Os Fármacos e a Biofase
Fase Farmacêutica
Liberação do
fármaco
Fase Farmacocinética
Absorção
Distribuição
Metabolismo
Excreção Fase Farmacodinâmica
Interação com o
sítio de ação
Efeito
Farmacológico
Os Fármacos e a Biofase
• Fase Farmacodinâmica
• Modo de interação entre o fármaco e a Biofase
– Fármacos estruturalmente específicos
– Fármacos estruturalmente inespecíficos
Fármaco
Sítio de ação
Resposta Biológica
Forças
intermoleculares
Fármacos Estruturalmente Inespecíficos
Propriedades Físico-Químicas
Efeito Biológico
Mecanismos de ação:
Permeabilidade da membrana celular;
Despolarização da membrana celular;
Coagulação de proteínas;
Formação de complexos.
Fármacos Estruturalmente Inespecíficos
• Ex.: Anestésico gerais – Correlação entre as propriedades
físico-químicas e a atividade biológica
MAC = Concentração alveolar mínima necessária para provocar imobilidade
em 50% dos pacientes
Fármacos Estruturalmente Inespecíficos
• Ex.: Alterações das propriedades físico-químicas, em função de
mudanças estruturais de um fármaco, pode afetar o mecanismo
de interação com a biofase.
Pentobarbital
Fármaco específico
anticonvulsivante
Tiopental
Fármaco inespecífico
Anestésico
Aumento da
lipossolubilidade
• Exercem seu efeito biológico por meio da interação seletiva
com uma determinada biomacromolécula-alvo (alvo
terapêutico)
Fármacos Estruturalmente Específicos
Enzimas
Receptores metabotrópicos
Receptores Ionotrópicos
Ácidos nucléicos (DNA)
Outros
A interação da micromolécula (fármaco) com a
biomacromolécula (biorreceptor) é dependente
exclusivamente da sua estrutura química e da
configuração espacial dos grupos químicos.
Fármacos Estruturalmente Específicos
Complementaridade Molecular
Fármacos Estruturalmente Específicos
Complementaridade da interação fármaco-receptor, ilustrada
pelo modelo chave-fechadura descrito por Fischer
• Afinidade – é a interação do ligante-receptor propriamente dita.
Expressa quantitativamente a capacidade de complexação da
micromolécula com o sítio de interação complementar.
• Eficácia (atividade intrínseca – α = 0 a 1) – capacidade do
complexo ligante-receptor em desencadear uma atividade
biológica. Agonista total α =1; Agonista parcial α > 0 e < 1.
Antagonista α = 0.
Fármacos Estruturalmente Específicos
Fármacos Estruturalmente Específicos
IC50 = concentração da substância necessária para produzir interação com 50% dos receptores.
Fármacos Estruturalmente Inespecíficos
Fármacos inespecíficos
Ação biológica relacionada com
atividade termodinâmica – atuam
em doses elevadas;
Não depende da estrutura química
(estrutura variada) e sim das
propriedades físico-químicas –
reação biológica semelhante;
Dependem única e exclusivamente
das propriedades físico-químicas;
Pequenas variações na estrutura
químicas não alteram ação
biológica, desde que não alterem
as propriedades físico-químicas.
Fármacos específicos
Ação biológica não depende da
atividade termodinâmica apenas –
doses menores;
Estrutura química é fundamental
responsável pela ação biológica –
grupo farmacofórico
Propriedades físico-químicas são
importantes na fase
farmacocinética – não na fase
farmacodinâmica;
Pequenas variações na estrutura
química alteram a ação biológica.
Base Molecular para Formação do
Complexo Ligante-Receptor
Reconhecimento Molecular – Como ocorrem a
interação entre o ligante/sítio receptor?
