Tumeurs stromales

gastro-intestinales GIST

* Diagnostic

* Traitement

* Perspectives

Reims30 mars 2012

Pr Olivier BouchéCHU de REIMS

08/10/2004

GIST = Tumeurs stromales gastro -intestinalesnouvelle entité

95% KIT (CD117) +

279:577 -580, 1998

Mazur et al. Am J Surg Pathol 1983

08/10/2004

Epidémiologie

Localisation

• estomac 60 %

• intestin grêle 25%

• côlon -rectum 5 à 10 %

• oesophage, mésentère -épiploon < 5%

US Armed Forces Institute of Pathology Am J Surg Pathol

Incidence 10 à 20 cas/million/an

08/10/2004

GIST Circonstances de découverte

hémorragie

54%fortuit19%

douleur17%

masse5%

rupture2%

obstruction1%

Am J Surg Pathol 2005

Diamètre médianNilsson et al. Cancer 2005

89 mm

27 mm

08/10/2004

GIST Diagnostic endoscopique ?

1

2

5

4

3

08/10/2004

GIST Diagnostic écho -

1

2

5

4

3 GIST

GIST

GIST

lipome

rateL. Palazzo

métasL. Palazzo

L. Palazzo

endoscopique

08/10/2004

1ère étape diagnostic différentiel facile entre 1. compressions extrinsèques

• structures normales : rachis, aorte, rate, vésicule …• pathologies ganglionnaires ou tumorales

2. pseudo-tumeurs

• anomalies vasculaires (varices), kyste pariétal, du plication digestive3. tumeurs sous-muqueuses

2ème étape diagnostic différentiel entre GIST et autres TSMpancréas aberrant, lipome, léiomyome, schwannome… ?

Comment diagnostiquer ?

Diagnostic différentiel = écho-endoscopique

L. Palazzo

08/10/2004

GIST endo-gastrique = diagnostic écho-endosGIST exo-gastrique = diagnostic TDM

CHU REIMS

Endoscopie et EE peu contributives => TDM

08/10/2004

GIST Quel bilan ?

Examens systématiques niveau B• endoscopie, échoendoscopie • TDM abdomen-pelvis 3 temps + 1 passage thoracique

Examens non systématiques accord experts

• TEP-scan si doute sur métas ou résécabilité ou

si chirurgie mutilante (imatinib pré-op)

• IRM si tumeur rectale

TNCD www.snfge.org.fr

08/10/2004

Tumeur sous muqueuse fundiqued’environ 2 cm, de découverte fortuite

échoendoscopie =>

1. Surveillance ?

2. Chirurgie ?

3. Biopsie sous écho-endos ?

08/10/2004

Peut-on surveiller une petite GIST ?

• Il n’y a pas de GIST bénigne … (accord d ’experts)

Fletcher 2002

• Toutes les GIST doivent être opérées (accord d’experts)

NCNN 2004 ; ESMO 2005

• 50 % des patients perdus de vue à 2 ans

Nickl et al. GI Endosc Clin N Am 2005

Années 2002 -2007 …

08/10/2004

gastrectomies cancer 35% GIST 25% léiomyomeKawanowa et al. Hum Pathol 2006

Surveiller ou opérer ?

Micro-GIST fundiques non évolutives fréquentes

autopsies (> 50 ans) 22% GIST «tumorlets »Agaimy et al Am J Surg Pathol 2007

• estomac proximal de 1 à 10 mm• hyalinisation et calcification => régression

08/10/2004

Am J Surg Pathol 2005

GIST < 2 cm bénigne ?

08/10/2004

Surveiller

ou opérer ?

à discuter selon symptômes, terrain et localisation rendant simple ou complexesa résection.

Groupe d’experts : B Landi, O Bouché, R Guimbaud, JA Chayvialle, T Aparicio, A Berger, S Bonvalot, B Bue cher, JY Blay, C Boustière, JM Coindre, JF Emile, M Giova nnini, T Lecomte, A Le Cesne, G Monges, B Napoléon, L Pala zzoGCB 2010

08/10/2004

(avis d’experts)

Surveiller ou opérer petite GIST ?

