Мультипартикулярные таблетки - MUPS (Валентин Могилюк)

«Фармацевтическая отрасль», апрель № 2 (43) 2014

Технологии: мультипартикулярные системы

36

Валентин Могилюк

[email protected]

Мультипартикулярные таблетки

Все пероральные таблетки с модифицированным высвобождением можно разделить на две большие группы: одиночные (single unit) или монопартикулярные и мультипартикулярные системы доставки (MUPS – Multiple-Unit Pellet/Particle System), о которых и пойдет речь в этой статье. К последним относятся таблетки с АФИ-содержащими частицами (100–1000 мкм) с модифицированным высвобождением: быстрым, замедленным или отсроченным во времени

Рис. 1. Мультипартикулярные системы

Рис. 2. Технологические подходы к производству микрочастиц

Редакция благодарит компанию Glatt за предоставленные иллюстрации

Мультипартикулярные си-стемы (рис. 1) имеют ряд фармакокинетических,

фармакодинамических, потреби-тельских и технологических преи-муществ в сравнении с одиночны-ми таблетками с модифицирован-ным высвобождением или твер-дыми желатиновыми капсулами, наполненными пеллетами. По скорости отделения АФИ-содер-жащих частиц от таблетки мульти-партикулярные системы можно разделить на быстро дезинтегри-руемые при предварительной подготовке или в ротовой поло-сти, быстро дезинтегрируемые в желудке и медленно дезинтегри-руемые. В отличие от одиночных таблеток, в быстро дезинтегриру-емых мультипартикулярных систе-мах высвобождение АФИ зависит от каждой микрочастицы по от-дельности, а в медленно дезинте-грируемых – дополнительно от скорости эрозии таблетки.

В сравнении с одиночными та-блетками с замедленным высво-бождением быстрый транзит ми-крочастиц из желудка в тонкий кишечник благодаря малому раз-меру частиц в ряде случаев по-зволяет снизить вероятность воз-никновения местного раздраже-ния и развития побочных эффек-тов, а также повысить биодоступ-ность АФИ. В случае с гастрорези-стентными таблетками мульти-партикулярные системы снижают риск преждевременного высво-бождения всей дозы, а более бы-стрый транзит обеспечивает бо-лее быстрое высвобождение АФИ и соответственно ускоряет дости-жение пиковой концентрации

(Cmax) и наступление фармаколо-гического эффекта.

В сравнении с твердыми жела-тиновыми капсулами с АФИ-содер-жащими частицами, мультипарти-кулярные системы благодаря меньшему объему/размеру проще проглатываются и значительно реже прилипают к стенке пищево-да. А для устранения проблемы глотания таблетки мультипартику-лярная система может быть пред-ставлена в форме диспергируемой или орально дезинтегрируемой та-блетки, что является очень важ-ным в педиатрической и гериатри-ческой практике. В отличие от кап-сул, таблетка может иметь риску для деления дозы. Кроме того, из-вестно, что на протяжении срока годности препарата, как правило, увеличивается время дезинтегра-ции твердых желатиновых капсул, а в ряде случаев возможны физи-ко-химические взаимодействия, что влияет на кинетику высвобож-

дения АФИ и, как следствие, мо-жет оказать влияние на фармако-динамику препарата.

Несмотря на то, что разработка мультипартикулярных систем яв-ляется более сложной в сравне-нии с пеллеты-содержащими кап-сулами, процесс производства без



37

использования капсул и на суще-ствующих высокоскоростных прес-сах является более экономичным.

Для производства микрочастиц используют следующие технологи-ческие подходы:• Компактирование массы

(рис. 2 A) с последующей сепа-рацией необходимой фракции, влажная грануляция (рис. 2 B), как правило, в грануляторах с высоким усилием сдвига или э к с т р у з и я - с ф е р о н и з а ц и я (рис. 2 C) массы, включающей АФИ и функциональные вспо-могательные вещества.

• Нанесение функциональных оболочек на кристаллы АФИ или суспензии АФИ на сферы-плацебо (рис. 2 D), в коатерах, например, в условиях псевдоо-жиженного слоя с последую-щим нанесением функциональ-ных оболочек.Впоследствии для получения

мультипартикулярной системы ми-крочастицы смешивают со вспо-могательными веществами и спрессовывают в таблетку.

