Науковий керівник:

Калинюк Тимофій Григоровичдоктор фарм. наук, професор

15.00.01 – технологія ліків, організація фармацевтичної справи

та судова фармація

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ЛЬВІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ІМЕНІ ДАНИЛА ГАЛИЦЬКОГО

Єзерська Оксана Іванівна

ОБГРУНТУВАННЯ СКЛАДУ, ТЕХНОЛОГІЇ ТА ДОСЛІДЖЕННЯ

ТАБЛЕТОК З ЕКСТРАКТОМ ЦИКОРІЮ І КУКУРУДЗИ

обґрунтування складу, розробка технології

та дослідження таблеток на основі сухого

екстракту цикорію і кукурудзи

Мета роботи

Вивчити асортимент ЛЗ гепатопротекторної дії на фармацевтичному ринку України та

обгрунтувати доцільність розробки ЛЗ у формі таблеток для лікування патологій печінки;

проаналізувати і узагальнити інформацію щодо ресурсів, хімічного складу,

фармакологічних властивостей коренів цикорію і приймочок зі стовпчиками кукурудзи і

розробити методи ідентифікації та кількісного визначення основних БАР у досліджуваній

сировині;

розробити оптимальну технологію та методи стандартизації сухого екстракту цикорію і

кукурудзи;

обгрунтувати склад i розробити технологію таблеток-ядер екстракту цикорію і кукурудзи;

оптимізувати склад плівкоутворюючої системи та технологію нанесення оболонки на

таблетки-ядра екстракту цикорію і кукурудзи в установці псевдозрідженого шару;

провести у промислових умовах валідацію технологічних процесів виготовлення таблеток

екстракту цикорію і кукурудзи, покритих оболонкою, і вивчити їх стабільність при

зберіганні;

розробити проекти методик контролю якості на корені цикорію, приймочки зі стовпчиками

кукурудзи, на екстракт цикорію і кукурудзи сухий і таблетки екстракту цикорію і кукурудзи;

розробити проекти технологічних регламентів на екстракт цикорію і кукурудзи сухий та

таблетки екстракту цикорію і кукурудзи;

вивчити специфічну фармакологічну активність розроблених таблеток і провести

дослідження токсикологічних та мікробіологічних властивостей екстракту цикорію і

кукурудзи сухого і таблеток на його основі, покритих плівковою оболонкою.

Задачі

Мета дисертаційного дослідження

Задачі

Об’єкти досліджень:

Корені цикорію, приймочки зі стовпчиками кукурудзи, сухий екстракт цикорію і кукурудзи,

таблетки на його основі, допоміжні речовини

Предмет дослідження

Розробка складу таблеток екстракту

цикорію і кукурудзи

Розробка технології таблеток екстракту

цикорію і кукурудзи

Методи дослідження

Технологічні методики

отримання таблеток

Методики вивчення

стабільності таблеток

Методики якісного та

кількісного аналізу

діючих речовин

Методики вивчення гострої

токсичності таблеток

Методи математичного

планування експерименту та

статистична обробка

результатів

Аналіз та обґрунтування результатів дисертаційного дослідження

Впровадження у

виробництво

Наукові

пропозиції

Навчальний

процес

Алгоритм дисертаційного дослідження

Біологічні методи

дослідження специфічної

активності, токсичності та

мікробіологічної чистоти

Розподіл гепатопротекторних ЛЗ за видом ЛФ

0

5

10

15

20

25

30

35 капсули, 35%

таблетки, 30%

р-ни для ін. таінф., 17,5%

порошки д/приг.р-ну д/вн. вж., 5%

ліофіл. порошокд/ін., 5%

краплі, 2,5%

драже, 2,5%

розчини д/вн.вж., 2,5%

12,5% 20%

40%

2,5%2,5%2,5%2,5%2,5%2,5%

7,5%

5%

Україна,

Німеччина,

Індія,

Болгарія,

Австрія,

Боснія,

Китай,

Таїланд,

Франція,

Канада,

Швейцарія.

