HIV/AIDS and Hepatitis May 17th, 2012

Influence of HCV and HBV co-infections on the course of HIV infection

Antonija Verhaz, Klinika za Infektivne bolesti, UKC Banja Luka

Weekly Epidemiological Record. N° 49, 10 December 1999, WHO

>170 Million Infected Worldwide 3-4 Million New Cases/Year

NORTH & SOUTH

AMERICA 13 M

NORTH & SOUTH

AMERICA 13 M

AFRICA 32 M

EASTERN MEDITERRANEA

N 21 M

EASTERN MEDITERRANEA

N 21 M

SOUTHEAST ASIA 32 M

SOUTHEAST ASIA 32 M

AUSTRALIA 0.2 M

AUSTRALIA 0.2 M

EUROPE 9 M

EUROPE 9 M WESTERN

PACIFIC 62 M

WESTERN PACIFIC 62 M

Hepatitis C: A Global Health Problem

Osobe inficirane HIV često su inficirane i HCV Koinfekcija ne iznenađuje jer oba virusa imaju slične puteve transmisijePrevalenca HCV infekcije kod HIV pozitivnih osoba varira i značajno se razlikuje u pojednim rizičnim skupinama i različitim geografskim područijima

Najveća incidenca se nalazi među iv.ovisnicima 52-90% i bolesnicima oboljelim od hemofilije 60-85%

Broj koinfekcije je u porastu, liječenje nedovoljno efikasno i skupo, često nedostupno, bez mogućnosti uticaja na fatalan ishod bolesti

Blood/ Blood

products

Mother to child

Sexual

HBV +++ ++ ++

HCV +++ + +

HIV +++ +++ +++

Transmissibility through contaminated injections

• HBV 30 %• HCV 3 %• HIV 0.3 %

HCV HIV/HCV Coinfection

Sexual transmission is low

(0-3%) Mother-to-Child Transmission

~5-6%

Sexual transmission is higher ~ 15-25%

Mother-to-Child Transmission ~25%

HCV Transmission

Povećan rizik prijenosa HCV i HIV-a sa majke na dijete u trudnoći, pri porodu ili

dojenju ako je majka inficirana

Rizik je ovisan o količinama oba virusa u krvi

Uvođenjem savremenih antiretrovirusnih lijekova oboljelih od AIDS (HAART) produžen je životni vijek oboljelih što daje veću mogućnost za nastanak i ispoljavanje insuficijencije jetre, s obzirom da je ona veoma često kod ovih bolesnika zahvaćena oportunističkim infekcijama i tumorima, izložena dejstvu hepatotoksičnih lijekova, droge, alkohola i sl.Registrovan je porast smrtnosti zbog bolesti jetre kod osoba oboljelih od AIDS, pa završna faza bolesti jetre postaje sve značajniji uzrok smrtnosti

Impact of Co-infection

HIV accelerates the clinical course of HCV-related liver disease: Faster time to cirrhosis1–2

Faster time to HCC3

More patients develop cirrhosis within a given time frame Alcohol has an additional aggravating effect

HCV co-infection: Increases the risk of antiretroviral drug-associated hepatotoxicity Dampens the CD4 response to antiretroviral therapy during

treatment4

1. Soto B, et al. J Hepatol 1997; 26: 12. Mohsen A. Gut 2003; 52: 10353. Giordano T, et al. 2nd IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment 2003; Abstract 2134. Braitstein P, et al. 2nd IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment 2003; Abstract 214

Impact of HIV on HCV

HIV infection worsens HCV-related liver disease (in pre-

HAART era)◦ ALT levels higher ◦ Fibrosis more severe ◦ Cirrhosis, liver failure, and HCC more common◦ Death rates higher

Smatra se da imunosupresija izazvana HIV pogoršava tok HCV infekcije prouzrokujući bržu progresiju HHC u cirozuOvo je naročito izraženo kod infekcije genotipom 1 HCV i kod osoba koje konzumiraju alkohol

Hepatitis C HIV/HCV Coinfection

Antibody Test

HCV Viral load to confirm active infection

Antibody Test ◦ Note: If low CD4 cell

count use HCV RNAHCV RNA to confirm

active infection

Diagnosing HCV

www.hcvadvocate.org

*People with a comprised immune system may not develop HCV antibodies

1. Svi pacijenti sa dijagnostikovanom HIV infekcijom moraju biti

testirani na hepatitis C u vreme postavljanja dijagnoze, a zatim

jednom godišnje

Skrining na HCV kod pacijenata sa HIV infekcijom se mora

obavljati primjenom treće generacije testova na anti-HCV antitijela

Pozitivan nalaz se mora potvrditi pisustvom HCV-RNK, pri čemu je

neophodno definisati genotip HCV

2. Svi pacijenti sa HIV infekcijom moraju biti testirani na hepatitis A i hepatitis B

3. Skrining na hepatitis delta antitijela se mora vršiti kod svih HBsAg+ pacijenata

Osobe sa HIV-om koje se testiraju na antitijela na HCV često dobivaju

lažno negativne rezultate, pogotovo ako su im vrijednosti CD4 niske

(što ukazuje na slab imunološki odgovor na hepatitis C)