Comment surveiller ?

• GIST gastrique < 2 cm => surveillance possible

Surveillance par endoscopie ou au mieux échoendoscopiepar exemple à 6 mois, 18 mois puis tous les 2 ansÀ adapter à terrain et croissance tumorale

TNCD www.tncd.org

• GIST du grêle, du rectum ou du duodénum

Résection chirurgicale quelle que soit la taille

08/10/2004

Faut-il biopsier ?

Tumeur sous muqueuse fundiqued’environ 2 cm, de découverte fortuite

échoendoscopie =>

08/10/2004

biopsies endoscopiques rarement +

ponction -aspiration sous EE• délicate (fermes et paucicellulaires)• pas de valeur histo-pronostique

Indications pour éviter chirurgie inutile ou mutilante• doute diagnostique sur autre TSM, • localisation cardiale• risque opératoire élevé• non si < 1 cm, délicate si 1 à 2 cm (22 gauges?) • tumeur non résécable

Faut-il biopsier ?

Landi et al. GCB 2010 TNCD www.tncd.org

08/10/2004

GIST pré-pylorique hémorragiqued’environ 5 cm

1. Gastrectomie partielle?

2. Résection atypique ( wedge )?

3. Coelioscopie ?

CHU REIMS

08/10/2004

• Macroscopiquement complète en mono -bloc

• Sans effraction tumorale

• Marge de sécurité de 1 cm suffisante

• Curage ganglionnaire non systématique

Comment opérer une GIST gastrique?

Objectifs & principes de résection

• Résection segmentaire

• Énucléations déconseillées

• Laparoscopie possible si < 5 cm à séreuse intacteNovitsky et al. Ann Surg 2006

08/10/2004

Traitement chirurgical des GIST gastriques

résection atypique ou segmentaire

A.G. Weber

à estomac fermé

ougastrotomie

atypique

MD. Diébold

cardiale

base d’implantation

Gastrectomie

segmentaire

Gastrectomie

08/10/2004

GIST non gastriques résection anatomique TNCD www.tncd .org.fr

• grêle résection segmentaire

• œsophage résection complète• rectum résection antérieure ou amputation• mésentère omentectomie

E Stoeckle

MD Diébold

• énucléation - si intramurale < 2 cm- si œsophage ou duodénum

- chez patient informé et surveillé

08/10/2004

MD Diébold

HESx40CHU REIMS MD Diébold

1. Faible risque de rechute?2. Risque intermédiaire de rechute ?3. Imatinib post-opératoire (adjuvant) ?

GIST pré-pylorique• 52 mm• 3 mitoses / 50 champs FG

08/10/2004

GIST localiséesClassifications pronostiques

• Avant 2002 : De Mattéo− taille de la tumeur

• 2002 : Fletcher (NIH) Hum Pathol 2002

− taille de la tumeur, index mitotique

• 2005 : Miettinen (AFIP) Semin Diagn Pathol 2006

− taille de la tumeur, index mitotique, localisation

• 2008 : Joensuu Human Pathol 2008

− taille de la tumeur, index mitotique, localisation, rupture tumorale

• 2012 + génotype moléculaire ?

08/10/2004

selon Fletcher NIH

selon

Miettinen

AFIP

• 52 mm• 3 mitoses / 50 CFG

08/10/2004

Imatinib post-op?

Etude randomisée après résection R0 GIST localisée

Objectif principal : Survie Sans RechuteObjectif secondaire : Survie Globale

imatinib si rechuteGIST

localiséeKIT+≥3 cm

Placebo × 1 an

Imatinib 400 mg × 1 an

SUIVI

Résection complète

14-70 jours précédents

De Matteo et al. Lancet 2009

08/10/2004

GIST > 10 cm

GIST de 6 à 10 cm

GIST de 3 à 6 cm

De Matteo et al. Lancet 2009

risque de rechute diminué de 65%

HR 0,35 (0,22-0,53) P<0,0001

08/10/2004

FDA Approval December 19, 2008

EMEA CMPH Recommendation March 19, 2009

GIST localisée ≥ 3 cm

si risque significatif de récidiveLa durée optimale n’est pasencore arrêtée.