Розподіл гепатопротекторних ЛЗ за походженням

Розподіл гепатопротекторів за країнами-виробниками

17,50%

15%

37,50%

30%

Рослинні ЛЗАмінокислотовмісні ЛЗСинтетичні ЛЗФосфоліпідні і ліпосомальні ЛЗ

ОБ’ЄКТИ ДОСЛІДЖЕННЯ

КУКУРУДЗА ЗВИЧАЙНА

Zea mays L.Сировина:

приймочки зі стовпчиками

Styli et stigmata Maidis

ЦИКОРІЙ ЗВИЧАЙНИЙ

Cichorium intubys L.Сировина:

корені

Radix Cichorii

№ з/п Співвідношення сировини

Антирадикальнаактивність (%)

за 10 хв

1 1 : 1 16,3 ± 0,3

2 2 : 1 11,1 ± 0,1

3 4 : 1 10,5 ± 0,2

4розчин порівняня

(кверцетин)9,11 ± 0,1

ВИЗНАЧЕННЯ СПІВВІДНОШЕННЯ КОРЕНІВ ЦИКОРІЮ І ПРИЙМОЧОК ЗІ

СТОВПЧИКАМИ КУКУРУДЗИ ДЛЯ ОДЕРЖАННЯ ЕКСТРАКТУ

Назва показника

Об’єкт дослідження

корені цикорію приймочки зі

стовпчиками

кукурудзи

cуміш коренів

цикорію та

приймочок зі

стовпчиками

кукурудзи

(1:1)

Вологовміст, % 8,71 ± 0,26 8,52 ± 0,35 8,64 ± 0,47

Плинність, 100 г/с

а) метод нерухомої лійки не висипається 6,50± 0,50 15,30 ± 1,20

б) метод лійки з вібропристроєм 57,20 ± 5,00 - -

Насипна густина, г/мл 0,370 ± 0,02 0,590 ± 0,03 0,520 ± 0,03

Густина після усадки, г/мл 0,625 ± 0,03 0,720 ± 0,03 0,680 ± 0,03

Кут природного укосу, º

а) метод нерухомої лійки - 28,00 ± 1,40 32,00 ± 1,20

б) метод лійки з вібропристроєм 42,00 ± 1,00 28,00 ± 1,40 -

Примітка. n=5, p=95%

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ ФАРМАКО-ТЕХНОЛОГІЧНИХ ВЛАСТИВОСТЕЙ

КОРЕНІВ ЦИКОРІЮ, ПРИЙМОЧОК ЗІ СТОВПЧИКАМИ КУКУРУДЗИ ТА ЇХ СУМІШІ

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕНЬ ЩОДО ВИБОРУ ОПТИМАЛЬНОГО ЕКСТРАГЕНТА

№ з/п

Концент-раціяводно-

спиртовоїсуміші, %

Сума флавоноїдів у перерахунку на

лютеолін, %

1 0 (вода

очищена)

0,028 ± 0,001

2 10 0,024 ± 0,002

3 20 0,132 ± 0,002

4 30 0,193 ± 0,003

5 40 0,228 ± 0,001

6 50 0,313 ± 0,003

7 60 0,258 ± 0,002

8 70 0,239 ± 0,001

9 80 0,179 ± 0,005

10 90 0,061 ± 0,002

11 95 0,037 ± 0,003

№ з/п

Концент-раціяводно-

спиртовоїсуміші, %

Сума гідроксикоричних

кислот у перерахунку на

хлорогеновукислоту,%

1 0 (вода

очищена)

