Broncodilatadores y terapia del asma

Farmacología del Farmacología del Aparato RespiratorioAparato RespiratorioFarmacología del Farmacología del

Aparato RespiratorioAparato Respiratorio

BRONCODILATADORES Y BRONCODILATADORES Y TERAPIA DEL ASMATERAPIA DEL ASMA

BroncodilatadoresBroncodilatadores 33

Terapia en aerosolTerapia en aerosol

• CaracterísticasCaracterísticas– Aplicación tópica de drogasAplicación tópica de drogas

– Tamaño de la partícula es determinanteTamaño de la partícula es determinante– 10 10 : boca y orofaringe: boca y orofaringe

– Enjuague en esteroidesEnjuague en esteroides– < 0.5< 0.5 : permanece en la suspensión aérea: permanece en la suspensión aérea– 1-1- 5 5 : tamaño óptimo para depósito en vía : tamaño óptimo para depósito en vía

aérea pequeñaaérea pequeña


Boca 90% deglutido

PulmónAbsorción

alveolar

HígadoMetabolismo de 1er paso

inactivación

IntestinoAbsorción

SangreDroga efecto sistémico + metabolito inactivo



• Ventajas Ventajas potencialespotenciales– Efecto rápido y Efecto rápido y

más potentemás potente– Evita efectos Evita efectos

sistémicossistémicos– Evita tracto Evita tracto

intestinalintestinal

• DesventajasDesventajas– Dificulta cálculo de Dificulta cálculo de

dosis real que llega dosis real que llega a pulmóna pulmón

– Difícil preparación Difícil preparación de formulaciones de formulaciones (costo)(costo)

– Requiere de técnica Requiere de técnica por el pacientepor el paciente

– Poco cumplimientoPoco cumplimiento



• Tipos de aparatosTipos de aparatos– Nebulización de bajo volumenNebulización de bajo volumen

• Toma largo tiempo administrar la dosisToma largo tiempo administrar la dosis• Se requiere diluir el medicamentoSe requiere diluir el medicamento• Requiere altos flujos de aireRequiere altos flujos de aire• Respiración lenta y profundaRespiración lenta y profunda

– Inhalador de dosis medida Inhalador de dosis medida • El más usado en terapia ambulatoriaEl más usado en terapia ambulatoria• CFC, solventes y surfactantesCFC, solventes y surfactantes• TécnicaTécnica

– AerocámaraAerocámara

– Inhalador de polvo secoInhalador de polvo seco



• Tipos de drogas Tipos de drogas administradas por esta víaadministradas por esta vía– AntibióticosAntibióticos– BetamiméticosBetamiméticos– EsteroidesEsteroides– PentamidinaPentamidina– Dornasa alfaDornasa alfa– Terapia génicaTerapia génica– Surfactante pulmonarSurfactante pulmonar


Fármacos empleados en la terapia del asma

• BroncodilatadoresBroncodilatadores 22-agonistas (-agonistas (1ª línea en asma aguda1ª línea en asma aguda))– AnticolinérgicosAnticolinérgicos– MetilxantinasMetilxantinas

• AntiinflamatoriosAntiinflamatorios– Esteroides (Esteroides (1º línea en asma crónica1º línea en asma crónica))– Modificadores de los leucotrienosModificadores de los leucotrienos

• Estabilizadores de los mastocitosEstabilizadores de los mastocitos


BroncodilatadoresBroncodilatadores

•Acción cortaAcción corta– Albuterol/Albuterol/salbutamolsalbutamol– FenoterolFenoterol– Los más efectivos en la Los más efectivos en la

terapia inhaladora agudaterapia inhaladora aguda– Inicio de acción 1-5 minInicio de acción 1-5 min– Duración de acción 2-6 Duración de acción 2-6

horashoras

•Acción largaAcción larga–SalmeterolSalmeterol

•Duración de acción >12 Duración de acción >12 horashoras

•Alta lipofilicidadAlta lipofilicidad•Mayor selectividad Mayor selectividad 22•Mayor eficacia que teofilina Mayor eficacia que teofilina en el manejo del asma en el manejo del asma crónicacrónica