08/10/2004

Twelve vs. 36 months of adjuvant imatinib

as treatment of operable GIST with a high risk of recurrence:

Final results of a randomized trial (SSGXVIII/AIO)

H. Joensuu, M. Eriksson, J.Hartmann, K. Sundby Hall, J. Schütte, A. Reichardt, M. Schlemmer, E. Wardelmann,G. Ramadori, S. Al-Batran, B.E.Nilsson, O. Monge,R. Kallio, M. Sarlomo-Rikala, P. Bono, M. Leinonen, P. Hohenberger, T.Alvegård, P. Reichardt

08/10/2004

SSGXVIII: Recurrence -free survival (ITT)

No. at risk (n=397)

36 Months of imatinib 198 184 173 133 82 39 8 0

12 Months of imatinib 199 177 137 88 49 27 10 0

60.1%

47.9%

86.6%

65.6%

36 Months

12 Months

Hazard ratio 0.46 (95% CI, 0.32-0.65)

P <.0001

0 1 2 3 4 5 6 70

20

40

60

80

100%

Median follow-up time 54 months

Years

08/10/2004

No. at risk (n=397)

36 Months of imatinib 198 192 184 152 100 56 13 0 12 Months of imatinib 199 188 176 140 87 46 20 0

SSGXVIII: Overall survival (ITT)

Hazard ratio 0.45(95% CI, 0.22-0.89)

P = .019

96.3% 92.0%

94.0%

81.7%

36 Months

12 Months

0 1 2 3 4 5 6 70

20

40

60

80

100%

Years

08/10/2004

Classification AFIP de Miettinen (avis d’expert)

Imatinib en adjuvantpour qui et combien de temps ?

RECOMMANDATION

Imatinib pendant 3 ans si haut risque (grade A)

OPTIONS

Imatinib pendant au moins 1 an si risque intermédiaire de récidive (grade B)

TNCD www.tncd.org

08/10/2004

16 cm (1,3 kg) et 20 mitoses/50 CFG

Imatinib 400 mg/j

3 ans

CHU Reims MD Diébold JP Palot

52 mm et 3 mitoses/ 50 CFG

non

Imatinib post-op?

08/10/2004

Exérèse complète (coelioscopie possible si < 5 cm)• sans curage ganglionnaire• sans rupture tumorale (mono-bloc)• avec des marges saines (résection R0)

GIST faible risque

GIST risque intermédiaire

GIST risque élevé

GISTtrès faible risque

Pas de surveillance

Examen clinique

Scanner abdomino-pelvien à 6mois puis annuels jusqu’à 5ans

Imatinib 400mg

au moins 1 an

Examen clinique

Scanner abdomino-pelvien à 3 mois puis /6 mois

jusqu’à 5 ans, puis annuels

Examen clinique

Scanner AP / 3-4 mois pendant 3 ans puis / 6 mois jusqu’à 5 ans, puis annuels.

Imatinib 400 mg

3 ans

GIST localisées : quelle prise en charge et surveillance?

Scaglia E, Jazeron JF, Bouché O et Diébold MD. EMC 2009TNCD www.tncd.org/

Quelle surveillance?

08/10/2004

GIST rectale « localisée »

IGR Dr S. Bonvalot

Imatinib pré -op 400 mgOui mais quand opérer ?

