales, económicas y/o culturales (ie desempleados)
Bases Bacteriológicas delTratamiento de la TB
• Asociación de Fármacos: 4 fármacos en los casos nuevos TB y 5 en los casos TB antes tratados.
• Tratamiento Prolongado: mínimo 6 meses para casos TB nuevos, 8 meses en los casos TB antes tratados, 12 a 24 meses en los casos TB Resistentes.
• Administración en Monodosis: administrados una vez al día consigue picos séricos, efecto post-antibiótico, facilita su supervisión.
• Estrictamente supervisado en boca por personal entrenado
Uso racional de los fármacos de primera y segunda línea
Nunca Tratados Antes Tratados
2RHZE6/ 4RH3 2RHZES6+1RHZE6 / 5RHE3
PacienteNuevo
Esquema I
RecaídaAbandono Recuperado
Esquema II
Esquemas de tratamiento I Y II
Posibilidad de seleccionar MDR-TB y X-DR en condiciones de PNT
2 HRZE / 4 H3R3
R. Inicial HBk (-) 2º Mes
Bk (+) 2º Mes
>>% CURACION
Prolongar 1ª fasehasta negativizar esputo
Pasar 2ª Fase
Alto Riesgo MDR-TB
El resultado de la baciloscopía positiva al segundo mes ha sido motivo de amplias discusiones:1. Algunos casos pueden tratarse de la eliminación de
bacilos muertos o no viables, que no crecen en los cultivos.
2. En otros implica la mantención de una elevada carga bacilar totalmente sensibles a las drogas.
3. Puede producirse porque el paciente es portador de bacilos con resistencia inicial a la H que puede comprometer el resultado de la terapia
Posibilidad de seleccionar MDR-TB y XDR en condiciones de PNT
Lo más temido y difícil de manejar es la resistencia bacteriana principalmente la MDR
Prevención de la MDR-TB y XDR en condiciones de PNT
Esta normado lo que se tiene que hacer en los casos que no negativizan al segundo y tercer mes de TX:
1. Prolongar la fase intensiva con las 4 drogas básicas HRZE hasta negativizar sus baciloscopías y/o cultivos.
2. Uso de Genexpert-TB/RIF 3. Si el caso persiste positivo después del 4º mes de Tx
tiene que ser referido a la Clínica de Resistencias para evaluación por experto.
Lo primordial es proteger la Rifampicina el principal medicamento para curar la TB
UNA PROPUESTA DE TRATAMIENTO RAZONABLE
Caso nuevo 2HRZE / 4 HR
TAES EXCELENTE Tx en 2 fases
NO BUEN TAES Tx DIARIO
FRACASO Genexpert TB-RIFCULTIVO + TSD
Bk (+) al 2do mesBk (+) después del 4to mes
Vigilancia de los fracasos
HRZE hasta negativizar luego fase intermitente con
HRE
RESISTENTE A R Ó TB-MDRSUSCEPTIBLE
TRATAMIENTO CON DSL
Recomendaciones Internacionalesen el Tratamiento de la TB
• Preferible tratamiento diario.• No se recomienda tratamiento intermitente
especialmente PVS y PPL.• TB meníngea y de SNC duración de Tx de 12 meses.• TB pleural y extrapulmonares complicadas
duración de Tx de 9 a 12 meses.• Uso de esteroides en: deterioro clínico severo, TB
de SNC, TB diseminada con falla respiratoria, pericarditis TB.
La Unión 2010, ATS y CDC 2009, WHO 2009
Factores de Riesgo para Desarrollar TB-MDR
• No administrar un buen TAES• Mala Adherencia al tratamiento• No supervisión del tratamiento• Administrar tratamientos no estandarizados• Desabastecimiento de Drogas• Drogas Anti-TB de mala calidad• No aplicar medidas de control de infecciones
hospitalarias• Cepas TB altamente virulentas
El principal factor de riesgo son los pacientes mal adherentes y faltistas a su tratamiento
Manejo Inicial
Antes de iniciar el tratamiento debe conocerse la función hepática y renal
Categories of antituberculosis drugs The table is adapted from World Health Organization.
