Евгений Резцов, Валентин Могилюк, Дмитрий Рябко

На сегодняшний день, в силувлияния внешних условий,компании стремятся к тому,

чтобы способность передачи/при$нятия (трансфера) технологии ста$ла одной из ключевых компетен$ций, которая может обеспечить ейуспешное функционирование.Трансфер технологий предполага$ет преодоление ряда барьеров инеопределенностей. В данной ста$тье изложен подход, использова$ние которого, по мнению авторов,повышает вероятность успешногопереноса технологии производ$ства лекарственного средства.

Трансфер технологии (переда$ча технологии, technology trans$fer) – логическая процедура, кото$рая обеспечивает передачу како$го$либо процесса вместе с доку$ментацией и профессиональнойэкспертизой от разработчика кпроизводителю. Определенийможно встретить достаточно мно$го, однако в каждом из них подра$зумевается наличие передающейи принимающей стороны. Переда$ча технологий может происходить: • из лаборатории на производ$

ственный участок (с масштаби$рованием технологическогопроцесса);

• из одного производственногоподразделения в другое (с из$

менением типов основного ивспомогательного оборудова$ния в рамках одной организа$ции);

• от заказчика к исполнителюили, наоборот (между различ$ными организациями);

• между любыми организация$ми, в т.ч. производителями обо$рудования, субстанций и т.д.,если последние имеют техниче$скую и теоретическую возмож$ность предоставления подоб$ного рода услуг.Аутсорсинг и, соответственно,

трансфер технологии, становятсяинтернациональными. В свою оче$редь, регуляторными органамивыдвигается ряд требований, со$блюдение которых является либожелательным, либо обязательнымдля последующего регуляторногоодобрения. Существует ряд руко$водств, например, РуководствоВОЗ по трансферу технологии(WHO Guideline On Transfer OfTechnology, www.who.int), которыеописывают процедуру и набор до$кументов, необходимых для транс$фера технологии. Однако, разра$ботка подхода, применимого дляуспешной передачи технологий,как правило, является задачей, ав ряде случаев и проблемой, пере$дающей стороны.

Постараемся на основаниисобственного опыта и приобретен$ных знаний изложить свое виде$ние того, как следует постадийно

планировать трансфер техноло$гии. Для раскрытия проблематики,не усложняя изложение взаимоот$ношениями между организация$ми, возьмем модель переноса тех$нологии из лаборатории заказчи$ка на производственные мощнос$ти контрактного производителя(CMO – Contract ManufacturingOrganization).

Было бы не логично начинатьнепосредственно с передачи тех�нологии, так как передача техноло$гии, даже исходя из словосочета$ния, воспринимается как след$ствие. Что же предшествует пере$даче? А «Сначала было СЛОВО» – внашем случае ИДЕЯ о целесооб$разности продукта, например, мо$дифицированного генерика, обла$дающего набором целевых харак$теристик (Target Product Profile).Все, что будет происходить дальше,является производной от этойидеи, в том числе и трансфер тех$нологии (схема 1). Идея ложится воснову разработки концепции про$дукта, которая для последующеговоплощения в жизнь формализует$ся в техническом задании (ТЗ).

Техническое задание опреде$ляет последующий поиск, разра$ботку, оптимизацию и масштаби$рование прикладных техническихрешений. Для того, чтобы в ответна ТЗ впоследствии было получе$но адекватное техническое реше$ние, перед началом разработкипродукта необходимо подготовитьпроекты решений и выбрать наи$более подходящие. Составляющи$ми проекта решения является про$ект рецептуры, технологии произ$водства, методов анализа, контро$ля и т.д. Разработка проектов ре$шений, как правило, осуществля$ется разнопрофильной эксперт$ной командой на основании экс$пертных оценок, моделей и сущес$твующих прецедентов (case study).Разработку проектов решений мо$жет осуществлять как заказчик,так и сторонняя организация. При$нятие решения о том, кто будетразрабатывать проект решения,должно базироваться на наличии