08/10/2004

GIST « de résécabilité douteuseou mutilante »

GIST rectaleGIST rectaleGIST rectaleGIST rectale après 6 mois d’imatinibaprès 6 mois d’imatinibaprès 6 mois d’imatinibaprès 6 mois d’imatinib IGR Dr S. BonvalotIGR Dr S. BonvalotIGR Dr S. BonvalotIGR Dr S. Bonvalot

• Discuter imatinib 400 mg/j en néo -adjuvant • Vérifier qu'il n'y a pas de résistance primaire => TEPscan• Résection chirurgicale secondaire à discuter

au maximum de RO = après 6 à 12 mois d'imatinib

TNCD www.tncd.org/

08/10/2004

• découverte fortuite (bilan de fièvre) • pas de symptôme digestif• biopsie hépatique = GIST

1. Résection tumeur primitive ?2. Imatinib 400 mg/j ?3. Imatinib 800 mg/j ?

CHU REIMSCHU REIMS

08/10/2004

RECOMMANDATIONS

• Imatinib 400 mg/j (grade A)• Exérèse de la tumeur primitive à discuter si signes

de complication (occlusion, hémorragie) (accord d'experts)

GIST du grêle métastatique asymptomatique

TNCD www.tncd.org

08/10/2004

RECOMMANDATIONS

OPTIONS

• Imatinib 800 mg/j d’emblée si mutation de l’exon 9 connue

(avis d'experts)

GIST du grêle métastatique asymptomatique

TNCD www.tncd.org/

08/10/2004

Extra membranaire

Membrane

Intra membranaire

Génotypage tumoral*sur fragments congelés ou bloc (fixé formol)

* plus facile sur congelé => état frais ou RNA-later

Corless & Heinrich. Annu Rev Pathol. 2008;3:557-586.

08/10/2004

08/10/2004

0.017P value ( logrank test)6 / 19SSP Médiane (mois )

KIT exon 9 400 mg / 800 mg

0 1 2 30

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Mutation KIT exon 9 : Survie Sans progression

Autres pts: 400 mg 800 mg

KIT exon 9 mutants (n = 91 pts)

MétaGIST : dose imatinib et type de mutation

Van Glabbecke et al., ASCO 2007

4 5

an

0.15P value ( logrank test)28 / 35SG Médiane (mois )

KIT exon 9 mutants: 400 mg / 800 mg

0 1 2 3 4 50

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Ann ées

Mutation KIT exon 9 : Survie globale

Autres pts: 400 mg 800 mgKIT exon 9 mutants (n = 91 pts)

08/10/2004

Imatinib : arrêt si stabilité ou réponseà 1, 3 ou 5 ans ?

Blanke et al. J Clin Oncol 2008

avec imatinib

50% en vie à 5 ans

avant imatinib

50% en vie à 1 an

08/10/2004

P= 0.031

Ray-Coquard et al, ASCO 2010

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 6 12 18 24

Months

Sur

viva

l pro

babi

lity

CONT group0 evt / 12 patients

STOP group 7 evts / 13 patients

median PFS : 12.6 months

P = 0.0317

Étude BFR14 - randomisation à 5 ans

Imatinib : arrêt si stabilité ou réponseà 1, 3 ou 5 ans ?

08/10/2004

GIST Métastatique traitée par imatinib 400mg/j

avant après 3 mois

Progression ? Que proposez-vous ?

CHU REIMSCHU REIMS

08/10/2004

Exceptionnelle = < 10%

• Fausse progression ? => radio

• Interaction ? Observance ? => PK

• Faux Diagnostic ? => ana path

GIST Métastatiquerésistance primaire (avant 6 mois) à imatinib ?

08/10/2004 P Casali

GISTProgression sous imatinib ?

08/10/2004

Critères d’évaluation par imagerie

Recommandations

• Scanner abdomino-pelvien + mesure densité des lésions / 3 mois (accord d'experts )

Options

• Echo-Doppler avec injection de produit de contrastepré- thérapeutique puis réalisable dès J7 ou J28, puis / 3 mois

(en cours d’évaluation , accord d'experts )

• TEP au FDG (pré-thérapeutique puis dès J7 ou J28, puis / 3 moi s)

• (accord d'experts )

TNCD www.tncd.org

Critères de CHOI ?Choi et al. AJR 2004;183:1619-1628. Choi et al. JCO 2007;25:1753-1759.

08/10/2004

Exceptionnelle = < 10%

• Fausse progression ? => radio

• Interaction ? Observance ? => PK

• Faux Diagnostic ? => ana path

GIST Métastatiquerésistance primaire (avant 6 mois) à imatinib ?