*Not routinely available in the UK
1 First line oral agents Isoniazid (H), rifampicin (R), pyrazinamide (Z), ethambutol (E)
2 Injectables Streptomycin (S), kanamycin (Km),* amikacin (Am), capreomycin (Cm)
3 Fluoroquinolones Moxifloxacin (Mfx), gatifloxacin (Gfx),* levofloxacin (Lfx), ofloxacin (Ofx), ciprofloxacin (Cfx)
4 Second line oral agents Ethionamide (Eto),* prothionamide (Pto),* cycloserine (Cs), terizidone (Trd),* para-aminosalicylic acid (PAS),* thioacetazone (Th)*
5 Unclear efficacy (not recommended for routine use) Clofazimine (Cfz), clarithromycin (Clr), amoxicillin-clavulanate
Tratamiento Ideal para MDR-TB
• Regímenes Estandarizados vs Individualizados
• Ambos pueden estar Indicados, el Problema es la Adecuada Selección de los Pacientes
Tratamiento Ideal según la Clasificación de la MDR-TB
• Casos MDR-TB Iniciales.Nunca han recibido drogas Anti-TB o lo han recibido menos de 1 mes. Tratamiento es el mismo que el caso índice
• Casos que han recibido sólo DPL. El tratamiento es Estándar.• Casos que han recibido DPL y DSL
Recibido sólo DSL Concretas (AG y Quinol.)Recibido Múltiples esquemas y DSLEl tratamiento debe ser individualizado según la historia de drogas y el TSD
El historial de drogas que previamente ha recibido el paciente es importante y va a Condicionar Estrategias Terapéuticas Diferentes
Cuantas Drogas son Necesarias para un Re-Tratamiento Sin H+R?
• Muchas veces en el historial de drogas algunas ya están comprometidas, o son débiles
• Por esta razón, en condiciones PNT, un régimen con DSL debe tener …al menos CUATRO drogas…
• A veces, cuando muchas drogas están comprometidas o son muy débiles, puede justificarse más de 4 Drogas
RADIOLOGIA EN TB-MDR
¿Cómo se produce?
• Por un mal tratamiento a consecuencia de un error humano, principalmente cuando no se cumple el TAES
• Cuando aplicamos quimioterapia insuficiente, monoterapia real o encubierta, uso de dos o tres medicamentos antituberculosos en la fase inicial de tratamiento, dosis y duración inadecuada de tratamiento. (Error médico)
¿Cómo se produce?
• Gestión deficiente de medicamentos o dificultades financieras, con suministro irregular al enfermo. (Falta de disponibilidad)
• Falta de supervisión estricta del tratamiento, con irregularidad o toma incompleta de los medicamentos. (no TAES)
¿Cómo se produce?
• Mala adherencia al tratamiento por parte del paciente, por falta de información o por no haber recibido una buena consejería antes de iniciar el tratamiento
• Mal estado de conservación de los medicamentos, que produce pérdida ó reducción de su poder biológico
• Problemas de mala absorción propios del paciente
¿Cuándo sospechar si el paciente presenta resistencia a los medicamentos?
• En los enfermos que mantienen baciloscopías positivas al control del segundo y/o cuarto mes de tratamiento de categoría I o al control del tercero y/o quinto mes de tratamiento de categoría II, o al final del tratamiento de categoría I y II
• Pacientes previamente tratados por tuberculosis, no importa el tiempo y no importa si completó o no su tratamiento
• Contactos con enfermos TB MDR
¿Cuándo sospechar si el paciente presenta resistencia a los medicamentos?
• Privados de libertad, enfermos provenientes de prisiones con altas tasas de TB MDR
• Pacientes con Coinfección TB-VIH/SIDA con mala evolución clínica y baciloscópica durante su tratamiento
• El diagnóstico de la tuberculosis multidrogorresistente es responsabilidad exclusiva del médico del establecimiento de salud, a través del cultivo con prueba de sensibilidad
• La prioridad esencial no es el tratamiento de la Tuberculosis Resistente sino su prevención, utilizando TAES correctamente en los casos nuevos de TB
Consideraciones
Tratamiento de la tuberculosis resistente
• El esquema de tratamiento para TB-MDR, debe darse con 4 drogas a que el Mycobacterium tuberculosis pueda ser sensible, es llamado Tratamiento de categoría IV
Tratamientos de categoría IV
• Tratamiento estandarizado: Basado en el patrón de resistencia de cada país.
• Tratamiento individualizado: Basado en la prueba de sensibilidad del paciente.
Uso racional de los fármacos de primera y segunda línea
2RHZE6 / 4RH3 2RHZES6+1RHZE6 / 5RHE3
MDR
Estandarizado6K-Et-Lv-E-Z / 18 Lv-Et-E
Esquemas de tratamiento Cat IV
56
TB - MDR EN EL SALVADOR AÑO 2014ESQUEMAS DE TRATAMIENTO
• Esquema estándar: según el patrón de resistencia de país
6Kn,Lvfx,Et,E,Z/18Lvfx,Et,E• El Esquema Individualizado: esta sujeto al historial de drogas, resistencia reportado en PSD, Reacciones adversas a drogas y otros:
6Kn,Lvfx,Et,Cs,Z/18Lvfx,Et,Cs
Ó
6Kn,Lvfx,Et,PASER,Z/18Lvfx,Et,PASER* Fecha de actualización marzo de 2016
Duración de fase intensiva
• Hasta negativizar baciloscopías en la TB sensible: generalmente 2 meses en los casos nuevos y 4 meses en los antes tratados
• Hasta negativizar cultivos en la TB resistente: mínimo de 3 a 4 meses si no hay contraindicación como insuficiencia renal, vertigo incapacitante, hipoacusia o sordera por el inyectable
OMS esta recomendando 8 meses de duración de fase intensiva con inyectable
• Se considera la Curación del paciente MDR, con 3 cultivos negativos en el último año de TAES o al menos 3 cultivos negativos en el último trimestre del último año de TAES.