К дополнительным сложно-стям, которые возникают при раз-работке мультипартикулярных си-стем, следует отнести: сегрегацию в процессе смешивания и таблети-рования; разрушение микроча-стиц во время дозирования в ма-трицу таблеточного пресса; изме-нение размера, формы и плотно-сти микрочастиц после прессова-ния. Принято считать, что во время прессования тривиальных гранул образование твердой дисперсной системы происходит за счет после-довательной деформации, уплот-нения, фрагментации и трения/сцепления частиц, а определение вклада каждой составляющей представляется сложным ввиду неправильной формы и размера частиц. В случае же мультипарти-кулярной системы деформация и уплотнение преобладают над фрагментацией и трением.

Во избежание механической деструкции микрочастиц в момент наполнения матрицы таблеточно-го пресса используют соответству-ющие приспособления. Микроча-стицы и/или их функциональные покрытия не должны утратить свои функциональные свойства после прессования, поэтому в рецептуру вводят соответствующий наполни-тель и/или в состав покрытий до-

Рис. 3. Технологическая платформа Fastmelt® ODT, приемы для: A, B) модификации высвобождения АФИ; C) маскировки вкуса

бавляют достаточное количество пластификатора. На полученные таблетки или капсулы дополни-тельно могут быть нанесены деко-ративные либо функциональные оболочки (например, защищаю-щие от влаги или с рН-зависимым растворением).

Возможность разработки ча-стиц и таблеток с различной струк-турой, а также доступная палитра разнообразных функциональных вспомогательных веществ откры-вают новые возможности для про-ектирования, разработки и вне-дрения в медицинскую практику лекарственных форм, качествен-но отличающихся от традиционно используемых. Следует учесть, что высокий уровень конкуренции на фармацевтическом рынке также способствует появлению новых мультипартикулярных систем. Вос-требованность мультипартикуляр-ных систем, успехи в материалове-дении и разнообразие фармацев-тического оборудования обуслов-ливают развитие этого направле-ния, а также способствуют созда-нию компаний, специализирую-

щихся на их разработке. Рассмо-трим несколько коммерческих технологических платформ кон-трактных исследовательских орга-низаций.

Технологическая платформа Fastmelt® ODT. Правообладатель –компания Athena Pharmaceutiques SAS (Сен-Клу, Франция). По мне-нию представителей компании, приблизительно у 40 % людей воз-никают проблемы с проглатыва-нием таблеток и капсул. Учитывая это, компания предлагает свою технологическую платформу для производства орально дезинте-грируемых таблеток (ОДТ или ODT), которые можно принимать без за-пивания водой. Данное техниче-ское решение является оптималь-ным для педиатрической и гериа-трической популяции; пациентов с дисфагией, боязнью глотания; лиц с психическими нарушениями и больных с тошнотой, вызванной проведением химиотерапии или другими причинами. На рис. 3 представлены технологические подходы, использованные для разработки коммерциализиро-



38

ванных продуктов (таблица) со-гласно этой платформе.

Технологическая платформа AdvaTab® ODT. Правообладатель – компания Aptalis, которая была образована в 2011 г. в результате поглощения Eurand Ph. компанией Axcan Pharma (Монреаль). В соот-ветствии с концепцией данной технологической платформы по-крытые функциональными поли-мерными оболочками частицы АФИ равномерно распределены в быстро дезинтегрируемой матри-це таблетки, которая обладает приятными органолептическими свойствами. Освободившиеся по-сле дезинтеграции частицы, бла-годаря использованию функцио-нальных полимерных оболочек, могут обеспечивать немедленное, пролонгированное или импульс-ное высвобождение АФИ (рис. 4). Помимо этого, таблетки AdvaTab спрессовывают с использованием собственной запатентованной си-стемы внешней лубрикации, что обусловливает наличие лубрикан-та преимущественно на поверхно-сти таблетки, а не внутри, обеспе-чивая тем самым их высокую прочность и быструю дезинтегра-цию. К слову, доступное техниче-ское решение для впрыска аэро-золя лубриканта в матрицу табле-точного пресса перед ее наполне-нием предлагает и компания-про-изводитель таблеточных прессов Fette.

