84

Валентин Могилюк, Евгений Резцов

Типовая технологическая схе�ма производства таблеток сиспользованием стадии влаж�

ной грануляции в псевдоожижен�ном (кипящем) слое представленана схеме 1. Ее ключевой элемент –смеситель�гранулятор, известнымипоставщиками которого являютсятакие компании, как OYSTAR Huttlin(приведен в качестве примера насхеме), Aeromatic�Fielder (GEA�Niro),Glatt, Vector, Diosna, Fitzpatrick и дру�гие. Оборудование разных произво�дителей отличается конструктивны�ми особенностями.

Трансфер/перенос стадиивлажной грануляции – сушки смасштабов лабораторного, пилот�ного оборудования на промыш�ленный масштаб можно разделитьна следующие этапы:• анализ рисков и определение

критических параметров про�цесса;

Практические аспекты трансфера технологии производства таблеток: влажная грануляция в псевдоожиженном слое

В данной статье рассматриваютсяпрактические аспекты трансфератехнологии на примере технологиипроизводства таблетокс использованием стадиивлажной грануляции – сушкив псевдоожиженном (кипящем)слое. Выбор сделан неслучайно:твердые лекарственные формы(ТЛФ), и в частности таблетки,составляют значительную долювыпускаемых лекарственных форм(ЛФ). Стадия влажной грануляцииочень часто используетсяв технологии производства ТЛФ,а к наиболее сложномус инженерной и технологическойточки зрения способу ее реализацииможно, на наш взгляд, отнестиметод влажной грануляциив псевдоожиженном слое

«Фармацевтическая отрасль», октябрь № 5 (22) 2010

Контрактное производство и услуги

Рис. 1. Описание установки для смешивания – грануляции – сушкив псевдоожиженном слое на примере OYSTAR Huttlin

• масштабирование режимовведения процесса;

• валидация оборудования;• масштабирование процесса;• валидация процесса.

Установка для грануляции исушки в псевдоожиженном слое(рис. 1) представляет собой колон�ну (1), внутри которой расположе�на рабочая камера (2), снизу огра�ниченная воздухораспределитель�ным диском (3), а сверху – стани�ной, на которой закреплены рукав�ные фильтры (4). Движение возду�ха в колонне (снизу через воздухо�распределительный диск и далеечерез рукавные фильтры) обеспе�чивается за счет вентилятора (5).Между вентилятором и колонной,после рукавных фильтров, нахо�дится вторая, более тонкая систе�ма фильтрации отработанного воз�духа (6). В нижнюю часть колонныподается сухой подогретый воздух,который проходит соответствую�щую предварительную подготовку.В рабочую камеру за счет разря�жения, создаваемого вентилято�ром (5), загружается АФИ или АФИсо вспомогательными вещества�ми. Размер пор/отверстий полотнарукавных фильтров не должен пре�пятствовать потере вместе с отра�ботанным воздухом загруженных врабочую камеру веществ. Емкость(7) предназначена для приготовле�ния увлажняющего раствора. Припомощи насоса (8), как правило,перистальтического, увлажняющийраствор подается на форсунку (9).Для распыления с необходимой ди�сперсностью капель подаваемогона форсунку увлажняющего рас�твора, к форсунке подведена ли�ния сжатого воздуха (10) с регули�руемым давлением. Для установкии регулировки угла распыляемыхкапель увлажняющего раствора вслучае 3�позиционной форсунки, кней подводится еще одна линиясжатого воздуха (11) с регулируе�мым давлением. В зависимости отконструкции и модели аппарата,количество форсунок, их располо�жение и конструкция могут отли�чаться.

Понимание сути процесса яв�ляется отправной точкой длятрансфера технологии. Влажнаягрануляция – сушка в псевдоожи�женном слое представляет собой

сложный тепломассообменныйпроцесс. В ходе грануляции части�цы увлажняют раствором/суспен�зией связующего вещества. Засчет беспорядочного движения ча�стиц в псевдоожиженном слое ипостоянной подачи сухого подо�гретого воздуха, который обеспе�чивает псевдоожиженный слой,увлажнение сопровождается не�прерывным отводом влаги с отра�ботанным воздухом – сушкой.

