Badanie Shift

Systolic Heart failure treatment with

the If inhibitor ivabradine TrialBadanie skuteczności inhibitora If

– iwabradyny w leczeniu niewydolności serca

Wprowadzenie

Wysoka częstość rytmu serca wiąże się z gorszym rokowaniem w wielu chorobach sercowo-naczyniowych, m.in. w niewydolności serca.

Częstość rytmu serca pozostaje wysoka u wielu pacjentów z niewydolnością serca mimo stosowania beta-blokerów.

Iwabradyna to nowy lek obniżający częstość rytmu serca działający poprzez blokowanie prądu If w węźle zatokowo- przedsionkowym.

Sprawdziliśmy, czy dodanie Iwabradyny do stosowanego leczenia może wpływać na redukcję liczy hospitalizacjiu pacjentów z niewydolnością serca z rytmem zatokowymi wysoką częstością rytmu serca

Iwabradyna wybiórczo zwalnia częstość rytmu serca

Zablokowanie prądu If zmniejsza nachylenie krzywej depolaryzacji w fazie rozkurczu, powodując zmniejszenie częstości rytmu serca.

RR

Wybiórcze obniżenie

HR0 mV

-40 mV

-70 mV

zamkniętyotwarty

zamknięty

Iwabradyna

Thollon et al. Br J Pharmacol. 1994;112:37-42.

Pierwszy i dotychczas jedyny dostępny lek wybiórczo obniżający częstość rytmu serca zarejestrowany do użytku klinicznego.

Lek o potwierdzonej skuteczności u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową i niewydolnością serca.

Nie wpływa na kurczliwość mięśnia serca ani na przewodnictwo, nawet u pacjentów z zaburzoną czynnością skurczową.

Badanie SHIFT jest pierwszym badaniem klinicznym, ukierunkowanym na ocenę wpływu wybiórczego obniżenia częstości rytmu serca na rokowanie w populacji pacjentów z niewydolnością serca.

Wybiórcze i swoiste zablokowanie prądu If pod wpływem Iwabradyny

18 lat

Niewydolność serca klasy II-IV wg. NYHA

Etiologia niedokrwienna lub nie-niedokrwienna

Zaburzenie funkcji skurczowej lewej komory (LVEF 35%)

Częstość rytmu serca 70/min

Rytm zatokowy

Udokumentowana hospitalizacja z powodu pogorszenia niewydolności serca 12 miesięcy.

Kryteria włączenia do badania

Swedberg K, et al. Eur J Heart Fail. 2010;12:75-81.

Schemat badania

Iwabradyna 2 x 5 mg/dz.

Placebo, 2 x/dz.

Co 4 miesiąceD0 D14 D28 M4

Iwabradyna 2 x 7.5/5/2.5 mg/ dz.

zależnie od

HR i tolerancji


3.5 lat

Run -in 7 - 30 dni

Schemat badania

Mediana czasu obserwacji : 22.9 m-cy; maksymalnie: 41.7 m-cy

6558 osób objętych randomizacją

3268 do grupy iwabradyny 3290 do grupy placebo

3264 osób objęto analizą1 osoba utracona z obserwacji

3241 osób objęto analizą2 osoby utracone z obserwacji

7411 osób włączonych

Wykluczono : 27 Wykluczono : 26

Średnia redukcja częstości rytmu serca (HR)

Średnia dawka IWABRADYNY:

2 x 6.4 mg w 1-szym m-u

2 x 6.5 mg w 1-szym roku

75% osiąga dawkę 2 x 7,5 mg

0 2 tygodnie 1 4 8 12 16 20 24 28 32

Czas (miesiące)

90

80

70

60

50

67

7575

80

64

Iwabradyna

Placebo

HR (u/min)

Punkty końcowe

Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowychHospitalizacja z powodu nasilenia niewydolności serca

Główne punkty końcowe

Drugorzędowe punkty końcoweZgon: niezależnie od przyczyny/ z przyczyn S-N/ z powodu NSHospitalizacja: niezależnie od przyczyny, /z przyczyn S-N/ z powodu NS Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacja z powodu

niewydolności serca albo zawału serca nie zakończonego zgonem.Ogólna ocena stanu pacjenta wg. skali NYHA przez samego pacjenta

i przez lekarza


W całej populacji pacjentów objętych badaniem i w grupie osób otrzymujących co najmniej 50 % docelowej dawki beta-blokerów.

