Dr. Marcelo HoulneDr. Marcelo Houlne

Cátedra de Urología - Cátedra de Urología - U.N.C.U.N.C.

Tratamiento óptimo del Cáncer Tratamiento óptimo del Cáncer de Próstata hormono refractariode Próstata hormono refractario

Definición:Definición:

Hormono refractario: Se denomina así cuando existe Hormono refractario: Se denomina así cuando existe progresión bioquímica o clínica 18 a 24 meses después progresión bioquímica o clínica 18 a 24 meses después de la castración hormonal o quirúrgica.de la castración hormonal o quirúrgica.

Hormono independiente: Algunos autores lo utilizan Hormono independiente: Algunos autores lo utilizan como sinónimo de hormonorefractario, pero otros lo como sinónimo de hormonorefractario, pero otros lo utilizan para hacer referencia a los tumores que utilizan para hacer referencia a los tumores que muestran progresión a pesar de los esquemas de muestran progresión a pesar de los esquemas de segunda líneasegunda línea

Criterios:Criterios:

Evidencia de progresión clínica, gamagrafía o Evidencia de progresión clínica, gamagrafía o bioquímica. (Elevación del PSA en 3 mediciones bioquímica. (Elevación del PSA en 3 mediciones separadas)separadas)

Testosterona con niveles de castración (< 20 Testosterona con niveles de castración (< 20 mg/sg)mg/sg)

No tiene respuesta al retiro del antiándrogeno.No tiene respuesta al retiro del antiándrogeno.

Pronóstico:Pronóstico:

La sobrevida media en pacientes con CaPHR La sobrevida media en pacientes con CaPHR históricamente descripta se ubica entre 9 y 12 históricamente descripta se ubica entre 9 y 12 meses.meses.

Pero los estudios recientes, muestran resultados Pero los estudios recientes, muestran resultados que varían entre los 40 y 68 meses (oefelein)que varían entre los 40 y 68 meses (oefelein)

Mecanismos:Mecanismos:

Sobrexpresión del receptor androgénico.Sobrexpresión del receptor androgénico. Mutaciones del receptor androgénicoMutaciones del receptor androgénico Estimulo del receptor androgénico por señales no Estimulo del receptor androgénico por señales no

androgénicas (interleukina-6– factor de crecimiento androgénicas (interleukina-6– factor de crecimiento fibroblástico)fibroblástico)

Papel de oncogenes y genes supresores tumorales.Papel de oncogenes y genes supresores tumorales. Diferenciación neuroendocrina.Diferenciación neuroendocrina. Sobreexpresión de coactivadores del receptor Sobreexpresión de coactivadores del receptor

androgénico.androgénico.

Mecanismo de hipersensibilidad Mecanismo de hipersensibilidad (pequeñas cantidad de andrógenos)(pequeñas cantidad de andrógenos)

(Mutación o sobreexpresión)(Mutación o sobreexpresión)

Presencia o ausencia de metástasisPresencia o ausencia de metástasis

Presencia o ausencia de síntomasPresencia o ausencia de síntomas

P SP S

Historia de exposición a docetaxelHistoria de exposición a docetaxel

Factor Abiraterona.Factor Abiraterona.

El perfil del paciente está basado en factores que definen diferentes estadios CaPHR:

Abiraterona

Mudler y colaboradores presentaron los Mudler y colaboradores presentaron los resultados del análisis de un subgrupo del resultados del análisis de un subgrupo del estudio COU–AA-301 (PD) focalizado en la estudio COU–AA-301 (PD) focalizado en la eficacia y seguridad de la abiraterona en eficacia y seguridad de la abiraterona en pacientes añosos (> 75).pacientes añosos (> 75).

Este estudio confirma la eficacia y seguridad de Este estudio confirma la eficacia y seguridad de la abiraterona / prednisona vs placebo / la abiraterona / prednisona vs placebo / prednisona en pacientes añosos.prednisona en pacientes añosos.

28 % de la población estudiada tenía mas de 75 28 % de la población estudiada tenía mas de 75 años.años.

