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Uso clínico de los aceites ozonizados y su amplio espectro de aplicaciones a nivel mundial
¿Qué es el aceite ozonizado?
Se denominan aceites ozonizados aquellos productos derivados de la oxidación lipídica, producto de la reacción del ozono con los ácidos grasos y otros sustratos contenidos en los aceites vegetales. Estos compuestos poseen actividad germicida, inmuno-estimulate y reparadora de tejidos, razón por lo cual están siendo aplicados hoy en día como una nueva estrategia para el tratamiento de infecciones y distintas patologías[1-4].
¿Cómo se genera el producto?
El ozono tiene un tiempo de vida muy corto y a temperatura ambiente regresa a su estado de oxígeno en menos de un minuto; esto limita su uso. Aquí es donde se incorpora el aceite vegetal, que al ser mezclado con el ozono modifica su estructura química y permite el almacenamiento del ozono de una manera estable y activa por varios años[1-4].
Mediante estas reacciones químicas ozono/aceite vegetal se puede lograr la sensible funcionalización del sustrato en los enlaces más lábiles, produciendo activos farmacológicos de alto valor agregado sin cambios en el resto de la molécula. Los compuestos que se forman al ozonizar el aceite son: ozónidos, peróxidos y aldehídos; los tres son sustancias con comprobadas propiedades germicidas[1-6]. Las propiedades físicas del aceite le permiten penetrar en sitios donde otros antibióticos acuosos no llegan, como es el caso de la alveolitis en los conductos radiculares de los dientes[1-6].
Aplicaciones
Desde el año 1859 se ha descrito el uso de aceites de girasol, coco e hígado de bacalao en pacientes con diferentes afecciones, principalmente tuberculosis. Los aceites se preparaban enriqueciéndolos con oxígeno y exponiéndolos a las radiaciones UV del sol[7].
Actualmente, la aplicación del aceite vegetal ozonizado se ha extendido rápidamente, al igual que sus sub-
productos los cuales resultan ser compuestos novedosos, apropiados para el tratamiento tópico de varias enfermedades tales como: infecciones en la piel, micosis en uñas, pie diabético, parasitosis, papilomatosis, lesiones traumáticas, heridas infectadas, úlceras, escaras, lesiones herpéticas, infecciones por hongos, picaduras de insectos, dermatitis, pieles en fase inflamatoria por dermatitis atópica, prurito interdigital, psoriasis, infecciones y alteraciones vaginales, quemaduras, y procesos infecciosos estomatológicos, entre otros[7-25].
Frecuentemente, muchas de estas patologías escapan al control de los antibióticos convencionales; por ejemplo, en la regeneración de la piel por heridas, quemaduras, úlceras cutáneas y bucales. En este escenario, inciden factores como la resistencia microbiana y elementos sociales que se pueden atender fácilmente con el tratamiento posológico adecuado. A este respecto, los aceites ozonizados resultan ser alternativas eficientes, de bajo costo, y de amplia disponibilidad, que pueden producirse a corto plazo.
Estos productos, incluso han sido utilizados en el tratamiento de radio-dermatitis secundaria a la radioterapia del cáncer como terapia complementaria. Además de su ventaja económica, los ozónidos pasan satisfactoriamente las pruebas pre-clínicas de irritabilidad dérmica y oftálmica, estudios de toxicidad aguda y sub-crónica, ensayos de mutagenicidad y teratogenicidad los cuales garantizan su inocuidad[7-25]. Adicionalmente, ellos tienen otras propiedades que le confieren un alto grado de importancia en cuanto a: estabilidad, largos períodos de caducidad, tolerancia, baja tensión superficial, es soluble en grasas y no reseca, por lo que impide la formación de costras y fisuras[7,22].
¿Por qué la búsqueda de ozono concentrado en un aceite?
La respuesta es simple, muchos de los medicamentos que antes resultaban ser eficientes, han dejado de dar los resultados esperados. En algunos casos las dosis tienen que ser aumentada y en otros, los efectos colaterales son realmente perjudiciales.
