Aspectos Gerais da Ação dos Fármacos

Aspectos Químicos da Interação

Fármaco-Receptor

Laís Flávia

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Os Fármacos e a Biofase

Fase Farmacêutica

Liberação do

fármaco

Fase Farmacocinética

Absorção

Distribuição

Metabolismo

Excreção Fase Farmacodinâmica

Interação com o

sítio de ação

Efeito

Farmacológico

Os Fármacos e a Biofase

• Fase Farmacodinâmica

• Modo de interação entre o fármaco e a Biofase

– Fármacos estruturalmente específicos

– Fármacos estruturalmente inespecíficos

Fármaco

Sítio de ação

Resposta Biológica

Forças

intermoleculares

Fármacos Estruturalmente Inespecíficos

Propriedades Físico-Químicas

Efeito Biológico

Mecanismos de ação:

Permeabilidade da membrana celular;

Despolarização da membrana celular;

Coagulação de proteínas;

Formação de complexos.


• Ex.: Anestésico gerais – Correlação entre as propriedades

físico-químicas e a atividade biológica

MAC = Concentração alveolar mínima necessária para provocar imobilidade

em 50% dos pacientes


• Ex.: Alterações das propriedades físico-químicas, em função de

mudanças estruturais de um fármaco, pode afetar o mecanismo

de interação com a biofase.

Pentobarbital

Fármaco específico

anticonvulsivante

Tiopental

Fármaco inespecífico

Anestésico

Aumento da

lipossolubilidade

• Exercem seu efeito biológico por meio da interação seletiva

com uma determinada biomacromolécula-alvo (alvo

terapêutico)

Fármacos Estruturalmente Específicos

Enzimas

Receptores metabotrópicos

Receptores Ionotrópicos

Ácidos nucléicos (DNA)

Outros

A interação da micromolécula (fármaco) com a

biomacromolécula (biorreceptor) é dependente

exclusivamente da sua estrutura química e da

configuração espacial dos grupos químicos.


Complementaridade Molecular


Complementaridade da interação fármaco-receptor, ilustrada

pelo modelo chave-fechadura descrito por Fischer

• Afinidade – é a interação do ligante-receptor propriamente dita.

Expressa quantitativamente a capacidade de complexação da

micromolécula com o sítio de interação complementar.

• Eficácia (atividade intrínseca – α = 0 a 1) – capacidade do

complexo ligante-receptor em desencadear uma atividade

biológica. Agonista total α =1; Agonista parcial α > 0 e < 1.

Antagonista α = 0.



IC50 = concentração da substância necessária para produzir interação com 50% dos receptores.


Fármacos inespecíficos

Ação biológica relacionada com

atividade termodinâmica – atuam

em doses elevadas;

Não depende da estrutura química

(estrutura variada) e sim das

propriedades físico-químicas –

reação biológica semelhante;

Dependem única e exclusivamente

das propriedades físico-químicas;

Pequenas variações na estrutura

químicas não alteram ação

biológica, desde que não alterem

as propriedades físico-químicas.

Fármacos específicos

Ação biológica não depende da

atividade termodinâmica apenas –

doses menores;

Estrutura química é fundamental

responsável pela ação biológica –

grupo farmacofórico

Propriedades físico-químicas são

importantes na fase

farmacocinética – não na fase

farmacodinâmica;

Pequenas variações na estrutura

química alteram a ação biológica.

Base Molecular para Formação do

Complexo Ligante-Receptor

Reconhecimento Molecular – Como ocorrem a

interação entre o ligante/sítio receptor?