0,045 ± 0,001

2 10 0,078 ± 0,002

3 20 0,124 ± 0,006

4 30 0,162 ± 0,008

5 40 0,176 ± 0,004

6 50 0,242 ± 0,005

7 60 0,232 ± 0,003

8 70 0,227 ± 0,006

9 80 0,215 ± 0,007

10 90 0,133 ± 0,002

11 95 0,060 ± 0,001

Назва

Вміст флавоноїдіву перерахунку на

лютеолін, %

Мацерація 0,022 ± 0,002

Реперколяція 0,736 ± 0,004

Мацерація з

УЗ-обробкою 0,345 ± 0,003

Назва

Вміст гідроксикоричнихкислот у перерахунку

на хлорогенову к-ту, %

Мацерація 0,017 ± 0,001

Реперколяція 0,457 ± 0,002

Мацерація з

УЗ-обробкою 0,275 ± 0,004

Екстракт кукурудзиЕкстракт цикорію

РЕЗУЛЬТАТИ ВИБОРУ ОПТИМАЛЬНОГО МЕТОДУ ЕКСТРАКЦІЇ

ТЕХНОЛОГІЧНА СХЕМА ОТРИМАННЯ ЕКСТРАКТУ ЦИКОРІЮ І КУКУРУДЗИ СУХОГО

ФАРМАКО-ТЕХНОЛОГІЧНІ ПОКАЗНИКИ

ЕКСТРАКТУ ЦИКОРІЮ І КУКУРУДЗИ СУХОГО

Номер

досліду

Насипна

густина,

г/мл

Насипна

густина

після

усадки,

г/мл

Плинність

(метод

нерухомої

лійки),

г/с

Плинність

(метод лійки

з вібро-

пристроєм),

г/с

Кут

природ-

ного

укосу,

º

Волого-

поглина-

ння,

%

Коефіцієнт

спресова-

ності,

г/мм

Стійкість до

роздавлю-

вання

запресовки,

Н

1 0,72 0,91 6,4 4,1 26 21,1 0,071 15,2

2 0,71 0,90 6,1 4,3 27 21,4 0,072 15,4

3 0,69 0,87 6,2 4,1 26 21,2 0,068 14,9

4 0,68 0,88 6,3 4,4 25 21,6 0,069 15,3

5 0,69 0,83 6,2 4,2 26 21,5 0,068 15,5

Примітка: n=5, p=95%

Фактор Рівні фактора

А – наповнюючі речовини a1 – МКЦ 101

a2 – МКЦ 102

a3 – цикорлін О (компрі-цукор)

a4 - просолв 90

В – розпушуюючі речовини b1– крохмаль картопляний

b2 – натрію кроскармелоза

b3 – поліплаздон ХЛ 10

b4 – натрію карбоксиметилкрохмаль

С – речовини з високою

питомою поверхнею

c1– неусілін US 2

c2 – аеросил

c3 – магнію карбонат основний

c4 – неосорб-100

D – зв’язуючі речовини d1 - 3% розчин ГПМЦ 603

d2 – 3%крохмальний клейстер

d3 – 10% розчин ПВП

d4 – 3% розчин МЦ 15

ДОПОМІЖНІ РЕЧОВИНИ, ЯКІ ВИВЧАЛИСЬ ПРИ РОЗРОБЦІ

ТАБЛЕТОК НА ОСНОВІ ЕКСТРАКТУ ЦИКОРІЮ І КУКУРУДЗИ

ПЛАН ЕКСПЕРИМЕНТУ ТА РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ ТАБЛЕТОК НА