Distribución por suscripción
ISBN: PPI201402DC4571 WWW.BOTICA.COM.VE ISSN: 2443-4388 Edición número 35 / Año 2015
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Es importante mencionar que a nivel mundial, se está imponiendo el uso del ozono con fines terapéuticos y de manera sostenida, sin dejar a un lado el apoyo de médicos especialistas; a esto se le denomina TERAPIA DE OZONO-OXÍGENO[3, 7, 22, 25]. De modo tal, que hoy en día existen organizaciones comerciales que promueven este tipo de terapia, donde su principal accionar está relacionado con la producción de cremas y ungüentos de uso tópico, para el tratamiento de enfermedades de la piel ocasionadas por hongos y bacterias de alta resistencia a los tratamientos convencionales. Igualmente, en el uso doméstico, la fabricación de jabones para uso terapéutico a partir de la saponificación de los ozónidos sintetizados. Por otra parte, existen numerosos fármacos o cosméticos en el mercado que utilizan como principio activo los aceites ozonizados. Por ejemplo: Oxaktiv® (Pharmoxid Arznei GmbH & KG, Alemania), OleoForte® (NaturOzone, España), Ozonia 10® (Innovares, Italia),
OzoneBella® (Econika, Rusia), (OleoSan®, Medinat srl., Italia), Oxizon® (Ozon Yagi Kremi, Turkia), Bi-ono® (Enterprise Pharma srl. Italia) y Oleozon® en Cuba[22].
¿Todos los aceites vegetales son útiles en la preparación de los aceites ozonizados?
Antes de responder a este cuestionamiento, podríamos hacer la siguiente pregunta: de dónde proceden los aceites vegetales. Ellos vienen a ser un producto alimenticio de reserva y necesario para que las células vegetales puedan iniciar el proceso de germinación de las semillas en el interior de algunos frutos (Figura 1). Además, los aceites vegetales están constituidos, principalmente, por triglicéridos y dependiendo de su origen o naturaleza, su composición en ácidos grasos saturados e insaturados puede variar (Tabla 2)[26]. Dicho esto, la respuesta a la interrogante corresponde a que todo aceite vegetal en
Tabla 1. Resumen de las aplicaciones de los aceites ozonizados en diferentes patologías
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principio puede ser ozonizado. No obstante, la reacción del ozono con los aceites vegetales ocurre a través de los dobles enlaces de los ácidos grasos insaturados (Figura 2), a mayor cantidad de instauraciones, existirán también más sitios disponibles en la molécula, que puedan reaccionar con el ozono y la actividad del producto final podrá ser incrementada.
Figura 1. Aquenio (fruto) de girasol visto en un corte transversal mostrando sus constituyentes principales: pericarpio o “cascara” y semilla (modificado de Melgarejo M.).
Uno de los aceites que ha dado los mejores resultados, en cuanto a su actividad antimicrobiana, es aquel proveniente de las semillas de girasol[3,19]. Esto se atribuye, particularmente, a la cantidad de grasas poli-insaturadas que este contiene.
Tabla 2. Composición de algunos aceites vegetales (modificado de[26])
¿Cuáles son las ventajas que ofrecen?
• Es 100 % orgánico.• No requiere aditivos como estabilizantes, preservativos y colorantes.• En aplicación tópica se activa con la temperatura del cuerpo liberando oxígeno hacia la piel.• El proceso de liberación puede durar hasta doce horas o más (liberación prolongada).• Es seguro y no es tóxico • Es uno de los productos más avanzados y probados que hay en el mercado. Las primeras patentes existen desde hace 40 años.• Es tan estable que puede durar indefinidamente sí se mantiene refrigerado.• Posee efectos similares o superiores a los antibióticos tradicionales.• Un amplio espectro antimicrobiano • Un bajo índice de eventos adversos• Facilita la disminución de costos respecto a los tratamientos convencionales
¿En qué países se aplican terapias con aceite ozonizado?
La aplicación del aceite ozonizado se ha extendido a países como Cuba, Canadá, Estados Unidos, Alemania, Italia, España, Singapur, Japón, Inglaterra y Rusia, entre otros; en donde podemos encontrar registros clínicos que datan desde hace más de veinte años. El aceite ozonizado es considerado por muchos médicos en el mundo como una alternativa de gran valía, sobre todo en países en vías de desarrollo, porque no sólo sustituyen a un gran número de medicamentos, sino que su bajo costo, en comparación a las terapias convencionales, lo hacen bastante atractivo.
¿Qué tipo de productos se comercializan empleando como base los activos de aceite ozonizado?
Los productos que están siendo comercializados a nivel mundial en distintas presentaciones; tales como: extractos, cremas, ungüentos, óvulos, cápsulas blandas, entre otras. También, los aceites ozonizados han abarcado el mercado cosmético en la elaboración de jabones antibacteriales, desodorantes (no requieren hidróxido de aluminio), pastas dentales, cremas antienvejecimiento, formulación de cremas hidratantes, entre otros.
Actualmente, en el mercado existen una gran variedad de productos cosméticos que emplean estos activos para combatir el acné, puesto que sus componentes actúan directamente contra la bacteria propionibacterium acnés.