HR** = 0.82 p<0.0001

0 6 12 18 24 30

Czas (miesiące)

40

30

20

10

0

Iwabradyna

Placebo

Główny złożony punkt końcowy(Śmiertelność sercowo-naczyniowa lub hospitalizacja

z powodu niewydolności serca)

- 18%

Skumulowana

częstość (%)

** HR = hazard ratio (hazard względny)

Wpływ iwabradyny na rokowanie

Punkty końcowe HR 95% CI Wartość p

Główny złożony punkt końcowy 0.82 [0.75;0.90] p<0.0001

Zgon, niezależnie od przyczyny 0.90 [0.80;1.02] p=0.092

Zgon z powodu niewydolności serca 0.74 [0.58;0.94] p=0.014

Hospitalizacja, niezależnie od przyczyny 0.89 [0.82;0.96] p=0.003

Hospitalizacja z przyczyn sercowo-naczyniowych

0.85 [0.78;0.92] p=0.0002

Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacja z powodu niewydolności krążenia albo zawału serca nie powodującego zgonu.

0.82 [0.74;0.89] p<0.0001

Wpływ Iwabradyny na powtórne hospitalizacje z powodu zaostrzenia

niewydolności serca –analiza z badania SHIFT


the If inhibitor ivabradine Trial

Cel obecnej analizy

Ocena wpływu leczenia Iwabradyną, leku wybiórczo

zmniejszającego częstość rytmu serca, na zmniejszenie

powtórnych hospitalizacji z powodu zaostrzenia

niewydolności serca u pacjentów z niewydolnością serca

Borer JS et al. Eur Heart J Online, 27 August 2012

Koszty leczenia przewlekłej niewydolności serca

Hospitalizacje stanowią główny koszt leczenia NS

Stewart S et al. Eur J Heart Fail 2002;4:361–71.

6% 5%

18%

69%

2%

Opieka lekarza rodzinnego

Konsultacje

Leki

Wizyty kontrolne

Hospitalizacje

Cel analizy

Wpływ Iwabradyny na:

• wszystkie hospitalizacje

• powtórne hospitalizacje: - analiza czasowa (czas od randomizacji do pierwszej,

drugiej i trzeciej hospitalizacji)


Charakterystyka populacji

Liczba hospitalizacji z powodu NS podczas badaniaZero(n=5319)

Jedna (n=714)

Dwie(n=254)

Trzy lub > (n=218)

p-value

Wiek (lata) 60.0 62.3 61.8 62.4 <0.0001

Mężczyźni (%) 77 74 77 81 0.18

HR (u/min) 79.3 82.2 83.4 82.2 <0.0001

SBP (mmHg) 122.3 119.8 118.1 117.6 <0.0001

DBP (mmHg) 76.0 75.0 73.4 73.3 <0.0001

LVEF (%) 29.3 27.6 27.8 27.1 <0.0001

NYHA II (%) 51 38 38 34 <0.0001

NYHA III/IV (%) 49 62 62 66

Czas trwania NS (lata) 3.3 4.2 4.3 4.6 <0.0001

Cukrzyca (%) 29 35 35 40 <0.0001


Leczenie towarzyszące

Liczba hospitalizacji z powodu NS podczas badaniaZero(n=5319)

Jedna (n=714)

Dwie(n=254)

Trzy lub > (n=218)

p-value

Beta-blokery (%)90 89 80 86 <0.0001

ACEI i/lub ARB (%)91 89 90 93 0.13

Antagoniści aldosteronu (%)

58 69 67 73 <0.0001

Diuretyki (%)82 90 90 95 <0.0001

Digoksyna (%)20 30 33 35 <0.0001


0 6 12 18 24 30

Placebo

Iwabradyna

40

10

0

IRR (95% CI), 0.75 (0.65;0.87)