•Excelente perfil cuando se Excelente perfil cuando se combina con esteroides combina con esteroides inhaladosinhalados

Agonistas Agonistas 22




• BroncodilataciónBroncodilatación– Relajación de músculo lisoRelajación de músculo liso

• Aumento aclaramiento mucociliarAumento aclaramiento mucociliar– Aumento del movimiento ciliarAumento del movimiento ciliar– Disminuyen exudación y edema vía aéreaDisminuyen exudación y edema vía aérea

• Corazón y vasculaturaCorazón y vasculatura– A dosis altasA dosis altas

• Disminuyen resistencia y producen taquicardiaDisminuyen resistencia y producen taquicardia

• Temblor muscularTemblor muscular• Inhibición liberación de mediadores de mastocitosInhibición liberación de mediadores de mastocitos

– Inhiben función de múltiples células inflamatoriasInhiben función de múltiples células inflamatorias• DesensibilizaciónDesensibilización

– Importancia clínica?Importancia clínica?




• InhaladoInhalado– De elecciónDe elección

• NebulizadoNebulizado– Casos severosCasos severos– Niños e incapaces de controlar flujo inspiratorioNiños e incapaces de controlar flujo inspiratorio

• OralOral– Niños < 5 años; Ancianos; Exacerbación severa donde la Niños < 5 años; Ancianos; Exacerbación severa donde la

terapia inhalada puede ser irritanteterapia inhalada puede ser irritante– Efecto de primer pasoEfecto de primer paso

• ParenteralParenteral– Alto riesgo de falla respiratoria agudaAlto riesgo de falla respiratoria aguda– AdrenalinaAdrenalina S.C. 0.3 ml de sln 1:1000 c/20 min x 3 dosis S.C. 0.3 ml de sln 1:1000 c/20 min x 3 dosis




• Efectos adversosEfectos adversos– Alteraciones del sueño, cefalea, nauseasAlteraciones del sueño, cefalea, nauseas– ArritmiasArritmias– TaquicardiaTaquicardia– Taquifilaxia o toleranciaTaquifilaxia o tolerancia

• Presencia continuada del agonistaPresencia continuada del agonista• Mayor para efectos secundariosMayor para efectos secundarios• Disminuye con esteroidesDisminuye con esteroides• Downregulation de receptoresDownregulation de receptores• Infecciones concomitantesInfecciones concomitantes


AnticolinérgicosAnticolinérgicos

• AtropinaAtropina– Antagonismo de acetilcolina en receptores Antagonismo de acetilcolina en receptores

muscarínicosmuscarínicos– InespecíficaInespecífica– Múltiples efectos secundariosMúltiples efectos secundarios

• Taquicardia, xerostomía, disfagia, retención Taquicardia, xerostomía, disfagia, retención urinaria, constipación, midriasisurinaria, constipación, midriasis


AnticolinérgicosAnticolinérgicos

• Amonio cuaternarioAmonio cuaternario– No se absorbeNo se absorbe

• Mínimos efectos secundariosMínimos efectos secundarios• Inicio de acción lentoInicio de acción lento y de menor intensidad que y de menor intensidad que 22-agonistas-agonistas• Eficacia broncodiltadora semejante a Eficacia broncodiltadora semejante a 22-agonistas-agonistas

– > En combinación en exacerbaciones severas> En combinación en exacerbaciones severas– Prolonga duración de acciónProlonga duración de acción

• Eficacia variable dependiendo del estado parasimpático del Eficacia variable dependiendo del estado parasimpático del pacientepaciente

– Evaluación individualEvaluación individual• No taquifilaxia o toleranciaNo taquifilaxia o tolerancia• Principal indicación: Principal indicación: EPOCEPOC• TiotropioTiotropio: mayor duración de acción): mayor duración de acción)• ExacerbacionesExacerbaciones psicógenas del asmapsicógenas del asma