Por meio de forças intermoleculares:

Forças Eletrostáticas

Ligações de Hidrogênio

Forças de Dispersão

Interações Hidrofóbicas

Ligações Covalentes


íon-íon (II) - Interação entre íons de cargas opostas

Forças Intermoleculares – Interação

fármaco receptor

Cátion (+)

Ânion (-)

pH

pKa

pKaH


íon-dipolo (ID) - Interação entre

dipolos e íons de cargas opostas


fármaco receptor

Cátion (+) – Dipolo negativo (δ-)

Ânion (-) – Dipolo positivo (δ+)


dipolo-dipolo (DD) - Interação entre

dipolos de cargas opostas


fármaco receptor

Dip. positivo (δ+) – Dip. negativo (δ-)

Dip. negativo (δ-) – Dip. positivo (δ+)

Interação entre os Dipolos opostos


Ligação de Hidrogênio (LH) é uma interação do tipo DD em que: Aceptor

de LH (ALH) – Dipolo negativo (O, N, CF3) Doador de LH (DLH) –

Dipolo positivo (N-H, O-H) – Força 2 – 5 kcalmol-1


fármaco receptor

DLH

ALH


fármaco receptor


Forças de Dispersão de London ou Interações de Van der

Wals

Atração máxima d = rVDW ; Atração d > rVDW ; Dispersão d < rVDW

Moléculas Apolares Dipolos Induzidos (Flutuações

transientes 10-6 s


fármaco receptor

Interações Hidrofóbicas – 0,5 a 1kcalmol-1

- Interação entre cadeias ou subunidades hidrofóbicas

hidrofóbico-hidrofóbico (Hyb-Hyb)


fármaco receptor


- Complexo de transferência de Cargas – (Ar-Ar), Alcenos, Alcinos

1 kcalmol-1

Interação π-Stacking

Interação T-stacking


fármaco receptor


- Complexo de transferência de Cargas – cátion-pi ~1 kcalmol-1

- Interação ocorre entre um cátion e ligações π (e.g. grupos aromáticos)

Interação Cátion-π

O

Fe3+


fármaco receptor

Ligações Covalentes

- Ligação mais forte

- Formação de ligação sigma envolvendo fármaco com

grupamento de caráter eletrofílico e bio-nucleófilo

- Fármacos com duração longa

- Ligações de elevada energia (50-150 kcalmol-1)

Inibição enzimática irreversível

ou

Inativação do Sítio Receptor

Mecanismo de inibição irreversível da

carboxipeptidase bcteriana pela

benzilpenicilina, via formação de ligação

covalente.

Tipo de Ligação Força da Ligação (kcalmol-1) Exemplo

Covalente 50-150

Iônica 5-10

Ligação de Hidrogênio 2-5

Dipolo-Dipolo 1-7

Íon-Dipolo 1-7

Van der Waals (hidrofóbicas) 0,5 – 1

Aromática (hidrofóbica) 1

Receptor

• Conceito atual

– Macromolécula presente em células de natureza

membrânica, transmembrânica ou intracelular que

‘reconhece’ ligantes bioativos específicos endógenos

ou exógenos.

• Aminoácidos integrantes de proteínas

Constituição

• Tridimensional

• Elástica

Estrutura • Complementar

à do fármaco

Estereoquímica

• Estrutura das proteínas: – Primária, secundária, terciária e quartanária

Cadeia protéica Cadeia protéica

Ligação Peptídica

Resíduos de aminoácidos

Backbone Cadeia lateral

O “alfabeto” protéico:

Forças intermoleculares


Glicina, G Gly

Alanina, A Ala

Valina, V Val

Leucina, L Leu

Isoleucina, I Ile

Prolina, P Pro

Metionina, M Met

Cisteína, C Cys

Fenilalanina, F Phe

Triptofano, W Trp


Serina, S Ser

Treonina, T Thr

Asparagina, N Asn

Glutamina, Q Gln

Tirosina, Y Tyr

Triptofano, W Trp


Lisina, K Lys

Arginina, R Arg

Cadeias laterais básicas

(cátions)

Cadeias laterais ácidas

(ânions)

Aspartato, D Asp

Glutamato, E Glu

Reconhecimento Molecular

Forças intermoleculares que podem estar envolvidas? Complementaridade!


• Exemplo:


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