08/10/2004

08/10/2004

Prescriptions relatives au traitement de l’affectio n de longue durée reconnue (liste ou hors liste)(AFFECTION EXONERANTE)

Prescriptions SANS RAPPORT avec l’affection de long ue durée(MALADIES INTERCURRENTES)

L’étiquette du patientest à coller ici

N° 60-3937

Date :

Faire prise de sang sur (1 tube hépariné 7,5 ml)

pour dosage de l’imatinib (Glivec*)• prélèvement à transmettre au Dr … au laboratoi re de pharmacologie

• compléter horaire du prélèvement sur fiche jointe

• prélèvement du plasma après centrifugation

Prélèvement :- Date : ……../…….../….….- Heure : ……………………..Dernière prise d’Imatinib :- Date : …..../…….../……..- Heure : ………………….…

AVANT LA PRISE (= résiduelle)

23

Identification du prescripteur

08/10/2004

08/10/2004

Demetri et al. J Clin Oncol 2009

Molimard et al. ASCO 201125

CENTRE HOSPITALIER UNIVERSITAIRE DE BORDEAUXLABORATOIRE DE PHARMACOLOGIE CLINIQUE ET TOXICOLOGI E

Pr M. MOLIMARDCentre Hospitalier Pellegrin – Tripode

Plateau Technique 2 e étage – 33076 BORDEAUX CEDEXTel : +33 (0)5 56 79 59 91 – Fax : + 33 (0)5 56 79 47 95

imatinib @chu -bordeaux. fr

DEMANDE DE DOSAGE D ’IMATINIB (GLIVEC ®) GIST

���� suspicion de mauvaise observance���� suspicion d’interactions médicamenteuses���� progression sous traitement� effets indésirables (préciser)

Conditions de transport : plasma acheminé à températu re ambiante (inf à + 30 °°°°C)

Seuil 760 ou 1000 ng/ml

08/10/2004

Effets secondaires des thérapies ciblées

devoir du médecin = droits des malades

Education = informer, communiquer, rassurer

Examen poids, cutané

Conseils poids hebdomadaire puis mensuelle ; crèmes émollientes

Surveillance oedèmes, cutanée, troubles digestifs, douleurs

Surveillance biologique : NFS-plaquettes et bilan hépatique hebdo.,

mensuelles puis trimestrielles

• CPK et phospho-calcémie si douleurs ostéo-arthro-muscula ires +++

• TSH si asthénie

• pro-BNP si œdème et dyspnée

Interactions : paracétamol et type cytochrome P-3A4, -2D6 et -2C9

08/10/2004

Exceptionnelle = < 10%

• Fausse progression ? => radio

• Observance ? 40% => PK

• Faux Diagnostic ? => ana path

GIST Métastatiquerésistance primaire (avant 6 mois) à imatinib ?

08/10/2004

Diagnostics différentiels

Sarcomes

• Léimyosarcomes KIT & CD34 -, h-caldesmone+, AML+, desmine+

• Liposarcome dédifférencié MDM2 +, CDK4 +, KIT -, CD34 +/-AML & desmine +/-

• Sarcome du stroma endométrial KIT & CD34 -, RH & CD10 +

• Angiosarcome, …

Tumeurs malignes non conjonctives KIT +

• Séminomes, mélanomes, carcinomes (sein, utérus, poumon, rein, thyroïde…)

• Hémopathies : mastocytoses, leucémies

08/10/2004

GIST Métastatiquesous imatinib 400mg/j

M9 M12

M9 M15 M18

Progression focale lésions hypervasculaires = 50 % des casDélai 6 mois avant progression RECIST

Que proposez-vous ?