49

«Фармацевтическая отрасль», апрель №2 (19) 2010

Контрактное производство и услуги

Предложен подход, который раскрывает аспекты,предшествующие успешному трансферу технологии.В данный подход интегрированы современные нормативныетребования. Приведенные руководства с некоторымопозданием имплементируются на национальных уровнях.В этой статье мы постарались раскрыть«качествообразующую» функцию фармацевтическойразработки рецептуры, технологии производстваи трансфера. Приведенный подход, на наш взгляд, позволяетповысить вероятность успешной приемки/передачитехнологии и помогает в процессе принятия решений

Трансфер технологий в фармацевтической отрасли

у организации достаточного уров$ня экспертизы. От возможностейэксперта, разнопрофильной экс$пертной команды напрямую зави$сит адекватность выбранного про$екта решений, поэтому квалифи$кация персонала играет ведущуюроль. В ряде случаев экспертнаякоманда может без эксперимен$тальных апробаций обосновановыбрать наиболее подходящийпроект решения. Для принятия ре$шений уже на этой стадии понадо$бятся «инструменты» – норматив$ные руководства (рис. 1).

Используемые инструменты –система надлежащей фармацев$тической разработки (ICH Q8), уп$

равления рисками (ICH Q9), фар$мацевтическая система качества(ICH Q10). На различных этапахпроектирования, разработки ивнедрения необходимо использо$вать соответствующие инструмен$ты или их комбинации. Эффектив$ное использование экспертнойкомандой этих инструментов при$водит к устранению или миними$зации возможных сложностей ирисков на этапе трансфера техно$логии. На схеме 1 показан примериспользования этих «качествооб$разующих» инструментов на раз$личных этапах.

Определение ограниченийФизико$химические свойства ак$тивного фармацевтического ин$гредиента (АФИ) (размер частиц,сыпучесть, насыпная и утрушеннаяплотность, характеристики крис$таллической структуры, рН), целе$вые характеристики продукта, за$ложенные в техническом задании(дозировка, лекарственная форма(ЛФ), путь введения, органолепти$ческие характеристики, форма вы$пуска), накладывают ряд перво$степенных ограничений на разра$ботку проектов технических реше$ний и последующую разработку.Упущение этих ограничений явля$ется частой ошибкой, котораявпоследствии сказывается на ре$зультатах трансфера технологии.Становится понятно, что необходи$мо рассмотреть комплекс ограни$чений. Как же действовать в этомкомплексе ограничений, чтобы по$высить шансы на успех?

Выбор ограниченийПроцесс управления рисками (ICHQ9) в фармацевтической промыш$ленности является одним из отно$сительно новых инструментов, од$нако он уже давно завоевал авто$ритет в авиа$ и машиностроении,пищевой отрасли и т. д. При сущес$твующем множестве подходов канализу и оценке рисков, все онинаправлены на формализациювзвешенности и логичности при$нятия решений. Использованиеинструментов анализа рисковприводит к четкой и логичнойобоснованности действий. Осо$бенно этот процесс эффективен вмомент принятия решений. В про$цессе проектирования, разработ$ки и трансфера технологий данный

50

«Фармацевтическая отрасль», апрель №2 (19) 2010

Контрактное производство и услуги

Схема 1. Логическая модель преобразования идеи в промышленную технологию изготовления ЛС

Рис. 1. Взаимосвязанныенормативные руководства

инструмент оказывает неоцени$мую помощь, так как множестворешений принимается на основа$нии определенных допущений.Очень важным аспектом для ус$пешного анализа рисков являетсяприсутствие в группе анализа раз$личных экспертов – носителейприменимых к проблематике зна$ний. В эту группу могут входить нетолько представители разрабаты$вающей/передающей стороны, аи представители производителяоборудования, субстанции и вспо$могательных веществ, другие но$сители знаний. Включение в груп$пу тех или иных экспертов обосно$вывается необходимостью сниже$ния неопределенности, для ком$плексного определения возмож$ных рисков еще на стадии подго$товки и снижения их до допустимо$го уровня с помощью инструмен$тов CAPA (Corrective And PreventiveAction). После сита выявленных ог$раничений, выбранных ограничи$телей и анализа рисков остаютсятолько наиболее приемлемыепроекты решений.