P=0.0002

Skumulowana częstość hospitalizacji (pierwszej i kolejnych)

Czas (miesiące)

20

30

- 25%

Wpływ Iwabradyny na wszystkie hospitalizacje z powodu NS

Borer JS et al. Eur Heart J Online, 27 August 2012 IRR – incidence rate ratio

Powtórne hospitalizacje z powodu NS

1.20.80.6 1.00.4

Lepsza iwabradyna Lepsze placebo

Pierwszahospitalizacja

Drugahospitalizacja

Trzeciahospitalizacja

Placebo(n=3264)

Iwabradyna(n=3241)

HR - Hazard Ratio

p-value

p<0.001

p<0.001

p=0.012

514 (16%)

189 (6%)

90 (3%)

672 (21%)

283 (9%)

128 (4%)

0.75

0.66

0.71


Całkowita liczba hospitalizacji

Iwabradyna (N=3241)

Placebo (N=3264)

IRR 95% CI p-value

Hospitalizacje z powodu zaostrzenia NS

902 1211 0.75 0.65-0.87 0.0002

Hospitalizacja z powodu wszystkich przyczyn

2661 3110 0.85 0.78-0.94 0.001

Hospitalizacje z przyczyn sercowo - naczyniowych

1909 2272 0.84 0.76-0.94 0.002

Hospitalizacje z przyczyn innych niż zaostrzenie NS

1759 1899 0.92 0.83-1.02 0.12


Zmniejszenie częstości rytmu serca dzięki stosowaniu Iwabradyny

u pacjentów z niewydolnością serca, rytmem zatokowym i HR≥70 u/min

otrzymujących standardową terapię znamiennie statystycznie zmniejsza

ryzyko:

- wszystkich hospitalizacji z powodu zaostrzenia NS

- powtórnych hospitalizacji z powodu NS

Korzyści te zmniejszają obciążenie pacjentów chorobą oraz mogą

przyczynić się do znaczącego zmniejszenia kosztów leczenia dla systemu

opieki zdrowotnej

Wnioski


Publikacja dostępna online

Wpływ Iwabradyny na redukcję zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów

z CHF i HR > 75 u/min.



Przesłanki

SHIFT i inne badania pokazały, że podwyższona częstość

rytmu serca jest niezależnym czynnikiem ryzyka zdarzeń

sercowo-naczyniowych

64% pacjentów w badaniu SHIFT miało HR > 75 u/min.

EMA (Europejska Agencja Leków) zaakceptowała

Iwabradynę do leczenia HF w populacji pacjentów z HR

≥75 u/min.

1.00

Primary composite end point

Cardiovascular mortality

Hospitalization for worsening HF

Death from HF

All-cause mortality

All-cause hospitalization

Any cardiovascular hospitalization

0.76 0.68-0.85

0.83 0.71-0.97

0.70 0.61-0.80

0.61 0.46-0.81

0.83 0.72-0.96

0.82 0.75-0.90

0.79 0.71-0.880.20

<0.0001

0.0166

<0.0001

0.0006

0.0109

<0.0001

<0.0001

PPHazard ratio

1.200.40 0.60 0.80

Wpływ Iwabradyny na główne punkty końcowe u pacjentów z HR 75 u/min.

Lepsza Iwabradyna Lepsze placebo

95% CI

Böhm M, et al. Clin Res Cardiol. Online 11 May 2012.

Wpływ Iwabradyny na punkty końcowew zależności od HR uzyskanego po 28 dniach

leczenia

0 6 12 18 24

40

10

0

Time (months)

20

30

Patients with primary composite end point (%)

Day 28

75 bpm

70 to <75 bpm

65 to <70 bpm

60 to <65 bpm

<60 bpm

Böhm M, et al. Clin Res Cardiol. Online 11 May 2012.

Wpływ Iwabradyny na punkty końcowe badania SHIFT w zależności od dawki BB



Pięć grup pacjentów w zależności od stosowanej dawki BB:

• Bez BB / <25 % / 25-49 / 50-74 / 75-99 / > 100 % dawki

docelowej

Pięć grup pacjentów w zależności od wyjściowego HR:

• <72 u/min. / 72 - 74 / 75 - 79 / 80 – 86 / ≥ 87 u/min.