CHU REIMS

CHU REIMS

08/10/2004

Nouveaux conceptsde progression tumorale

• Résection ou radiofréquence voire embolisation desmétastases et augmentation de l'imatinib à 800 mg/j sipossible (avis d'experts)

Progression focale ou partielle OPTIONS TNCD

Progression multifocale ou diffuse REFERENCE TNCD

• Augmentation imatinib à 800 mg/j (accord d'experts)

• Sunitinib en 2ième intention si échec ou impossibilité d'augmentation de dose d'imatinib (grade A)

TNCD www.tncd.org/

08/10/2004

Progression multifocale : options thérapeutiques

Options - nilotinib, sorafenib,

Molécules en développement- masitinib, dovitinib, pazopanib…

Associations à l’étude- Imatinib + inhibiteurs de mTOR

- Imatinib + nilotinib- Imatinib + bévacizumab …

08/10/2004

• La fin du concept « toute GIST doit être réséquée »• < 2 cm : surveillance possible si gastrique• > 2 cm : résection chirurgicale R0 monobloc sans ef fraction

• Imatinib post-op :• si intermédiaire = au moins 1 an• si haut risque = 3 ans

• Métas ou non résécables : imatinib 400 ou 800 mg selon génotype

• Si résistance : fausse progression? observance? dg différentiels ?

• Discussion RCP du réseau RENATEN-NETSARC

• Utiliser le TNCD www.tncd.org

• Avenir : impact pronostique et prédictif du génotype tumoral …?

Prise en charge des GIST

Messages pour la maison

08/10/2004

RFS For Exon 9-Mutant Cases by Arm

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60Time in Months

Imatinib (n=13)

Placebo (n=22)

Treatment P=0.8443 at 24 months

RFS For Wild-Type Cases by Arm

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

Imatinib (n=32)

Placebo (n=32)

Treatment P=0.6126 at 24 months

RFS For Exon 11-Mutant Cases by Arm

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

Time in Months

% R

ecur

renc

e-F

ree

and

Aliv

e

Imatinib (n=173)

Placebo (n=173)

TreatmentP<0.0001 at 24 monthsHR 3.42 (95% CI 1.93 - 6.06)

RFS for Exon 18 PDGFRA-D842V by Arm

Corless et al. ASCO 2010

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54

% R

ecurr

ence-F

ree a

nd A

live

Imatinib (n=15)

Placebo (n=13)

08/10/2004

NETSARC

Villejuif

APHP-St Louis GHU Nord

I Curie APHP Cochin GHU Ouest

APHP Pitié Salp GHU Est

3 Centres coordonnateurs

5 Centres expertsmissionnés

17 Centres experts

Réseau de Référence clinique des Sarcomes des Tissus Mous et des Viscères

Lyon

Bordeaux

Clermont Ferrand

Dijon

Lille

Limoges

Marseille

Nantes

Reims

Rouen

Toulouse

Tours

Nancy

Strasbourg

Besançon

Montpellier

Caen

Rennes

DOM:● St Pierre de la Réunion

Angers

Nice

Brest

08/10/2004

TNCD www.tncd.org

RCP centres experts du réseau NETSARC

(référentiels ou essai clinique)

08/10/2004Scaglia E, Jazeron JF, Bouché O et Diébold MD. EMC 2009

GIST métastatique ou inextirpable : quelle prise en charge ?

Imatinib 400 mg/j (800 mg/j si mutation KIT e xon 9)

Imatinib 800 mg

Progression générale

Poursuite Imatinib 400 mg

Stabilité ou réponse

Poursuite Imatinib 800 mg

Stabilité ou réponseProgression générale

Sunitinib 50 mg/j 4 semaines / 6ou 37, 5 mg/j en continu

Observance ?Interaction ?

=> pharmacocinétique

Imatinib 800 mg + destruction locale • résection• radiofréquence

Résistance primaire< 10%

Observance ?

Diagnostic ?

Progression focale

Résistance secondaire

Discussion en RCP dans centre de référence ou de co mpétence

Chirurgie à discuter si :• Masse nécrotique à risque de rupture• Lésion primitive M0 initialement non résécable

TNCD www.tncd.org/

08/10/2004Joensuu et al, human pathology 2008

08/10/2004

La classification de Joensuu semble être la plus pe rtinente pour définir un groupe de patients à haut risque qu i bénéficieront d’un traitement adjuvant

NIH-FLETCHER

NIH modifiée/Joensuu

AFIP-Miettinen