Большую популярность получи-ли мультипартикулярные системы ингибиторов протонного насоса. Препарат PRILOSEC OTC и LOSEC MUPS, омепразол магния произ-водства компании AstraZeneca представлен на фармрынках США и Объединенного Королевства в форме таблеток с гастрорези-стентными пеллетами (рис. 5). К данному продукту проявил инте-рес и Bayer Vital (Bayer Consumer Care), который в июле 2009 г. по-лучил лицензию от компании AstraZeneca на маркетинг этого препарата под названием ANTRA по OTC-показаниям. Примечатель-но, что группа компаний AstraZeneca закрепила за собой право на торговую марку MUPS®

(Multiple Unit Pellet Systems), поэ-тому на фармрынке можно встре-тить и другие препараты этой ком-пании, произведенные с исполь-

Taблица. Коммерциализированные продукты с использованием платформы Fastmelt® ODT

АФИ/ ОДТ Торговое название Компания

Prochlorperazine maleat, 5 mg Acuvert Abbott

Voglibose, 0.2 & 0.3 mg Vigocil AZ

Tramadol + Paracetamol Palitex Novartis

Tramadol + Paracetamol Nadol Athena

Tramadol, 50 mg Trambax Ranbaxy

Tramadol HCl, 50 mg Dispan Athena

Domperidone, 10 mg Emiges Ranbaxy

Domperidone, 10 mg Prokine Athena

Levocetirizine 2HCl, 5 mg Eizinex Grandix

Ondansetron Setronem Grandix

Prochlorperazine maleat, 5 mg Acuvert Abbott

Voglibose, 0.2 & 0.3 mg Vigocil AZ

Tramadol + Paracetamol Palitex Novartis

Tramadol + Paracetamol Nadol Athena

Tramadol, 50 mg Trambax Ranbaxy

Tramadol HCl, 50 mg Dispan Athena

Domperidone, 10 mg Emiges Ranbaxy

Domperidone, 10 mg Prokine Athena

Levocetirizine 2HCl, 5 mg Eizinex Grandix

Ondansetron Setronem Grandix

Рис. 4. Технологическая платформа AdvaTab® ODT

зованием подобной технологии (например, NEXIUM MUPS – инги-битор протонной помпы эзомепра-зол магния в форме желудочно-ре-зистентных таблеток) (рис. 6 A). Компания Takeda вывела на ры-нок ингибитор протонной помпы

лансопразол в форме орально де-зинтегрируемых таблеток с гастро-резистентными пеллетами (рис. 6 B), представленными под названием PREVACID SoluTab на рынке США и TAKEPRON OD – в Японии и Китае.



39

Рис. 5. Таблетки омепразола магния с отсроченным высвобождением

Рис. 6. A) NEXIUM MUPS (AZ) на рынке Канады; B) MUPS ингибитора протонной помпы лансопразола (Takeda); C) THEO-DUR (Schering)

К уже ставшим классическими примерам MUPS можно отнести та-блетки с замедленным высвобож-дением: TOPROL XL (BELOC ZOC) – гипотензивное средство метопро-лола сукцинат производства ком-пании AstraZeneca, THEO-DUR – противоастматическое средство на основе теофиллина –компании Schering (рис. 6 C). Эти таблетки со-держат пеллеты с замедленным высвобождением.

Маркетинговые преимуще-ства MUPS базируются на воз-

можности улучшить такие потре-бительские качества препара-тов, как удобство проглатыва-ния; улучшение и маскировка вкуса; возможности модифици-ровать высвобождение АФИ в нужном отделе пищеварительно-го тракта и обеспечить меньшую фармакодинамическую вариа-бельность за счет более быстро-го и предсказуемого транзита из желудка в кишечник. При этом разработка высокотехнологич-ных препаратов позволяет дис-

танцироваться от конкурентов сложностью производства и па-тентами, воспользоваться для управления жизненным циклом продукта или расширения про-дуктовой линейки.

В завершение этого обзора хотелось бы пожелать отече-ственным производителям твер-дых лекарственных форм идти в ногу со временим и быть успеш-ными в условиях высококонку-рентного фармацевтического рынка.

Health & Medicine

Мультипартикулярные таблетки - MUPS (Валентин Могилюк)