Podgrupy chorych w zależności od dawki BB i poziomu HR

Swedberg K, et al. J Am Coll Cardiol 2012; 59:1938-1945

Charakterystyka kliniczna

Bez BB BB <25% BB 25% to <50% BB 50% to <100% BB ≥100%

Wiek (lata) 64 61 60 60 58

HR, u/min. 84 81 79 79 79

SBP, mm Hg 121 117 120 122 125

LVEF, % 29 28 29 29 29

NYHA III or IV, % 58 54 49 50 51

POCHP, % 33 11 11 9 5

Astma, % 11 2 2 2 2

PAD, % 10 6 6 6 5

Nadciśnienie, % 63 55 63 70 73

ACE/ARB, % 90 86 90 92 93

Diuretyki, % 86 87 83 83 81


<72

72 to <75

75 to <80

80 to <87

≥87

Bez BB BB<25% BB ≥100%

Dawka Beta-blokera

Wyjściowy HR (u/min.)

Redukcja HR w zależnościod dawki BB i poziomu HR

Redukcja HR w 28

dniu leczenia

Iwabradyną

BB 25-50% BB 50-100%

*skorygowane o placebo

Brak wpływu dawki BB

na redukcję HR przez Iwabradynę

Wpływ wyjściowego

HR na redukcję HR

przez Iwabradynę


BB category

(% of target dose)

Placebo event rate

(%)

Hazard ratio

95 % CI

PEP (CV death, HF hospitalisation)

No BB 39.3 0.71 0.55-0.93

BB (<25) 40 0.74 0.59-0.92

BB (25 - 49) 30.8 0.81 0.68-0.98

BB (50 – 99) 24.8 0.88 0.72-1.07

BB (≥100) 20.1 0.99 0.79-1.24

HF hospitalisation

No BB 29 0.62 0.45-0.85

BB (<25) 29 0.68 0.52-0.89

BB (25 – 49) 22 0.74 0.59-0.93

BB (50 - 99) 18 0.83 0.65-1.05

BB (≥100) 14 0.84 0.63-1.11

P

Heterogeneity

0.35

0.55

P

Trend

P

Trend adj**

0.056

0.135

0.12 0.19

Wpływ Iwabradyny na punkty końcowe w zależności od dawki BB



Wpływ Iwabradyny na punkty końcowe badania SHIFT u pacjentów leczonych

lub nie leczonych antagonistą aldosteronu



Wyjściowe leczenie HF

89 9184

61

22

3

90 91

83

59

22

40

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Beta-blockers ACEIs and/orARBs

Diuretics Aldosterone antagonists

Digitalis ICD/CRT

Ivabradine

Placebo

Patients (%)

Swedberg K, et al. Lancet. 2010;376:875-885.

Typ i dawka antagonisty aldosteronu

3922 pacjentów leczonych antagonistą aldosteronu (AA):

• Spironolakton: 3783 pacjentów (śr. dawka= 34.7 mg)

• Eplerenone: 100 pacjentów (śr. dawka = 28.8 mg)

• Inne: 39 pacjentów

Komajda et al. Late breaking trial. Heart Failure 2012

Charakterystyka wyjściowa

Z AAn=3922

Bez AA n=2583

P

Średni wiek (lata) 59 62 <0.0001

Mężczyźni, % 76 78 0.0782

Średni BMI, kg/m2 28 28 0.0013

Śr. czas trwania HF (lata) 3 4 0.0551

HF pochodzenia niedokrwiennego, % 63 76 <0.0001

NYHA II, % 45 54 <0.0001

NYHA III, % 53 45

Średnia LVEF, % 28 30 <0.0001

Średni HR, u/min. 80 79 <0.0001

Średni SBP, mm Hg 119 126 <0.0001

Średni DBP, mm Hg 75 77 <0.0001


Death

from HF

Pacjenci %)

33

23

Pacjenci z AA (n=1941)

Pacjenci bez AA (n=1323)

Primary

endpoint

0

10

30

20

40

All-cause

mortality

19

13

CV death

18

11

6

50

HF Hosp.