Progression of Fibrosis on Biopsy

No Fibrosis

Stage 1: Fibrous expansion of some portal areas

Stage 3: Fibrous expansion of most portal areas with occasional portal to portal bridging

Stage 4: Fibrous expansion of portal areas with marked bridging (portal to portal and portal to central)

Stage 4: Cirrhosis

Cirrhotic liver: Gross anatomy of cadaver

Courtesy of Gregory Everson, MD.

Opcije terapije

Prisutnost dva virusa čini izbor terapije mnogo kompleksnijim Potrebno je dobro razmisliti o tome da li su dobrobiti od tretiranja hepatitisa C veće od rizika koje tretman može donijeti To je posebno značajno kod osoba koje imaju napredovalu fazu bolestiAko je liječenje hepatitisa C nužno, odluke se temelje na više faktora, najvažniji je broj CD4 stanica te stepen oštećenja jetre

When and Which to Treat?

Generally, HIV should be under control◦ Most recommend treat HIV first

HCV – People with HIV/HCV should be considered for HCV treatment◦ Unless:

CD4 counts less than 200

Active opportunistic illness

www.hcvadvocate.org

HCV Treatment Decisions in HIV Coinfected

Genotip 1/4 PegIFN alfa-2a PegIFN alfa-2b

PegIFN (nedeljno) 180 µg 1.5 µg/kg

RBV (dnevno) 1000 mg ≤ 75 kg 1200 mg > 75 kg

800 mg ≤ 65 kg1000 mg > 65 do 85 kg1200 mg > 85 do 105 kg

1400 mg >105 kg

Trajanje terapije 48 ned 48 ned

Genotip 2/3 PegIFN alfa-2a PegIFN alfa-2b

PegIFN (nedeljno) 180 µg 1.5 µg/kg

RBV (dnevno) 800 mg 800 mg

Trajanje terapije 24 ned 24 ned

Defining Success

RVR = Rapid viral response (undetectable VL) at

week 4 predicts SVR

EVR = Early viral response, 12 week viral load is

undetectable or decreased by 2 logs.

ETR = End of treatment response, undetectable

viral load at end of treatment.

SVR = Sustained viral response, undetectable 6 or more months after therapy.

Uspjeh terapije

Uspjeh terapije interferonom kod osoba koje žive s HIV-om, sa dobrim vrijednostima CD4 samo je malo niža nego kod osoba koje nemaju infekciju HIV-om

Cilj terapije: potpuno uklanjanje virusa, no postoje slučajevi kad to nije moguće. U tim slučajevima, terapija hepatitisa C može usporiti napredovanje bolesti jetre i poboljšati toleranciju na antiretrovirusnu terapiju

Nuspojave terapije kod osoba koje žive s HIV-om iste su kao i kod onih koje nisu inficirane HIV-om

Lijekovi kojima se u RS liječi hronični hepatitis C

ZIAGEN (Abacavir)COMBIVIR (Lamivudine/zidovudine)TRAVUDA (Emtricitadine/tenofovir)EPIVIR (Lamivudin,3TC)KALETRA, ALUVIA (Lopinavir/Ritonavir)EFAVIRENZ, STOCRIN (Sustiva)VIRAMUNE (Nevirapine)

Antiretrovirusni lijekovi koje imamo u KC Banja Luka

Tri kombinacije HAART koje trenutno imamo u KC Banja Luka

Od novembra 2006 ukupno je liječeno 236 pacijenta sa HHC

Ukupno registrovanih HIV pozitivnih je bilo 54 osobaTrenutno pod našom kontrolom je 23 bolesnika (4 bolesnika su odselila iz RS).