Практически все режимы процес�са грануляции в комплексе опре�деляют координаты на графике за�висимости влажности гранулируе�мой массы от времени. Данныйпроцесс является термодинамиче�ским. Скорость испарения распы�ленного раствора определяет раз�мер и вязкость распыленных ка�пель в момент контакта со взве�шенными в псевдоожиженномслое частицами. Контакт и агрега�

85

«Фармацевтическая отрасль», октябрь № 5 (22) 2010

Контрактное производство и услуги

Просеивание Взвешивание

Смешивание – грануляция –сушка

Обеспыливание таблеток(+ металлодетекция)

Упаковка

OYSTAR Huttlin

CYC

LOP

S M

IDI,

IMA

E

15

0 P

LUS

mod

el 3

6,

IMA

FC�M

(Fa

stco

at�

M)

O'H

ara

GS

Ca

r, IM

AA

JMTK

S

erie

s M

ixin

g Ta

nk

Приготовление увлажнителя

Qu

ad

ro U

30

O

'Ha

ra

Смешивание

ТаблетированиеНанесение оболочки

на таблетки/ядра

Приготовление дисперсиидля нанесения покрытия

Приготовление увлажнителя

Схема 1. Типовая блок�схема производства таблеток методом влажнойгрануляции со стадией смешивания – грануляции – сушкив псевдоожиженном слое

86

ция взвешенных частиц происхо�дит за счет растворителя (которыйвходит в состав увлажняющегораствора) (рис. 2), а укреплениеобразовавшихся связей – за счетрастворенного в данном раство�рителе связующего вещества впроцессе испарения растворите�ля. На пути от форсунки до взве�шенной частицы капля постоянно

теряет влагу за счет проходящегочерез рабочую камеру теплого су�хого воздуха, а вязкость ее увели�чивается. От размера, количествавлаги в капле и вязкости в значи�тельной мере зависит способ�ность частиц к агрегации и обра�зованию устойчивых гранул.Влажность гранулируемых ве�ществ является критической дляданного процесса. При грануля�ции необходимо выйти на режи�мы, обеспечивающие скорость от�вода влаги, приблизительно рав�ную скорости привнесения влаги врабочую камеру. При этом режи�мы должны обеспечивать агломе�рацию частиц и образование гра�нул необходимой величины.

Таким образом, можно выде�лить основные параметры, влияю�щие на протекание процесса. Па�раметры, определяемые гранули�руемой массой: площадь испаре�ния влаги – форма, структура иразмер гранулируемых частиц;растворимость ингредиентов;сорбция/десорбция влаги ингре�диентами гранулируемой массы.Параметры входящего воздуха:расход входящего в колонну воз�духа, влажность входящего возду�ха и его температура. Параметрыкапель распыляемого связующего

раствора увлажнителя: размер ка�пель увлажняющего раствора исоотношение в капле влаги и свя�зующего вещества в момент кон�такта капли с гранулируемыми ча�стицами, которые определяютсясоставом исходного раствора, атакже давлением воздуха, подава�емого на форсунку и обеспечива�ющего дисперсность капель и уголих распыления.

Анализ рисков Отправной точкой анализа рисковданного процесса является четкоеи детальное понимание всех пере�менных параметров процесса,происходящих на стадии сушки –грануляции в псевдоожиженномслое. Ранее мы выделили основ�ные переменные процесса сушки.На стадии анализа рисков важнокатегоризировать данные пара�метры по приоритетности и значи�мости. Данный анализ поможетсконцентрировать внимание наосновных аспектах процесса гра�нуляции – сушки. Проведение ана�лиза рисков и выделение основ�ных параметров является важнойчастью процесса трансфера техно�логии, а также основополагающейфазой предстоящей валидацииоборудования и технологическогопроцесса. На данном этапе опре�деляются основные аспекты тех�нической и технологической со�ставляющих процесса валидации.Зачастую при проведении анализарисков на данном этапе использу�ют такой инструмент, как анализпо диаграммам Исикавы («Рыбьякость», схема 2). Подобный методанализа дает ответы на многие во�просы, возникающие при транс�фере технологии, и помогает пред�упредить возможные проблемыеще до их появления.