Bromuro de IpratropioBromuro de Ipratropio


MetilxantinasMetilxantinas

TEOFILINATEOFILINA– Inhibición de fosfodiesterasaInhibición de fosfodiesterasa

• BroncodilataciónBroncodilatación• Disminuye infiltrado celular y producción de mediadores Disminuye infiltrado celular y producción de mediadores

de la inflamaciónde la inflamación

– Antagonismo de adenosinaAntagonismo de adenosina• DiurésisDiurésis• BroncodilataciónBroncodilatación

– Aumento de fuerza y contractilidad diafragmaAumento de fuerza y contractilidad diafragma– Estímulo respiratorio centralEstímulo respiratorio central



TEOFILINATEOFILINA– CinéticaCinética

• Buena absorción oralBuena absorción oral– Variabilidad inter e intraindividual en preparados de Variabilidad inter e intraindividual en preparados de

liberacion sostenidaliberacion sostenida

• AminofilinaAminofilina– Sal dietilendiamina de teofilinaSal dietilendiamina de teofilina– Administración parenteralAdministración parenteral

• Eliminación por metabolismo hepáticoEliminación por metabolismo hepático– Cigarrillo, fenitoina, anticonceptivos orales aumenta Cigarrillo, fenitoina, anticonceptivos orales aumenta

el clearanceel clearance– ICC, cirrosis y congestión pulmonar aumentan su ICC, cirrosis y congestión pulmonar aumentan su

vida mediavida media



TEOFILINATEOFILINA• Efectos adversosEfectos adversos

– Nauseas, vomito, diarrea, cefalea, insomnioNauseas, vomito, diarrea, cefalea, insomnio– Hipotensión, dolor precordialHipotensión, dolor precordial– Taquicardia, agitaciónTaquicardia, agitación– Arritmias, convulsionesArritmias, convulsiones

– Índice terapéutico estrechoÍndice terapéutico estrecho



TEOFILINATEOFILINA• UsosUsos

– En general no se recomiendaEn general no se recomienda• Es de bajo costoEs de bajo costo

– Control crónico del asma severa y persistente, Control crónico del asma severa y persistente, especialmente nocturnaespecialmente nocturna

• Salmeterol más efectivoSalmeterol más efectivo

– Aminofilina en exacerbaciones agudas en niñosAminofilina en exacerbaciones agudas en niños– Apnea del sueño y prematurosApnea del sueño y prematuros

• Es preferible cafeína que no se acumulaEs preferible cafeína que no se acumula

– No ha demostrado utilidad en EPOCNo ha demostrado utilidad en EPOC


Modificadores de los Modificadores de los leucotrienosleucotrienos

• Antagonistas del receptor cys-LT1 Antagonistas del receptor cys-LT1 LLeeUKUKotrtiene otrtiene AAntagonintagoniSTST

– ZafirZafirlukastlukast (Accolate ®)(Accolate ®)– MonteMontelukastlukast (Singulair (Singulair® MSD)® MSD)– PranPranlukastlukast

• Inhibidores de la 5-lipo-oxigenasa Inhibidores de la 5-lipo-oxigenasa – Inhiben la formación de Cys-LTs, LTB4 y LTA4.Inhiben la formación de Cys-LTs, LTB4 y LTA4.