ОСНОВІ КОМПЛЕКСНОГО ЕКСТРАКТУ ЦИКОРІЮ І КУКУРУДЗИ

№ A B C D у1 у1` y2 y2` y3 y3` y4 y4` у5 у5` у6 у6`

1 a1 b1 c1 d1 4 5 5 5 2,79 2,77 96 95 0.09 0,07 16 14

2 a1 b2 c2 d3 5 5 5 5 0,92 0,90 89 87 0,05 0,06 11 10

3 a1 b3 c3 d4 5 5 5 5 4,39 4,35 98 99 0,03 0,04 12 13

4 a1 b4 c4 d2 4 5 5 4 1,50 1,47 20 20 0,01 0,02 15 12

5 a2 b1 c2 d2 4 4 5 5 5,41 5,35 117 114 0,02 0,01 22 20

6 a2 b2 c1 d4 5 4 5 5 2,46 2,41 89 86 0,01 0,02 12 11

7 a2 b3 c4 d3 4 5 5 4 1,27 1,25 77 78 0,02 0,01 18 17

8 a2 b4 c3 d1 4 4 4 4 2,31 2,29 58 56 0,01 0,01 11 12

9 a3 b1 c3 d3 3 3 4 4 5,52 5,47 20 20 0,01 0,02 15 14

10 a3 b2 c4 d1 3 4 5 4 1,07 1,05 20 20 0,01 0,01 16 17

11 a3 b3 c1 d2 3 3 4 4 2,61 2,60 13 11 0,01 0,02 10 11

12 a3 b4 c2 d4 4 4 5 4 0,80 0,77 20 20 0,02 0,01 14 15

13 a4 b1 c4 d4 5 4 5 5 1,79 1,76 20 20 0,02 0,01 17 16

14 a4 b2 с3 d2 4 5 5 5 3,08 3,04 164 161 0,08 0,07 12 13

15 a4 b3 c2 d1 4 5 5 5 1,93 1,91 141 145 0,03 0,04 12 11

16 a4 b4 c1 d3 5 5 5 5 0,69 0,76 69 66 0,20 0,18 11 12

Примітки: y1, y1` - характеристика пресування першої і другої серії відповідно, бал;y2, y2` - зовнішній вигляд,

бал; y3, y3`- однорідність дозування, %; y4, y4` - стійкість до роздавлювання, Н; y5, y5` – стираність, %; y6, y6` –

розпадання таблеток, хв.

ВПЛИВ ЯКІСНИХ ФАКТОРІВ НА ДОСЛІДЖУВАНІ ФАРМАКО-ТЕХНОЛОГІЧНІ

ПОКАЗНИКИ ЯКОСТІ ТАБЛЕТОК ЕКСТРАКТУ ЦИКОРІЮ І КУКУРУДЗИ

однорідність маси таблеток, % стійкість таблеток до роздавлювання, Н

стираність таблеток, % розпадання таблеток, хв

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

y6, хв

натрій

кроскармелоза

натрій

карбоксиметил

крохмаль

поліплаздон XL

10

крохмаль

картопляний0

0,01

0,02

0,03

0,04

0,05

0,06

0,07

0,08

y5, %

МКЦ 102 цукор

Compri

МКЦ 101 Prosolv 90

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

y4, H

Prosolv 90 МКЦ 102 МКЦ 101 цукор

Compri

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

y3, %

натрій

карбоксиметил-

крохмаль

натрій

кроскармелоза

поліплаздон XL

10

крохмаль

картопляний

КІЛЬКІСНІ ФАКТОРИ, ЯКІ ВИВЧАЛИСЯ ПРИ РОЗРОБЦІ СКЛАДУ

ТАБЛЕТОК ЕКСТРАКТУ ЦИКОРІЮ І КУКУРУДЗИ

Фактори

Рівні факторів

Нижній

рівень

«–»

Верхній

рівень

«+»