Recomendaciones
Es más difícil curar un paciente con TB-MDR
PROGRAMA NACIONAL DE TUBERCULOSIS Y ENFERMEDADES RESPIRATORIAS CURACION DE CASOS MDR
AÑOS 2005 A 2011
% DE CURAC MDR0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
54.5
62.5
100
60
50
100 100
AÑO 2005 AÑO 2006 AÑO 2007 AÑO 2008 AÑO 2009 AÑO 2010 AÑO 2011
% D
E CU
RACI
ON
DE
CASO
S M
DR
El esquema de tratamiento para TB XDR tendrá como núcleo base necesario a:
1. Linezolid 2. Moxifloxacina 3. Carbapenem: Imipenem/Cilastatina o Meropenem/Ácido
Clavulánico (administrado como Amoxicilina/Ac. Clavulánico) 4. Tioridazina y/o Clofazimina 5. Aminoglucosido segunda línea al que sea sensible o al que haya
sido menos expuesto (capreomicina, kanamicina o amikacina) 6. A este núcleo se agregarán los medicamentos de los otros
grupos farmacológicos a los cuales sea sensible la cepa aislada.
Tratamiento de la Tuberculosis XDR
Aún no hay consenso en los expertos para los esquemas a utilizar en el tratamiento de la TB-XDR
Papel de la cirugía en el manejo de los casos de TB-MDR y XDR
• Ya no se utiliza la cirugía en la TB sensible.• Se esta utilizando en casos TB-MDR con mala
evolución bacteriológica en pacientes con buena reserva pulmonar.
• Debe contemplarse en TB-XDR.
CONCLUSIONS: While the results suggest that surgical intervention isassociated with successful treatment outcomes in patients with
drugresistant TB, there is insufficient evidence to recommend surgery plus chemotherapy over chemotherapy alone, to evaluate the potential harm from surgery and to determine the optimal conditions for surgery. Controlled studies are needed to better assess the effectiveness of surgery and to investigate other contextual issues.
• Dada la fuerte evidencia de la asociación entre cirugía torácica y buen pronóstico de casos de TB XDR se recomienda operar a los casos de TB XDR lo más precozmente posible y dentro de los dos primeros meses de haber sido diagnosticado
Papel de la cirugía en el manejo de los casos de TB-XDR
Debe utilizarse la cirugía siempre que sea posible en los casos de TB-XDR
NUEVAS DROGAS ANTITUBERCULOSAS
• Nuevas rifamicinas (rifabutina, rifapentina, rifalazid)
• Nuevas quinolonas ( levofloxacina, moxifloxacina,
gatifloxacina)
• Oxazolidinonas ( linezolid, Sutezolid, PNU-100480,
AZT-5847)
• Nitroimidazoles ( PA824, OPC-67683)
• Pyrroles (LL3858)
• Diaminas (SQ 109)
• Nuevos macrólidos
Tratamiento compasivo
• Utilización de medicamentos restringidos a casos excepcionales antes de su autorización para el tratamiento de determinadas enfermedades en pacientes que padecen una enfermedad crónica o gravemente debilitante, o que se considera pone en peligro su vida y que no pueden ser tratados satisfactoriamente con un medicamento autorizado
Son tratamientos experimentales utilizados en casos de TB resistente a todos los medicamentos conocidos o TB-TDR
Condición de egreso al término de tratamiento de TB XDR:
• Curado: Paciente que luego de lograda la conversión bacteriológica mantenga cultivos negativos hasta culminar el tratamiento de la TB XDR.
• Fracaso: Paciente que no logre conversión bacteriológica al 8º mes de tratamiento o cuando haya reaparición de más de 2 cultivos positivos después del 8º mes de tratamiento.
• Fallecido: Paciente que ha fallecido por cualquier razón durante el curso del tratamiento de la TB XDR.
• Pérdida en el seguimiento: paciente que ha interrumpido su tratamiento por al menos un mes por cualquier razón sin aprobación médica.
La curación en los casos de TB-XDR se reduce significativamente
Gracias
[email protected]. 7854 7092