Por meio de forças intermoleculares:
Forças Eletrostáticas
Ligações de Hidrogênio
Forças de Dispersão
Interações Hidrofóbicas
Ligações Covalentes
Forças Eletrostáticas
íon-íon (II) - Interação entre íons de cargas opostas
Forças Intermoleculares – Interação
fármaco receptor
Cátion (+)
Ânion (-)
pH
pKa
pKaH
Forças Eletrostáticas
íon-dipolo (ID) - Interação entre
dipolos e íons de cargas opostas
Forças Intermoleculares – Interação
fármaco receptor
Cátion (+) – Dipolo negativo (δ-)
Ânion (-) – Dipolo positivo (δ+)
Forças Eletrostáticas
dipolo-dipolo (DD) - Interação entre
dipolos de cargas opostas
Forças Intermoleculares – Interação
fármaco receptor
Dip. positivo (δ+) – Dip. negativo (δ-)
Dip. negativo (δ-) – Dip. positivo (δ+)
Interação entre os Dipolos opostos
Forças Eletrostáticas
Ligação de Hidrogênio (LH) é uma interação do tipo DD em que: Aceptor
de LH (ALH) – Dipolo negativo (O, N, CF3) Doador de LH (DLH) –
Dipolo positivo (N-H, O-H) – Força 2 – 5 kcalmol-1
Forças Intermoleculares – Interação
fármaco receptor
DLH
ALH
Forças Intermoleculares – Interação
fármaco receptor
Interações Hidrofóbicas
Forças de Dispersão de London ou Interações de Van der
Wals
Atração máxima d = rVDW ; Atração d > rVDW ; Dispersão d < rVDW
Moléculas Apolares Dipolos Induzidos (Flutuações
transientes 10-6 s
Forças Intermoleculares – Interação
fármaco receptor
Interações Hidrofóbicas – 0,5 a 1kcalmol-1
- Interação entre cadeias ou subunidades hidrofóbicas
hidrofóbico-hidrofóbico (Hyb-Hyb)
Forças Intermoleculares – Interação
fármaco receptor
Interações Hidrofóbicas
- Complexo de transferência de Cargas – (Ar-Ar), Alcenos, Alcinos
1 kcalmol-1
Interação π-Stacking
Interação T-stacking
Forças Intermoleculares – Interação
fármaco receptor
Interações Hidrofóbicas
- Complexo de transferência de Cargas – cátion-pi ~1 kcalmol-1
- Interação ocorre entre um cátion e ligações π (e.g. grupos aromáticos)
Interação Cátion-π
O
Fe3+
Forças Intermoleculares – Interação
fármaco receptor
Ligações Covalentes
- Ligação mais forte
- Formação de ligação sigma envolvendo fármaco com
grupamento de caráter eletrofílico e bio-nucleófilo
- Fármacos com duração longa
- Ligações de elevada energia (50-150 kcalmol-1)
Inibição enzimática irreversível
ou
Inativação do Sítio Receptor
Mecanismo de inibição irreversível da
carboxipeptidase bcteriana pela
benzilpenicilina, via formação de ligação
covalente.
Tipo de Ligação Força da Ligação (kcalmol-1) Exemplo
Covalente 50-150
Iônica 5-10
Ligação de Hidrogênio 2-5
Dipolo-Dipolo 1-7
Íon-Dipolo 1-7
Van der Waals (hidrofóbicas) 0,5 – 1
Aromática (hidrofóbica) 1
Receptor
• Conceito atual
– Macromolécula presente em células de natureza
membrânica, transmembrânica ou intracelular que
‘reconhece’ ligantes bioativos específicos endógenos
ou exógenos.
• Aminoácidos integrantes de proteínas
Constituição
• Tridimensional
• Elástica
Estrutura • Complementar
à do fármaco
Estereoquímica
• Estrutura das proteínas: – Primária, secundária, terciária e quartanária
Cadeia protéica Cadeia protéica
Ligação Peptídica
Resíduos de aminoácidos
Backbone Cadeia lateral
O “alfabeto” protéico:
Forças intermoleculares
O “alfabeto” protéico:
Glicina, G Gly
Alanina, A Ala
Valina, V Val
Leucina, L Leu
Isoleucina, I Ile
Prolina, P Pro
Metionina, M Met
Cisteína, C Cys
Fenilalanina, F Phe
Triptofano, W Trp
O “alfabeto” protéico:
Serina, S Ser
Treonina, T Thr
Asparagina, N Asn
Glutamina, Q Gln
Tirosina, Y Tyr
Triptofano, W Trp
O “alfabeto” protéico:
Lisina, K Lys
Arginina, R Arg
Cadeias laterais básicas
(cátions)
Cadeias laterais ácidas
(ânions)
Aspartato, D Asp
Glutamato, E Glu
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