El tratamiento con Abiraterona fue evaluado a El tratamiento con Abiraterona fue evaluado a través de la mejora de la sobrevida en 2 tipos de través de la mejora de la sobrevida en 2 tipos de cohortes.cohortes.

> 75 años> 75 años Cocientes de riesgo de muerte 0,64Cocientes de riesgo de muerte 0,64 Intervalo de confianza 95%Intervalo de confianza 95%

Pacientes jóvenesPacientes jóvenes Cociente de riesgo de muerte 0,78Cociente de riesgo de muerte 0,78 Intervalo de Confianza 95%Intervalo de Confianza 95%

Otros estudios muestran resultados similares Otros estudios muestran resultados similares como:como:

TAX 327 (docetaxel) 69 / 75 años.TAX 327 (docetaxel) 69 / 75 años. Cociente de riesgo de muerte 0,77 - 0,80Cociente de riesgo de muerte 0,77 - 0,80

Aquellos pacientes con un PS bajo, toleraron Aquellos pacientes con un PS bajo, toleraron peor el tratamiento.peor el tratamiento.

Debido a que en el estudio COU – AA - 301 Debido a que en el estudio COU – AA - 301 tenían un PS favorable, es que se beneficiaron tenían un PS favorable, es que se beneficiaron con el uso de esta droga. Por lo tanto no fueron con el uso de esta droga. Por lo tanto no fueron evaluadas las comorbidas importantes y las evaluadas las comorbidas importantes y las limitaciones físicas.limitaciones físicas.

En general la extensa experiencia con CaPHR En general la extensa experiencia con CaPHR con diversos tratamientos (cito tóxicos, radio con diversos tratamientos (cito tóxicos, radio farmacéuticos y endocrino) no muestra que la farmacéuticos y endocrino) no muestra que la EDAD sea un factor limitante del tratamiento EDAD sea un factor limitante del tratamiento sistémicosistémico

La Hipótesis previa planteaba que podía incrementarse la toxicidad en los pacientes añosos debido a la polifarmacia y la interacción medicamentosa que producáa cardiotoxicidad (exceso de mineralocorticoides)

Los estudios demostraron que solo produce un leve incremento de fibrilación auricular y taquicardia en los grupos de pacientes añosos. Esto no fue observado en pacientes jóvenes.

Produjo la muerte en el 2 % de los pacientes añoso y el 1% en el grupo placebo y 1 % en los pacientes jóvenes.

En este estudio se evaluaron pacientes altamente seleccionables; con un PS >= 2, recuperados del docetaxel sin patologías medicas o funcionales significativas

La extrapolación al MUNDO REAL, debe realizarse con mucho cuidado.

Siendo la Abiraterona menos toxica, con un perfil mas seguro que otras drogas como el cabazitaxel.

El estudio COU –AA- 301, sirvió de marco para demostrar a la FDA la sobrevida, cuando se administra Abiroterona luego del Docetaxel

Las demás opciones terapéuticas necesitan estudios diseñados a fin de evaluar sus resultados, en poblaciones con un PS alto, con tratamiento previo y sin comordibas importantes.

Enzalutamida

Inhibidor de la señalización de los receptores androgénicos (inhibe la traslocación nuclear )

Se administró luego del docetaxel; y después de haber recibido abiraterona.

La disminución del PSA > 50% se observó solo en 10 de 35 pacientes (28,6%)

La media de duración del tratamiento fue de 4,9 meses.

La sobrevida media fue de 7,9 meses.

Scher reporto que aquellos que habían sido tratados solo con docetaxel y después, con enzolutamida, el 54% tuvo una dismunición del PSA > 50% y una media de 8,3 meses hasta se produjo la progresión del PSA o radiográfica

Sobrevida media 18,6.

Tanto la Abiraterona como la enzalutamida aumentaron la expresión de una variante del receptor androgénico, lo cual produce la resistencia a estas drogas.

A fin de tratar estas variantes del receptor adrogénico se ha desarrollado la inmunoterapia autóloga (Sipuleucel-T)

El Radium 223 a demostrado un mejora en la sobrevida sin toxicidad hematológica significativa. Es útil en pacientes con metástasis óseas no viscerales.

Muchas Gracias