х1– середня маса таблеток, г 0,50 0,60

х2– вміст натрій кроскармелози, % 6 10

х3– вміст неусіліну US 2, % 4 8

х4– концентрація ГПМЦ, % 3 6

х5– кількість зв’язуючого розчину, % 8 10

х6– час сушіння гранул, год 3 4

ВПЛИВ КІЛЬКІСНИХ ФАКТОРІВ НА ФАРМАКО-ТЕХНОЛОГІЧНІ

ПОКАЗНИКИ ТАБЛЕТОК ЕКСТРАКТУ У ЦИКОРІЮ І КУКУРУДЗИ

0,05

+ + + + +- - - - -

y3

x1

x2

x3

x4

x5

x6

-+

0,1

0,15

0,2

0,25

0,3

0,35

0,4

Стираність в установці псевдозрідженого шару,%

70

+ + + + +- - - - -x1

x2

x3

x4

x5

x6

-+

80

90

100

110

120

130

140

y4

Стійкість до роздавлювання, Н

10

+ + + + +- - - - -x1

x2

x3

x4

x5

x6

-+

11

12

13

14

y5

Розпадання, хв

2

+ + + + +- - - - -x1

x2

x3

x4

x5

x6

-+

2,5

3

3,5

4,5

5

6,5

4

5,5

6

y6

Однорідність маси, %

ФАКТОРИ, ЯКІ ВИВЧАЛИСЯ В ПРОЦЕСІ ОПТИМІЗАЦІЇ СКЛАДУ

ТАБЛЕТОК-ЯДЕР ЕКСТРАКТУ ЦИКОРІЮ І КУКУРУДЗИ

Кількісний фактор

Рівень фактора

Нижнязірковаточка«- α»

Нижній«-»

Основний«0»

Верхній«+»

Верхня зірковаточка«+ α»

х1 – маса натрій

кроскармелози на одну

таблетку, г

0,028 0,036 0,054 0,072 0,080

х2 – маса неусіліну на одну

таблетку, г0,016 0,024 0,042 0,060 0,068

у3=4,47+0,13х1+0,36х2+0,35х1х2-0,12х12

однорідність маси таблеток, %

ВЗАЄМОЗВ’ЯЗОК МIЖ ВИВЧЕНИМИ ФАКТОРАМИ ТА ДОСЛІДЖУВАНИМИ

ПОКАЗНИКАМИ ТАБЛЕТОК ЕКСТРАКТУ ЦИКОРІЮ І КУКУРУДЗИ

у4=180,77+36,88х2- 58,45х12-29,47х22

стійкість до роздавлювання, Н

ВЗАЄМОЗВ’ЯЗОК МIЖ ВИВЧЕНИМИ ФАКТОРАМИ ТА ДОСЛІДЖУВАНИМИ

ПОКАЗНИКАМИ ТАБЛЕТОК ЕКСТРАКТУ ЦИКОРІЮ І КУКУРУДЗИ

Стираність, % Розпадання, хв

у5=0,06+0,03х1+0,013х2+0,01х1х2+0,02х12+0,01х2

2 у6=10,63 – 2,24х1-2,31х2+1,62х22

x2

-1 0 +1 +1,414

x1

+1,414

+1

0

-1

-1,414

0,1

0,06

8

10

4

4

5 110

110

0,06

_______________ однорідність маси , −·−·−·−·− стійкість до роздавлювання,

− − − − − стираність, −··−··−··− розпадання

ВПЛИВ ВМІСТУ ДОПОМІЖНИХ РЕЧОВИН НА ДОСЛІДЖУВАНІ

ПОКАЗНИКИ ЯКОСТІ ТАБЛЕТОК ЕКСТРАКТУ ЦИКОРІЮ І КУКУРУДЗИ

ВПЛИВ ТИСКУ ПРЕСУВАННЯ НА ПОКАЗНИКИ ТАБЛЕТОК

ЕКСТРАКТУ ЦИКОРІЮ І КУКУРУДЗИ

0

50

100

150

200

50 100 150 200 250 300 350 400 450 500МПа

Н

0

2

4

6

8

10

12

50 100 150 200 250 300 350 400 450 500

Мпа

%

0

2

4

6

8

10

12

14

16

50 100 150 200 250 300 350 400 450 500МПа

хв

Стійкість до роздавлювання, Н

Розпадання, хв

Стираність, %

№ серії Забарвлення Назва барвника

1 Яскраво – жовтий Жовтий хіноліновий Е104

2 Золотисто-жовтий Тартразин Е102

3 Вишнево-червоний Понсо 4 R Е 124

4 Темно – червоний Амарант Е 123

5 Оранжевий Каротини Е 160

6 Зелений Тартразин Е102 + індигокармін Е 132

7 Оранжево-червоний Жовтий «сонячний захід» Е 110

8 Малиновий Куркума Е 100

ВПЛИВ БАРВНИКІВ НА ЗОВНІШНІЙ ВИГЛЯД ТАБЛЕТОК

ЕКСТРАКТУ ЦИКОРІЮ І КУКУРУДЗИ

Таблетки, якість плівки яких відповідає

оцінці «3» бали (барвник жовтий

хіноліновий)