• ZileutonZileuton– Vida media cortaVida media corta– Requiere monitoreo de enzimas hepáticasRequiere monitoreo de enzimas hepáticas



•EfectosEfectos–BroncodilataciónBroncodilatación–TeóricamenteTeóricamente

Edema microvascularEdema microvascular Producción de mocoProducción de moco Migración células inflamatoriasMigración células inflamatorias

–Terapia adyuvante en casos Terapia adyuvante en casos moderados a severosmoderados a severos

–No proporciona control adecuado No proporciona control adecuado como monoterapia en adultoscomo monoterapia en adultos de 50% de las exacerbaciones de 50% de las exacerbaciones con los antagonistascon los antagonistas

–Variabilidad en la respuesta Variabilidad en la respuesta clínicaclínica

•Responde o no respondeResponde o no responde

• Aspectos cinéticosAspectos cinéticos– Todos son de administración Todos son de administración

oral oral – ZafilukastZafilukast

• Metabolismo hepáticoMetabolismo hepático– Tiene metabolito activoTiene metabolito activo

• Vida media 10 hVida media 10 h

– Montelukast Montelukast • Metabolismo hepáticoMetabolismo hepático• vida media 6 horasvida media 6 horas

– ZileutonZileuton• Metabolismo hepáticoMetabolismo hepático• Metabolito activo Metabolito activo • Vida media 2.5 hVida media 2.5 h



• Aspectos cinéticosAspectos cinéticos– Todos son de administración oral Todos son de administración oral – ZafilukastZafilukast

• Metabolismo hepáticoMetabolismo hepático– Tiene metabolito activo Tiene metabolito activo

• Vida media 10 hVida media 10 h

– Montelukast Montelukast • Metabolismo hepáticoMetabolismo hepático• vida media 6 horasvida media 6 horas

– ZileutonZileuton• Metabolismo hepáticoMetabolismo hepático• Metabolito activo Metabolito activo • Vida media 2.5 hVida media 2.5 h



• Efectos adversosEfectos adversos– Eosinofilia sistémica y vasculitis Eosinofilia sistémica y vasculitis

eosinofílica asociada a disminución de los eosinofílica asociada a disminución de los esteroidesesteroides

– Zileuton aumenta enzimas hepáticasZileuton aumenta enzimas hepáticas


AntiinflamatoriosAntiinflamatorios

• EsteroidesEsteroides– Disminución infiltrado celular y de citokinasDisminución infiltrado celular y de citokinas– Disminución de leucotrienosDisminución de leucotrienos– Disminución producción moco bronquialDisminución producción moco bronquial– Aumento de receptores betaAumento de receptores beta

• Disminuye requerimientos de agonistas de corta acciónDisminuye requerimientos de agonistas de corta acción

– Mejoría espirometríaMejoría espirometría– Aumento del tiempo sin síntomasAumento del tiempo sin síntomas– Disminuye despertares nocturnosDisminuye despertares nocturnos



• Esteroides inhaladosEsteroides inhalados– Aumento del índice terapéuticoAumento del índice terapéutico– Menor incidencia de RAMMenor incidencia de RAM– BeclometasonaBeclometasona– FlunisolidaFlunisolida– > afinidad por el receptor> afinidad por el receptor

• BudesonidaBudesonida• FluticasonaFluticasona

– De elección en el tratamiento crónico solos o en De elección en el tratamiento crónico solos o en combinación con un combinación con un 22 agonista de acción prolongada agonista de acción prolongada

• SistémicosSistémicos– Exacerbaciones agudas y asma crónicaExacerbaciones agudas y asma crónica– Cursos cortosCursos cortos



• Efectos secundariosEfectos secundarios– InhaladosInhalados

• irritación local, candidairritación local, candida• disfoníadisfonía• Poco efecto sistémico si se usan a bajas Poco efecto sistémico si se usan a bajas

dosisdosis


Estabilizadores de los mastocitosEstabilizadores de los mastocitos

• Cromolín sódicoCromolín sódico(cromoglicato de sodio)(Duotec(cromoglicato de sodio)(Duotec®)®)

– Útil en el manejo crónico del asma leve a Útil en el manejo crónico del asma leve a moderadamoderada

• Profilaxis del asma inducida por ejercicio, alérgica y en Profilaxis del asma inducida por ejercicio, alérgica y en niñosniños