El principal problema que presentan los aceites ozonizados para su aplicación universal como un tipo de terapia, concierne al bajo rendimiento en la síntesis de los ozónidos utilizando generadores de ozono y al alto consumo de energía para mantener los ozonizadores funcionando. Esto trae como consecuencia un aumento en el precio de comercialización de las citadas cremas y ungüentos y, por lo tanto, su selectivo uso en personas que puedan adquirirlas. Sin embargo, aun así siguen siendo atractivos con respecto al costo de los tratamientos convencionales.
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Pie diabético: un caso especial para la aplicación de los aceites ozonizados
El pie diabético se define como la alteración de base neuropática, inducida por la hiperglucemia, en la que se produce la lesión y/o ulceración del pie. Frecuentemente es mencionado que la presencia de una hiperglucemia mantenida (superior a 130mg) durante un período superior a los 10 años condiciona el desarrollo posterior del pie diabético[28].
La infección del pie diabético es una complicación grave que conlleva a la necesidad de amputación hasta el 25-50% de los casos. Los repetidos microtraumas y la presión ejercida sobre áreas de apoyo y/o roce del pie, facilitan la aparición fisuras y úlceras en la epidermis favoreciendo la infección por bacterias, cuya flora suele ser polimicrobiana[28].
Actualmente, la combinación de las terapias con oxígeno-ozono y las aplicaciones locales, ya sean limpiezas con agua ozonizada, la aplicación de los aceites ozonizados, la inyección de ozono subcutánea perilesional, y el uso de las terapias con bolsas o campana de cristal sobre el pie diabético, han provocado una revolución en el tratamiento actual de esta enfermedad[28].
Particularmente, los efectos de la ozonoterapia tópica sobre el pie diabético ha demostrado gran eficiencia ayudando a disminuir el riesgo de ulceraciones de este tipo. El aceite ozonizado tiene la propiedad de penetrar a profundidad en la piel, generando una barrera
germicida que elimina hongos y microorganismos extraños, manteniéndola sana y bien hidratada.
Producción de aceites ozonizados en Venezuela
Desde hace más de 40 años, a nivel mundial se han realizado estudios fundamentales respecto a la composición química, mecanismo de acción y efectos biológicos de los aceites los vegetales tratados mediante ozonólisis.
La elaboración de productos germicidas y dermatológicos de amplio espectro, los cuales constituyen un recurso de alto valor en el campo de la medicina y en el desarrollo de la industria farmacéutica y cosmetológica. En este sentido, Venezuela es un país con una gran fuente de riquezas naturales, y son muchos los aceites de extractos de plantas que no han sido explorados por las terapias de ozono con fines terapéuticos. Entonces, he aquí un camino amplio por descubrir, el cual tiene mucho que ofrecer en el campo de la investigación científica aplicada.
Por todas estas razones, en el Laboratorio de Plasma Química y Nanomateriales, adscrito al Centro de Química del Instituto Venezolano de Investigaciones Científicas se realiza, actualmente, la síntesis de estos ozónidos y el desarrollo de nuevos productos, donde se ha encontrado rutas alternativas para su elaboración, de forma más rápida, con mejores rendimientos y aplicaciones industriales/farmacéuticas que permitan su utilización en nuestros centros de salud a nivel nacional■
Ácidos grasos
SATURADOS INSATURADOS
CO
OH
ÁCIDO PALMÍTICOÁCIDO ESTEÁRICOÁCIDO LÁURICO
MONOINSATURADOS POLIINSATURADOS
CO
OH
OMEGA 9 OMEGA 6OMEGA 3
C OHO
Figura 2. Esquema de los ácidos grasos encontrados comúnmente en los aceites vegetales
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Referencias
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Ángela B. SifontesMarcos RoperoEdward E. Ávila
Héctor L. Villalobos-DunoLaboratorio de Plasma Química y Nanomateriales. Centro de Química; Laboratorio de Síntesis y Caracterización de Nuevos Materiales. Centro de Química; Laboratorio de Micología. Centro de Microbiología y Biología Celular. Instituto Venezolano de Investigaciones Científicas IVIC.
Autores
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La sepsis puede ser una complicación peligrosa en casi todo tipo de infección, incluso en la influenza, la neumonía y la intoxicación alimentaria, así como en las infecciones de las vías urinarias o en las infecciones del torrente sanguíneo a consecuencia de una herida y en las infecciones abdo-minales. El Dr. Steve Peters, neumólogo e intensivista de Mayo Clinic y autor experto de una reciente visión general sobre la sepsis publicada en la revista médica Mayo Clinic Proceedings, explica el síndrome de la sepsis, sus factores de riesgo, la diferencia entre sepsis grave y choque séptico, así como el tratamiento normal de la sepsis. ¿En qué consiste la sepsis?