ВПЛИВ БАРВНИКІВ НА ЗОВНІШНІЙ ВИГЛЯД ТАБЛЕТОК

ЕКСТРАКТУ ЦИКОРІЮ І КУКУРУДЗИ

Таблетки, якість плівки яких відповідає

оцінці «4» бали (барвник жовтий

«сонячний захід» )

Таблетки, якість плівки яких відповідає

оцінці «5» балів (барвник амарант)

Таблетки, якість плівки яких відповідає

оцінці «5» балів (барвник тартразин +

індигокармін)

ФАКТОРИ І ЇХ РІВНІ, ЯКІ ВИВЧАЛИСЯ ПРИ РОЗРОБЦІ

ОПТИМАЛЬНОГО ПЛIВКОУТВОРЮЮЧОГО СКЛАДУ ДЛЯ ПОКРИТТЯ

ТАБЛЕТОК ЕКСТРАКТУ ЦИКОРІЮ І КУКУРУДЗИ ПОЛIМЕРНОЮ

ОБОЛОНКОЮ

Фактори Рівень фактора

Нижня

зіркова

точка

„ -α”

Нижній

„ - ”

Основний

„0”

Верхній

„+”

Верхня

зіркова

„точка

+α”

х1 – концентрація

розчину полімеру, % 4,3 5,0 6,0 7,0 7,7

х2 – кількість

полімеру, г/300

таблеток

9,6 11,0 13,0 15,0 16,4

х3 – температура

повітря під

газорозподільною

решіткою, оС

66,6 70,0 75,0 80,0 83,4

x3

-1 0 +1 +1,682

x2

+1,682

+1

0

-1

-1,682

130

120 1,5

1,5

1,2

1,2

130

120

17

17

18

18

____________ стійкість до роздавлювання,−·−·−·−·− розпадання,− − − − − однорідність маси таблеток

ЛІНІЇ РІВНОГО ВИХОДУ В СИСТЕМІ КООРДИНАТ Х2 ТА Х3

ЗА РЕЗУЛЬТАТАМИ РІВНЯНЬ РЕГРЕСІЇ

ТЕХНОЛОГІЧНА СХЕМА ОДЕРЖАННЯ ТАБЛЕТОК ЕКСТРАКТУ ЦИКОРІЮ І КУКУРУДЗИ

Стадії технологічного процесу, які були предметом валідації при виробництві таблеток екстракту

цикорію і кукурудзи:

• відважування та просіювання сировини

• приготування зволожувача

• приготування маси для таблетування

• змішування та зволоження компонентів

• гранулювання маси для таблетування

• сушіння маси для таблетування

• опудрювання грануляту

• таблетування та знепилення

• покриття таблеток оболонкою

• фасування, маркування та пакування не розфасованої продукції

• фасування таблеток у блістери

• пакування блістерів у пачки та коробки

ПІДСУМКИ ВАЛІДАЦІЇ

Правильність регламентованих параметрів технологічних

процесів забезпечення якості продукції при проведенні операцій

технологічного процесу

Правильність виконання

інструкцій для виконання

операцій технологічного

процесу

Можливість обладнання

забезпечити дотримання

параметрів ведення

процесів і якості процесу

ПІДТВЕРДЖЕНО

Можливість персоналу

забезпечити інструкції при

ведені технологічного

процесу

Відтворюваність

параметрів

технологічного процесу і

забезпечення при цьому

необхідних показників

якості таблеток

РЕЗУЛЬТАТИ ВИЗНАЧЕННЯ ГОСТРОЇ ТОКСИЧНОСТІ ТАБЛЕТОК ЕКСТРАКТУ ЦИКОРІЮ І КУКУРУДЗИ

V клас сполук за токсичністю

(практично нетоксичні)