Выбор СМОНа практике разработка рецепту$ры и соответствующего этой ре$цептуре технологического процес$са может происходить до, послеили параллельно с процессом вы$бора контрактного производите$ля. Поиск исполнителя (в нашемслучае СМO) с техническими воз$можностями, отвечающими по$требностям отобранных проектоврешений (т. е. до разработки) – этоидеальный и самый простой вари$ант. На практике, если СМO не вы$бран, этот вопрос может решать$ся, например, следующим обра$зом:• на стадии выбора проектов ре$

шений прибегают к относитель$но стандартным технологиямпроизводства, которые можнореализовать на производственескольких CMO;

• на стадии разработки «закла$дывают» в рецептуру и техноло$гию производства «запас проч$ности», который при трансферепозволит нивелировать влия$ние масштабирования, предпо$лагаемых типов и особеннос$тей оборудования CMO.В случае разработки организа$

цией$разработчиком состава и

технологии производства продук$та без учета возможностей CMO,следует обратить внимание на то,что:• выбор CMO будет осуществ$

ляться на основании уже раз$работанной технологии произ$водства, что существенно сужа$ет перечень потенциальныхконтрактных производителей;

• адаптация технологии к произ$водственным условиям вы$бранного CMO будет сопряже$на с рядом трудностей, такимикак масштабирование, воспро$изведение, необходимость кор$ректировки состава, необходи$мость ведения процесса вопасной для качества продуктазоне параметров, увеличениевремени необходимого длятрансфера, увеличение вероят$ности получения субстандарт$ной продукции, со всеми выте$кающими негативными послед$ствиями (более подробно см.SUPAC – Scale$up and Post$approval Changes на сайтеwww.fda.gov).

Определение внутренних ограничителей СМОТехнические возможности конт$рактного производителя должныизучаться как можно тщательнее,с целью выявления внутренних ог$раничителей. Технологические ли$нии состоят из отдельных блоков,машин, аппаратов различных про$изводителей с различным про$граммным обеспечением, интер$фейсом, возможностями управ$лять процессом и контролироватьего. Наличие у CMO элементованализа технологического процес$са (PAT – Process AnalyticalTechnology) является существен$ным преимуществом, которое притрансфере технологии позволяетконтролировать фактические ре$жимы ведения процесса, сопо$ставлять их с установочными па$раметрами и осуществлять их аде$кватную корректировку. Подроб$ное изучение/исследование ин$формации о технических возмож$ностях CMO снизит риски, связан$ные с несоответствием техничес$ких возможностей CMO и необхо$димых параметров ведения техно$логического процесса.

Зачастую несоответствия обус$ловлены техническими различия$

ми типов лабораторного оборудо$вания разработчика и производ$ственного оборудования CMO, ко$торые могут существенно повли$ять на качественные характерис$тики конечного продукта притрансфере технологии. Яркимипримерами могут служить разли$чия в типе смесителей (V$образ$ный против «Пьяная бочка»), раз$личия в типе грануляторов (с высо$ким усилием сдвига против грану$лятора в псевдоожиженном слое)для твердых ЛФ. Для жидких и мяг$ких ЛФ такими примерами могутбыть несоответствия типа диспер$гатора или типа мощности, на$правления вращения мешалки ре$актора.

На этапе выбора контрактногопроизводителя осуществляетсявыбор применимого к его техниче$ским возможностям проекта ре$шения, оцениваются возможностии инструменты, которые можно ис$пользовать для масштабированияпроцесса. Трансфер технологийимеет массу скрытых рисков исложностей. Наличие неопреде$ленностей и барьеров в процессетрансфера технологии повышаетриск неудачи. Чем профессио$нальней команда, чем эффектив$нее взаимодействуют организа$ция$разработчик и принимающаясторона, чем меньше неопреде$ленностей останется после иссле$дования возможностей контракт$ного производителя, тем вышешансы на успех.