23

17

HR=1.40*

HR=1.40**

P<0.0001; ** P=0.0004; *** P=0.0667

HR=1.50*

HR=1.41***

HR=1.35**

Częstość zdarzeń w grupie placebo


3

1.60.4 0.80.6 1.0 1.41.2

Lepsza Iwabradyna Lepsze placebo

Ivabradine Placebo Hazard ratio*

P interaction

Primary endpoint (%) With AA, n=3922 28 33 0.82 Without AA, n=2583 19 23 0.81

Cardiovascular death (%)

16 18 0.88 11 11 1.02 Hospitalization for HF (%)

19 23 0.77 11 17 0.67

Death from any cause (%)

17 19 0.88 13 13 0.99

Death from HF (%)

4 6 0.73 3 3 0.80

0.916

0.279

0.304

0.366

0.723

With AA Without AA

With AA Without AA

With AAWithout AA

With AAWithout AA

Wpływ Iwabradyny na główne punkty końcowe


WnioskiWnioski

• Nowe dowody są zgodne z głównymi wynikami badania SHIFT, potwierdzającymi że redukcja HR za pomocą Iwabradyny zmniejsza częstość zdarzeń sercowo-naczyniowych

• W grupie pacjentów z HR ≥75 u/min., Iwabradyna istotnie redukuje wszystkie główne punkty końcowe, łącznie ze śmiertelnością całkowitą i sercowo-naczyniową

• Korzystny wpływ Iwabradyny nie zależy od stosowania antagonisty aldosteronu

• Korzystny wpływ Iwabradyny nie zależy od dawki Beta-blokera

Wpływ Iwabradyny na przebudowęi czynność lewej komory serca

(SHIFT substudy echokardiograficzne)



Bezpośredni związek pomiędzy

przebudową LV a wynikiem klinicznym

Salomon SD i wsp. Circulation 2005;111:3411–9.

% p

acje

ntó

w

Zgon lub hosp. z powodu HF Zgon lub hosp. z powodu HF

40

70

60

50

30

20

10

0

Frakcja wyrzutowa

<34%

34%‒38%38%‒42%

42%‒45%>45%

70

60

50

30

20

10

0

40

Objętość końcoworozkurczowa

<91 ml

91‒108 ml

109‒123 ml

123‒142 ml>142 ml

Zależność pomiędzy wpływem leczenia

na EF a rokowaniem u pacjentów z HF

Kramer DG i wsp. J Am Coll Cardiol 2010;56:392–406.

Rho=−0,51

P<0,001

Bezwzględna różnica zmiany w odniesieniu do wartości wyjściowej,

frakcja wyrzutowa (punkty procentowe)

Ilora

z sz

ans

dla

zgo

nu

1,5

0,8

0,5

Neutralny

Niekorzystny

2

1

−10 0 10 20

Korzystny

Wpływ na

umieralność

Metaanaliza 30 badań dotyczących umieralności (69 766 pacjentów) i 88 badań dotyczących

przebudowy podczas stosowania tych samych metod leczenia (19 921 pacjentów)

Zależność pomiędzy wpływem leczenia

na LVESV a rokowaniem u pacjentów z HF

Kramer DG i wsp. J Am Coll Cardiol 2010;56:392–406.

Neutralny

Niekorzystny

Korzystny

Bezwzględna różnica zmiany w odniesieniu do objętości

końcowoskurczowej (ml)

Ilora

z sz

ans

dla

zgo

nu

w d

uży

ch b

adan

iach

z ra

nd

om

izac

ją

−100 −50 0 50

0,5

0,8

1,5

1

Rho=48

P=0,002

Wpływ na

umieralność

Metaanaliza 30 badań dotyczących umieralności (69 766 pacjentów) i 88 badań

dotyczących przebudowy podczas stosowania tych samych metod leczenia

(19 921 pacjentów)