Виживання тварин при вивченні гострої токсичності після внутрішньошлункового введення

таблеток екстракту цикорію і кукурудзи у дозі 5000 мг/кг, n=6

Групи тваринСтать Доза, мг/кг

Кількість загиблих тварин /

тварини, що вижили

Інтактний контрольСамці

Самки

-

-

0/6

0/6

Дослідна групаСамці

Самки

5000

5000

0/6

0/6

За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 30 робіт:

10 статей (6 статей у наукових фахових виданнях, 1 статтю в іноземному

журналі, що входить до переліку фахових наукових видань, який включений до

наукометричної бази «РИНЦ», 3 статті в інших журналах (1 з яких опублікована

в журналі, який включений до міжнародної наукометричної бази Scopus),

19 тез доповідей,

1 патент України на корисну модель,

розроблено 4 проекти МКЯ та 2 проекти технологічних регламентів.

1. Проведено маркетингове вивчення вітчизняного ринку гепатопротекторних ЛЗ. У дослідженій

групі 60% становлять лікарські препарати закордонного виробництва, 37,5% – рослинного

походження, 65% – таблетки і капсули. Встановлена необхідність збільшення номенклатури

лікарських засобів вітчизняного виробництва, що сприятиме зростанню їх доступності для

населення. Обгрунтовано доцільність розробки комплексного гепатопротекторного ЛЗ на основі

екстракту цикорію і кукурудзи у формі таблеток, покритих плівковою оболонкою.

2. Проведено дослідження якісного (метод ТШХ) та кількісного (метод абсорбційної

спектрофотометрії) складу гідроксикоричних кислот коренів цикорію і флавоноїдів приймочок зі

стовпчиками кукурудзи культивованих і дикорослих зразків. Для одержання сухого екстракту

цикорію і кукурудзи вміст гідроксикоричних кислот у перерахунку на кислоту хлорогенову і

флавоноїдів у перерахунку на лютеолін і суху сировину повинен бути не менше 0,3% і 0,7%

відповідно. Вивчено фізико-хімічні та технологічні параметри коренів цикорію, приймочок зі

стовпчиками кукурудзи та їх сумішей, що впливають на процес екстрагування лікарської

рослинної сировини. На основі визначення антиоксидантної активності встановлено, що

співвідношення сировини 1:1 є оптимальним для одержання екстракту цикорію і кукурудзи. На

спосіб стандартизації коренів цикорію отримано патент України на корисну модель

№ 81912.

3. Серед вивчених трьох методів екстрагування лікарської рослинної сировини (мацерація,

реперколяція, мацерація з УЗ-обробкою), екстрагентів зі вмістом спирту від 0 до 95% (об/об),

процесу сушіння (розпилювальна сушарка, вакуум-сушильна шафа) для одержання сухого

екстракту цикорію і кукурудзи оптимальними за вмістом гідроксикоричних кислот у перерахунку на

кислоту хлорогенову і флавоноїдів у перерахунку на лютеолін є реперколяція, етанол

(50 % (об/об) і розпилювальна сушарка РСЛ-10.

ВИСНОВКИ

4. У результаті дослідження фармако-технологічних властивостей сухого екстракту цикорію і кукурудзи,

а також їх сумішей з різними групами допоміжних речовин (наповнювачі, розпушувачі, зв’язуючі

речовини, речовини з високою питомою поверхнею) встановлено, що у зв’язку з гігроскопічністю і

погіршенням плинності для одержання таблеток на їх основі доцільно використати метод пресування

з попереднім гранулюванням. За допомогою планів дисперсійного та регресійного аналізу

експериментально обґрунтовано оптимальний склад і співвідношення допоміжних речовин і активних

фармацевтичних інгредієнтів. Встановлено, що для отримання таблеток-ядер з належними фармако-

технологічними і фізико-хімічними показниками необхідно екстракту цикорію і кукурудзи сухого

0,300 г, мікрокристалічної целюлози марки 102 0,162 г натрію кроскармелози 0,054 г, неусіліну US 2

0,042 г, 6% розчину ГПМЦ 0,036 г, магнію стеарату 0,006 г.