4 pacijenta su bila i anti-HCV pozitivna (jedan je bolovao od hemofilije i došao je 1991.god. iz Hrvatske na područje RS, a trojica su bili injekcioni korisnici droga, i na područje RS su se vratili iz Srbije gdje su godinama živjeli i tamo i postali ovisnici)

Umrli su i prije nego smo bili u mogućnosti da im uradimo PCR HCV-RNA i odredimo genotip hepatitis C virusa

Tretman HHC od novembra 2006 godine

Dvojna antivirusna terapija Broj bolesnika

Pegasys +Copegus 201

PegIntron + Rebetol 20

Ukupno 221

Retretman

Pegasys +Copegus 2

PegIntron +Rebetol 13

Ukupno 15

UKUPNO 236

Genotip Broj pacijenata Struktura u %

1 113 57,7

1b 64 32,7

1a 14 7,1

1a/b 5 2,5

Svega genotip 1 196 100,0 74,0

2 2 50,0

2b 1 25,0

2a/c 1 25,0

Svega genotip 2 4 100,0 1,5

3 46 83,6

3a 9 16,4

Svega genotip 3 55 100,0 20,7

Svega genotip 4 9 100,0 3,4

Svega mješoviti genotip 1a/b+4 1 100,0 0,4

Ukupno 265 100,0

Distribucija genotip od 1.1.2003. do 31.12.2010 u RS

Verhaz, A. Epidemiološke, kliničko-biohemijske i patohistološke karakteristike hroničnih C hepatitisa kod bolesnika liječenih u Klinici za Infektivne bolesti u Banjoj Luci, Doktorska Disertacija, Medicinski fakultet, Univerzitet u Banjoj Luci, 2012.

Genotip Broj pacijenata Struktura u %

1 45 50.6

2 0

3 36 40.4

4 8 9.0

mješoviti genotip 0

Ukupno 89 100,0

Distribucija genotip od 1.1.2011. do 1.5.2012 u RS

Uspjeh tretmana u naših bolesnika

  Ishod liječenja u bolesnika sa

G: 1; SVO= 50.9%; R= 5.7%; NR= 43.4%

Ishod liječenja u bolesnika sa

G:non-1; SVO = 82.3%; R=5.9%; NR= 11.8%

Verhaz, A. Epidemiološke, kliničko-biohemijske i patohistološke karakteristike hroničnih C

hepatitisa kod bolesnika liječenih u Klinici za Infektivne bolesti u Banjoj Luci, Doktorska

Disertacija, Medicinski fakultet, Univerzitet u Banjoj Luci, 2012.

HCV Treatments

Closely monitored for:

◦ Anemia rates up to 50% caused by ribavirin

◦ Thrombocytopenia (low platelets) caused by interferon

◦ Neutropenia (low white blood cells) caused by interferon

www.hcvadvocate.org

Side Effects of PegIFN/Ribavirin

• Depression ranging from mild to suicidality• Irritability, aggressive behavior• Worsening of mania• Fatigue• Insomnia• Myalgias, fever, flu-like symptoms• Hair loss• Cytopenias

“Interferon Man”

Drugi faktori

Ako osoba uzima AZT (Retrovir), d4T (Stavudine, Zerit) ili ddI (Videx) u terapiji za HIV, moguće je da će ovi lijekovi biti promijenjeni prije početka terapije za hepatitis

AZT može dovesti do anemije, isto kao i ribavirinD4T može uzrokovati laktičnu acidozu u kombinaciji sa terapijom hepatitisaddI pankreatitis

Alkohol ubrzava progresiju bolesti jetre

HIV and HBV coinfection

Hepatitis B Virus

Member of Hepadnaviridae that primarily infects liver cells Known carcinogen 100 times more infectious than HIV 10 times more infectious than HCV

• HIV je virus prisutan u mnogim tjelesnim tekućinama, nije infektivan kao HBV

• HIV utiče na prevenciju, progresiju i terapiju hepatitisa B • Vakcina protiv hepatitisa B manje je djelotvorno kod osoba koje žive s HIV-om

• Osobe koje i reagiraju dobro na cijepljenje, mogu izgubiti imunost s vremenom

• Mnogo je vjerojatnije da će akutna infekcija hepatitisom B napredovati u hronični oblik ukoliko osoba boluje i od HIV-a

• Zbog imunosupresivnog djelovanja HIV infekcije nivo HBV replikacije je uglavnom visok, a vrijednosti ALT niske uz blaga nekroinflamatorna oštećenja jetre

* Uvođenjem HAART zapažena je povećana učestalost ciroze jetre i mortaliteta ovih bolesnika za razliku od bolesnika inficiranih samo HIV

* Imunološki oporavak potaknut HAART može pojačati imunološke reakcije prema HBV iz faze tolerancije prema fazi netolerancije (imunoreaktivnosti) vodeći kod nekih slučajeva potpunoj kontroli HBV replikacije, a kod većine drugih pogoršanju hroničnog hepatitisa

Hepatotoksičnost !