ДоговорСледующим, после выбора CMO,важным этапом является состав$ление и заключение договора.Данный документ должен содер$жать пути решений выявленныхранее рисков и ограничений и со$здать обоснованные предпосылкидля успешной интеграции разра$

51

«Фармацевтическая отрасль», апрель №2 (19) 2010

Контрактное производство и услуги

ботанной технологии в производ$ственную среду контрактного про$изводителя. Подобные двухсто$ронние договора отличаются сво$ей сложностью. На этапе форми$рования договора стороны долж$ны иметь четкое виденье того, какбудет происходить трансфер, осу$ществляться приемка и какие ос$новные показатели эффективнос$ти должны быть достигнуты в ходепромышленной наработки пере$данной технологии. Также необхо$димо как можно детальней опи$сать распределение ответствен$ности между всеми заинтересо$ванными сторонами и максималь$но сократить «мертвые зоны»между ними.

Желаемое состояниеЖелаемое состояние (Desiredstate) – качество продукта, кото$рое является следствием рецепту$ры и технологии производства,должно быть реализовано посред$ством надлежащей фармацевти$ческой разработки (QbD – Qualityby Design, качество на этапе про$ектирования), что отражено в со$ответствующем нормативном ру$ководстве (ICH Q8). Принципы QbDпостроены на понимании и знаниипроцессов, задействованных впроизводстве, и их влиянии на ка$чественные характеристики про$дукта. В области знания процес$

сов (knowledge space) выделяетсяэкспериментальная область(design space), которая посред$ством экспериментов сужается дообласти желаемого состояния. Наосновании разработанной облас$ти желаемого состояния и резуль$татов, полученных в процессе ис$следования экспериментальнойобласти, выбираются критическиепараметры, контрольные точки иразрабатывается стратегия конт$роля качества.

Важным этапом трансфера яв$ляется процесс масштабирования.В большинстве случаев производ$ство фармацевтических продуктовосновывается на серийной кон$цепции. На ранних стадиях разра$ботки продукта эксперименталь$ные серии могут быть меньше про$мышленной в сотни раз. При уве$личении размера серии проявля$ется чувствительность процесса ктехнологическим параметрам, ичем больше размер серии, тем вы$ше эта чувствительность. Во избе$жание непредвиденных и зачас$тую «фатальных» результатов осу$ществляют поэтапное масштаби$рование технологического про$цесса. В специализированной ли$тературе часто рекомендуют сле$дующие выверенные поколения$ми ученых и специалистов шаги:лабораторный размер серии в 5–10 раз меньше пилотной серии,

размер пилотной серии в 50–100раз меньше объема промышлен$ной серии.

Передача/приемка технологиидолжна быть надлежащим обра$зом спланирована и разработана(TT b D – Technology Transfer byDesign). Передача технологии яв$ляется процессом, который можетбыть разработан, улучшен и конт$ролируем, подобно многим другимпроцессам. TT b D предлагает уни$фицированные процессы для ус$пешного осуществления трансфе$ра технологии и обеспечивает по$нимание используемых процес$сов, что гарантирует успешную пе$редачу/приемку технологии длялюбого количества продуктов.

Управление документацией впроцессе трансфера является обя$зательной функцией менеджментапринимающей/передающей сторо$ны. От качества и полноты переда$чи/приемки документальной со$ставляющей технологии зависит ка$чество принятия решений в процес$се жизненного цикла технологии.

При трансфере технологий од$ной из самых больших проблемявляется донесение и распределе$ние информации, поступающей оторганизации$разработчика в про$изводственные подразделения,эффективный перенос технологиив массовое производство и пра$вильное управление процессом.CMO должна быть способна про$изводить продукты и документа$цию, гарантирующие качество прирутинном производстве. Основнаяроль отводится персоналу, кото$рый задействован на этапе выбо$ра и определения внутренних ог$раничений, в масштабированиитехнологии на оборудовании CMOи перенимании знаний о техноло$гическом процессе. На этапе при$емки/передачи технологии долж$но четко прослеживаться взаимо$действие между персоналом пере$дающей и принимающей стороны.Данное взаимодействие должнобыть прозрачным, понятным и од$нозначным для персонала обеихсторон.

Трансфер технологии можносчитать успешным, если контракт$ный производитель в состояниирутинно воспроизводить передан$ный ему продукт, технологию, ме$тод согласно спецификациям за$казчика.

52

«Фармацевтическая отрасль», апрель №2 (19) 2010

Контрактное производство и услуги

Схема 2. Схематическое представление зон технологического процесса