5. Вивчено вплив плівкоутворюючих розчинів на якісні параметри таблеток екстракту цикорію і

кукурудзи і проведено вибір оптимального складу плівкового покриття на основі композиції «Opadry II

Green». Встановлено оптимальні значення факторів при нанесенні плiвкоутворюючого складу для

покриття таблеток екстракту цикорію і кукурудзи: концентрація розчину полімеру – 5%, кількістьполімеру 300 г таблеток – 15 г, температура повітря в установці псевдозрідженого шару – 73 °C.

6. На підставі сучасних фармакопейних вимог опрацьовано методики якісного та кількісного

визначення діючих речовин у таблетках екстракту цикорію і кукурудзи. Розроблено методику

ідентифікації флавоноїдів і гідроксикоричних кислот методом ТШХ, ідентифікаційним критерієм

якості таблеток обрано наявність хлорогенової і кофейної кислот, лютеоліну і його 7-О-глюкозиду та

стандартизовано вигляд ТШХ-хроматограми для випробовуваного розчину. Для кількісного

визначення вмісту флавоноїдів запропоновано спектрофотометричну методику. Вміст суми

флавоноїдів має бути від 1,76 до 2,15 мг у перерахунку на лютеолін і середню масу таблетки.

Розроблено методику кількісного визначення кислоти хлорогенової методом ВЕРХ. Вміст кислоти

хлорогенової має бути від 0,59 до 0,81 мг у перерахунку на середню масу таблетки. Визначено

основні валідаційні параметри методик, які підтверджують можливість їх застосування для

стандартизації розроблених таблеток.

ВИСНОВКИ

7. Проведено дослідження з вивчення стабільності і встановлення термінів придатності таблеток

екстракту цикорію і кукурудзи. Встановлено, що термін, протягом якого таблетки зберігають

фізико-хімічну стабільність, становить не менше 2-х років у контурній чарунковій упаковці притемпературі (20±2)°C. Досліджено мікробіологічну чистоту таблеток екстракту цикорію і

кукурудзи. Встановлено, що за рівнем мікробної контамінації таблетки відповідають вимогам

Державної фармакопеї України до лікарських засобів для внутрішнього застосування. З метою

підтвердження того, що виробництво таблеток здійснюється у відповідності до параметрів,

встановлених у нормативній документації, напрацюваннія перших трьох серій, проведено

валідацію технологічного процесу.

8. Експериментально доведено, що запропоновані таблетки відповідають V класу токсичності

речовин (практично нетоксичні при внутрішньошлунковому введенні в дозі 5000 мг/кг).

Встановлено, що профілактичне введення білим щурам таблеток екстракту цикорію і кукурудзи,

послаблювало морфологічні та функціональні прояви гострого тетрахлометанового гепатиту.

Гепатопротекторний ефект досліджуваних таблеток полягає у здатності попереджувати

підвищення активності аспартатамінотрансферази, аланінамінотрансферази, лужної фосфатази

та зменшувати ушкодження паренхіми печінки. За ступенем гепатопротекторної дії таблетки

екстракту цикорію і кукурудзи не поступаються силібору.

9. Розроблено проекти технологічних регламентів на виробництво екстракту цикорію і кукурудзи

сухого і таблетки екстракту цикорію і кукурудзи та проекти МКЯ на корені цикорію, приймочки зі

стовпчиками кукурудзи, екстракт цикорію і кукурудзи сухий, таблетки екстракту цикорію і

кукурудзи, які апробовано в умовах промислового виробництва.

ВИСНОВКИ

Дякую за увагу!