HBV-HIV koinfekcija Povećan rizik za razvoj ciroze jetre i HCCTerapija HIV infekcije može dovesti do reaktivacije HBV infekcije zbog imune restitucije Indikacije za terapiju hepatitisa B su iste kao i za HIV-negativne bolesnikeTreba liječiti obje infekcije simultano. Ispitan protokol je kombinacija tenofovira s emtricitabinom i lijekom djelotvornim za HIV

Lamivudin, Entekavir i Tenofovir djelotvorni su protiv oba virusa, no ne smije ih se koristiti kao monoterapiju

Hepatitis B & HIV

Acute HBV may be more severeOnly 25% symptomatic: acute jaundice, elevated liver enzymes, fatigue, NVD

10% become chronic → cirrhosis/CA in 20-30 yrsEthanol, HIV, other hepatitis viruses~10% of HIV+ have CAH-B

HIV/HBV 19x > liver deaths than HBV alone 8x > liver deaths than HIV alone

Thio C, Seaburg E, Skolasky Jr. R, et al. Multicenter Cohort Study [MACS]. Lancet 2002;360:1921-26 .

Influence of HIV on HBV

Lower rates of clearance of HBeAg Increased serum HBV DNA viral load 1 Reactivation of hepatitis in asymptomatic carriers Increased liver injury Faster fibrosis cirrhosis and HCC Higher mortality and morbidity

Ref: 1. Perillo RP, Regenstein FG, et al. Chronic hepatitis B in asymptomatic homosexual men with antibody to the human immunodeficiency virus. Ann Intern Med 1986:105:382-3

HIV and Hepatitis Coinfections Management & Treatment Guidelines, Raymond Johnson, M.D.; 2007 Hepatitis C Support Project.AASLD Practice Guidelines; Hepatology, Vol.50, No. 3, SEP 20092

Contraindicated in cirrhosis

Can be added to ART

Goals of Therapy in Patients With Chronic HBV Infection

• Eradication of infection– HBsAg seroconversion– Undetectable HBV DNA

• Prevent complications of liver disease– Histologic progression to cirrhosis– Decompensated liver disease– Liver cancer

clinicaloptions.com/hep

Treatment Options for HIV/HBV Coinfected Patients

Only HBV therapy indicated

HBeAg-positive Pegylated IFNEntecavirAdefovir

HBeAg-negative EntecavirAdefovir

HIV and HBV therapy indicated HAART including TDF +/- LAM or FTCHAART + (ADV or ETV)

Only HIV therapy At least one HBV active drug to avoid flares

Nunez. Lancet Infect Dis 2005.

Tretman HHB od novembra 2006

Lijek Broj bolesnika

Zeffix 265

Baraclude 77

Hepsera 27

Viread 33

Pegasys 35

CD4 <350, HAART-experienced

ALT, DNA, Biopsy

Low ALT, DNA < 105 Low activity or fibrosis

No HAART changes

HBeAg neg

CirrhosisAny viremia

A. Incorporate TDF

B. Add Adefovir 10 mg/d

A. Incorporate 1 or 2 HBV-active NAs

B. If YMDD mutant Add TDF or ADV

C. ? Peg-IFN

WT, no cirrhosis

ALT>100, DNA > 105 High activity or fibrosis

Any CD4, HAART-naive

ALT, DNA, Biopsy

Low ALT, DNA < 105 Low activity or fibrosis

A. Any HAART

B. Include Lam or FTC

Emtricitabine

HBeAg neg

CirrhosisAny viremia

A. Incorporate TDF tenofovir

A. Include 1 or 2 HBV active NAs

B. Incorporate TDF

C. ? Peg-IFN

WT, no cirrhosis

ALT>100, DNA > 105 High activity or fibrosis

Jedan pacijent je bolovao akutni hepatitis B, prebolio ga je i sada je PCR HBV-DNA nedetektibilna (iz msm populacije) Sedam pacijenata iz msm populacije su prebolila hepatitis B i PCR HBV-DNA im je nedetektibilna. Dvojica iz msm populacije su hronični nosioci HBV sa viremijom >108 kopija/mL, piju lijek Truvana (tenofovir + emtricitabin) ostale sa negativnim markerima smo vakcinisali protiv hepatitisa B

Trenutno su na terapiji 23 PLHIV, 19 od prošle godine + 4 iz ove godine Pacijent koji je bio strani državljanin u zatvoru, u aprilu je izručen matičnoj državi i tamo će nastaviti liječenje! Dva su nastavila liječenje u drugim centrima, a dva se već nekoliko mjeseci ne javljaju na kontrolu