Интерфейс оборудования по�зволяет посредством изменяемыхоператором режимов влиять наосновные параметры процессагрануляции – сушки в псевдоожи�женном слое. К основным изменя�емым режимам относятся: расходи температура сухого подогретоговоздуха на входе в колонну, расходувлажнителя, подаваемого нафорсунки, давление воздуха, рас�пыляющего увлажнитель на выхо�де из форсунки, и давление возду�ха, определяющего угол распылафорсунки.

«Фармацевтическая отрасль», октябрь № 5 (22) 2010

Контрактное производство и услуги

Рис. 2. Схематическое изображениеагломерации частиц (1) за счетсмачивания увлажняющим раствором(2) и направление усилия сдвига,возникающего при столкновениичастиц в кипящем слое (3)

Схема 2. Диаграмма Исикавы (диаграмма причин/факторов) – схема, показывающая отношения между показателем качестваи воздействующими на него факторами1–3 – главные факторы (причины), влияющие на процесс; 4–10 –вторичные причины (4, 5 воздействуют на фактор 1; 6, 7 – на фактор 2;8–10 – на фактор 3); 11–26 – факторы, влияющие на вторичные причины

87

Помимо этого, колонна снаб�жена рядом датчиков, позволяю�щих осуществлять мониторингпроцесса грануляции – сушки. Кним относятся датчики влажностии температуры отработанноговлажного воздуха на выходе изколонны и датчик температуры взоне грануляции. Используя дан�ные, получаемые при помощи этихдатчиков, можно косвенно судитьо процессе грануляции – сушки иосуществлять соответствующиекорректирующие действия.

Масштабирование параметровнаходится в непосредственной за�висимости от дизайна оборудова�ния, то есть от конструкционныхособенностей оборудования, накотором были получены фактичес�кие режимы технологическогопроцесса, и оборудования, на ко�тором данный технологическийпроцесс необходимо воспроизве�сти в большем масштабе. На се�годняшний день компании – про�изводители оборудования все ча�ще предлагают программноеобеспечение (ПО) для масштаби�рования режимов с меньшей уста�новки на следующую в данном мо�дельном ряде. Однако ПО для мас�штабирования режимов техноло�гического процесса не является«панацеей» для трансфера процес�са грануляции. Полученные припомощи ПО режимы впоследствииоптимизируются в процессе грану�ляции или пересматриваются пос�ле завершения стадии и оптимизи�руются для производства последу�ющей серии. В случае отсутствияПО успех трансфера стадии грану�ляции – сушки всецело зависит отопыта задействованного персона�ла. Поэтому обучению персонала

«Фармацевтическая отрасль», октябрь № 5 (22) 2010

Контрактное производство и услуги

Схема 3. Пример валидационных фаз на карте жизненного цикла продукта

Таблица 1. Пример ранжирования процессов по степени критичности (10/бальная шкала)

Стадия технологического процесса Критичностьстадии

Сложность управления

Взвешивание 5 низкаяПросеивание 2 низкаяПриготовление увлажнителя 3 средняяСмешивание – грануляция – сушка 10 высокаяКалибровка гранулята 4 средняяСмешивание 6 низкаяПриготовление дисперсии для нанесения покрытия 3 средняяТаблетирование 9 высокаяОбеспыливание таблеток (+ металлодетекция) 3 низкаяНанесение оболочки на таблетки%ядра 9 высокаяУпаковка 5 средняя(1 – наименьшая критичность, 10 – наибольшая критичность)На основании данных табл. 1 разрабатывается более детализированная оценка (табл. 2) пара%метров по наиболее критичной стадии

Таблица 2. Пример ранжирования установочных режимов на стадии смешивания –грануляции – сушки в псевдоожиженном слое (10/бальная шкала)