Punkty końcowe w badaniu

• Wskaźnik objętości końcowoskurczowej lewej komory

(LVESVI)

Pierwszorzędowy punkt końcowy

• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF)

• Objętość końcowoskurczowa lewej komory (LVESV)

• Objętość końcoworozkurczowa lewej komory (LVEDV)

• Wskaźnik objętości końcoworozkurczowej lewej komory

(LVEDVI)

Drugorzędowe punkty końcowe

611 pacjentów

304 Procoralan

208

Pacjenci

307 placebo

203

Wyłączeni (N=96) niedostępne badania

wyjściowe i M008 bez możliwości

śledzenia4-komorowej LVESV

Wyłączeni (N=104) niedostępne badania

wyjściowe i M008 bez możliwości śledzenia

4-komorowej LVESV nigdy nie otrzymali

leczenia

War

tość

wyj

ścio

wa

War

tość

wyj

ścio

wa

M00

8

M00

8

E −5,8; p<0,001

Kryteria pierwszorzędoweZmiana wyjściowej wartości LVESVI

Iwabradyna(N=208)

Placebo(N=203)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

70

75

LV

ES

VI

[mL

/m2]

−7,0 ml/m² −0,9 ml/m²

War

tość

wyj

ścio

wa

War

tość

wyj

ścio

wa

M00

8

M00

8

75

80

85

90

95

100

Iwabradyna(N=204)

Placebo(N=199)

LV

ED

VI

[mL

/m2]

War

tość

wyj

ścio

wa

War

tość

wyj

ścio

wa

M00

8

M00

8

D −7,9 (18,9) D −1,8 (19,0)

E −5,5; p<0,002

Wskaźnik objętości

końcoworozkurczowej LV

Dane do wglądu

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Iwabradyna(N=204)

Placebo(N=199)

LV

EF

[%]

War

tość

wyj

ścio

wa

War

tość

wyj

ścio

wa

M00

8

M00

8

D 2,4 % D - 0,1 %

E 2,7; p<0,001

Frakcja wyrzutowa LV

Po

waż

ne

zdar

zen

i

a se

rco

wo

-nac

zyn

iow

e (%

)

• Procoralan dołączony do leczenia zalecanego przez

wytyczne odwraca przebudowę u pacjentów z NS

i dysfunkcją skurczową poprzez:

- znaczne zmniejszenie objętości LV,

- istotną poprawę LVEF.

• Wyniki te wskazują, że Procoralan modyfikuje

progresję choroby u pacjentów z HF

Implikacje kliniczne

Wpływ Iwabradyny na poprawę jakości życia pacjentów z NS

(SHIFT substudy QoL)



Związek pomiędzy jakością życia(QoL) a redukcją HR za pomocą Procoralanu.

Poprawa jakości życia (zmiana wyniku KCCQ – OSS w M12)

POPRAWA JAKOŚCI ŻYCIAZmiana WYNIKU KCCQ – OSS w M12

N = 771

REDUKCJA CZĘSTOŚCI AKCJI SERCA

Zmiana częstości akcji serca w M12

-35-30-25-20-15-10-5050

4

8

12

• QoL pacjentów z NS jest niższa niż pacjentów

dializowanych

• U pacjentów z niewydolnością serca niska

QoL wiąże się z relatywnie gorszym

rokowaniem

• Procoralan poprawia QoL związaną z chorobą

pacjentów z NS

• Stopień redukcji HR przez Procoralan jest

bezpośrednio związany z poprawą QoL

Substudy QoL - wnioski

Zastosowanie kliniczne

Dodanie iwabradyny do zalecanego schematu leczenia znamiennie ogranicza zgony i hospitalizacje związane z niewydolnością serca u pacjentów z rytmem serca 70/min

Liczba pacjentów których trzeba poddać omawianej interwencji (NNT) przez 1 rok, aby zapobiec…

– wystąpieniu jednego głównego punktu końcowego wynosi 26

– jednej hospitalizacji z powodu niewydolności serca wynosi 27

Swedberg K, et al. Lancet. 2010;376:875-885.

Health & Medicine

Badanie Shift