• Mecanismo de acción desconocidoMecanismo de acción desconocido– Inhiben liberación de mediadores del asma desde Inhiben liberación de mediadores del asma desde

mastocitosmastocitos

– Revierten activación de leucocitosRevierten activación de leucocitos

– Suprimen acción quimiotáctica de pépticosSuprimen acción quimiotáctica de pépticos

– Inhiben reflejo de la tosInhiben reflejo de la tos

– Inhiben tráfico leucocitario en la vía aéreaInhiben tráfico leucocitario en la vía aérea

• No se absorbenNo se absorben• Bien toleradosBien tolerados


Resumen de la terapia del asmaResumen de la terapia del asma

• Asma intermitente leveAsma intermitente leve– Agonista Agonista 22 inhalado de inhalado de

acción corta a necesidadacción corta a necesidad

• Asma persistente leveAsma persistente leve– Añadir esteroide inhalado a Añadir esteroide inhalado a

dosis bajadosis baja

• Asma persistente Asma persistente moderadamoderada– Agonista Agonista 22 inhalado de inhalado de

acción prolongada + acción prolongada + esteroide a dosis bajaesteroide a dosis baja

– Esteroide a dosis altaEsteroide a dosis alta– Antagonista de Antagonista de

leucotrienos + esteroide a leucotrienos + esteroide a dosis bajadosis baja

– Teofilina oral + esteroide a Teofilina oral + esteroide a dosis bajadosis baja

• Asma persistente Asma persistente severasevera– Esteroide a dosis alta Esteroide a dosis alta

mas uno omas uno o mas de los mas de los siguiesiguienntestes

• Agonista Agonista 22 inhalado a inhalado a dosis altadosis alta

• Antagonista de Antagonista de leucotrienosleucotrienos

• Teofilina oralTeofilina oral• Agonista Agonista 22 oral oral• EsteroideEsteroide oraloral

– Metotrexato, oro o Metotrexato, oro o ciclosporinaciclosporina


Nuevos Tratamientos para el ASMANuevos Tratamientos para el ASMA

• Antagonistas de Antagonistas de mediadoresmediadores

–Antagonistas LTB4 (LY 29311, Antagonistas LTB4 (LY 29311, SC-53228, CP-105,696,SC-53228, CP-105,696,

–Anti-IgEAnti-IgE

–Antagonistas Antagonistas IL-8 (SB 225002, IL-8 (SB 225002, CXCR2 antagonist)CXCR2 antagonist)

–Antagonistas Antagonistas IL-5IL-5

–Antagonistas receptor IL-4Antagonistas receptor IL-4

–IL-12 recombinante humanIL-12 recombinante human

–Inhibidores de TNF Inhibidores de TNF

–Antioxidantes (análogos Antioxidantes (análogos estables de glutatión)estables de glutatión)

•Inhibidores de proteasasInhibidores de proteasas

•Antiinflammatory drugsAntiinflammatory drugs–Phosphodiesterase 4 inhibitors Phosphodiesterase 4 inhibitors (SB 207499, CP-80,633, CDP-(SB 207499, CP-80,633, CDP-840)840)

–Nuclear factor-kB inhibitors (IkB Nuclear factor-kB inhibitors (IkB kinase inhibitors, IkB-a gene-kinase inhibitors, IkB-a gene-transfer)transfer)

–Adhesion-molecule inhibitors Adhesion-molecule inhibitors (anti-CD11/CD18, anti–(anti-CD11/CD18, anti–intercellular adhesionintercellular adhesion

–molecule 1, E-selectin inhibitors, molecule 1, E-selectin inhibitors, glycoprotein selectin inhibitors)glycoprotein selectin inhibitors)

–Interleukin-10Interleukin-10

–p38 Mitogen–activated protein p38 Mitogen–activated protein kinase inhibitors (SB 203580, SB kinase inhibitors (SB 203580, SB 220025, RWJ 67657) 220025, RWJ 67657)

Health & Medicine

Broncodilatadores y terapia del asma