Установочный режим Критичностьустановочного режима

Расход входящего в колонну воздуха 10Температура хладагента, обеспечивающего осушение воздуха 9Температура входящего в колонну воздуха 8Расход увлажнителя, подаваемого на форсунку 10Давление воздуха, обеспечивающего распыление увлажнителя 9Давление воздуха, обеспечивающее угол распыла увлажнителя 8(1 – наименьшая критичность, 10 – наибольшая критичность)

Таблица 3. Контроль параметров на различных этапах валидации

Установочный режим Валидационная фаза

Расход входящего в колонну воздуха OQ PQ

Температура хладагента, обеспечивающего осушение воздуха IQ

Температура входящего в колонну воздуха OQ PQ

Расход увлажнителя, подаваемого на форсунку IQ OQ PQ

Давление воздуха, обеспечивающего распыление увлажнителя IQ OQ

Давление воздуха, обеспечивающее угол распыла увлажнителя IQ OQ PQ

88

при приобретении нового обору�дования необходимо уделятьдолжное внимание.

ВалидацияКак видно из схемы 3, фазы вали�дации сопровождают жизненныйцикл продукта от стадии дизайнапродукта и оборудования до ста�дии внедрения технологии в про�изводство и дальнейшее рутинноепроизводство. Руководствуясьданной схемой, можно выделитьследующие фазы предстоящей ва�лидации (табл. 3).

В ходе предварительно прове�денного анализа рисков (табл. 2)были выявлены основные пара�метры процесса грануляции –сушки и установлены для каждогоиз них соответствующие коэффи�циенты критичности. Степень глу�бины анализа данных показате�лей должна соответствоватьуровню критичности данного па�раметра.

Валидация процесса грануля�ции – сушки в псевдоожиженномслое состоит из следующих фаз.

Фаза подготовки к валидации:• дизайн продукта;• формирование технического

задания на оборудование (наданной стадии необходимоучесть выявленные ограниче�ния технологического процес�са, а также критичности пара�метров данного процесса для

формирования надлежащеготехнического задания с учетомвсех критических факторов).Фаза проведения валидации:

• формирование программы ус�тановочной квалификации (IQ)(данная фаза должна учиты�вать утвержденное техничес�кое задание, а также техниче�ские требования поставщикаоборудования);

• проведение установочной ква�лификации;

• формирование отчета устано�вочной квалификации;

• формирование программыфункциональной квалифика�ции (OQ) (на данной стадии не�обходимо оценить техническиевозможности оборудованиясогласно документации произ�водителя и утвержденномутехническому заданию);

• проведение функциональнойквалификации;

• формирование отчета функ�циональной квалификации;

• формирование программыэксплуатационной квалифика�ции (PQ) (данная фаза должнаохватить оценку всех выявлен�ных критических параметровна данной стадии технологиче�ского процесса с точки зрениядостижения оборудованиемтехнических параметров, уста�новленных технологическимиинструкциями или другой внут�

ренней технологической доку�ментацией заказчика);

• проведение эксплуатационнойквалификации;

• формирование отчета эксплу�атационной квалификации.Фаза окончания валидации:

• составление обобщенного от�чета о проведенной валида�ции (формирование выводов ирекомендаций).В ходе подготовки протоколов

валидации каждый из приведен�ных параметров может быть дета�лизирован до приемлемого уров�ня (как правило, соответствующе�го уровню критичности данногопараметра). На основании ре�зультатов проведенной валида�ции вполне логично будет прини�мать решение о достижении пред�варительно установленных целе�вых показателей.

ВыводВ данной статье на примеретрансфера технологии производ�ства таблеток с помощью влаж�ной грануляции в псевдоожижен�ном слое приведено описание оп�тимальной последовательностистадий анализа рисков, разра�ботки технологии, масштабирова�ния, передачи в производство ивалидации как совокупности вза�имодополняющих процессов,приводящих к достижению по�ставленной цели.

«Фармацевтическая отрасль», октябрь № 5 (22) 2010

Контрактное производство и услуги

Mycrolab

3,8–5,2 л

Unilab

7,5–13,4 л

Pilotlab

75–100 л

HDG

256–1880 л

Модельный ряд оборудования для масштабирования процесса влажной грануляции от компании OYSTAR Huttlin