La sepsis se presenta cuando las sustancias químicas libe-radas en el torrente sanguíneo para combatir una infec-ción desencadenan una respuesta inflamatoria en todo el cuerpo. Esa inflamación puede desencadenar un aluvión de cambios capaz de dañar varios sistemas orgánicos y provocar su fallo. “Muchas infecciones pueden ocasionar eso”, dice el Dr. Peters. “Es más común con las infecciones bacterianas, pero la sepsis también puede producirse por otro tipo de microbios”. ¿Cuáles son los síntomas a los que se debe prestar atención?
Entre los signos están: fiebre alta, incapacidad de man-tener líquidos en el cuerpo, taquicardia, respiración ace-lerada y superficial, letargo y confusión. El Dr. Peters recomienda que ante la sospecha de sepsis, se busque atención médica de inmediato porque la intervención rá-pida es fundamental. “Por ejemplo, cuando uno siente un poco de congestión nasal y dolores por todo el cuerpo, igual que si fuese una gripe o una enfermedad de las vías respiratorias superio-res que tantas veces anteriores se ha presentado, o tiene un fiebre baja de 37,2 o 37,7 grados Celsius (99 o 100 grados Fahrenheit), pero por lo demás puede seguir con su vida y beber líquidos, no es preciso acudir al departamento de emergencia. Sin embargo, cuando una persona no puede retener líquidos, está más somnolienta y letárgica, quiere permanecer recostada todo el día y empieza a lucir enfer-ma o muestra confusión, entonces esa persona debe acudir al médico sin duda alguna”, explica el médico.
¿Cómo se trata la sepsis?
El primer paso es el diagnóstico, que se realiza mediante cultivos de sangre y otras partes relevantes del cuerpo. Se administran líquidos por vía intravenosa y, por lo gene-ral, se empieza con antibióticos de inmediato. “Lo más importante posiblemente sea mantener los líqui-dos, porque es probable que el daño producido por la sepsis empiece con la pérdida de líquidos”, comenta el Dr. Peters.
Cuando la sepsis es grave (con taquicardia, respiración acelerada y falta de aire) y la administración inicial de líquidos no incita pronto la recuperación, por lo general hay que hospitalizar al paciente. ¿Cuál es la diferencia entre sepsis, sepsis grave y cho-que séptico?
Sepsis se refiere a los signos de inflamación que se presen-tan ante una supuesta infección, señala el Dr. Peters. “Sepsis grave significa que la persona tiene sepsis y además presenta signos de daño orgánico, que puede ser de lesión pulmonar, alteración de la función renal o alteración de la función hepática”, explica el Dr. Peters. “Choque séptico significa que la persona presenta todo lo correspondiente a la sepsis grave y que después de administrarle líquidos, la presión arterial y la excreta de orina todavía son malas y tiene problemas respiratorios, además de continuar presentando signos de sepsis”.
El choque séptico puede ser mortal. En los pacientes hospitalizados, la vinculación entre choque séptico y riesgo de muerte es de 20 a 30 por ciento, acota el Dr. Peters. La sepsis es tan inquietante en las unidades de cuidados intensivos de los hospitales que Mayo Clinic desarrolló un “olfateador” de sepsis para lograr detec-tarla en los pacientes y ver quién corre más riesgo. Las últimas mejoras al olfateador aparecen en un nuevo ar-tículo de Mayo Clinic Proceedings.
¿Quién corre riesgo?
Todos corremos riesgo de desarrollar sepsis. No obstante, aquellos que reciben quimioterapia u otros fármacos de inmunosupresión corren más riesgo, igual que las personas mayores y quienes tienen heridas abiertas que pueden derivar en una infección. Por lo general, a los pacientes con inmunosupresión se les administra antibióticos de manera preventiva.
¿Qué se puede hacer para evitar la sepsis cuando uno contrae gripe u otra enfermedad?
“Es importante tomarse la temperatura porque eso per-mite evaluar bien la posible gravedad del asunto”, indi-ca el Dr. Peters. “Lo más importante posiblemente sea continuar tomando líquidos. Se debe también vigilar los signos y síntomas, además de buscar urgentemente atención médica ante la sospecha de sepsis”■
Influenza y sepsisExperto de Mayo describe señales de advertencia
de sepsis grave y choque séptico
Información
Clínica Mayo Jacksonville, Florida, USA
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Intoxicación por plomoNormas prácticas para su reconocimiento, estatificación y tratamiento
Introducción
El plomo es un metal pesado de densidad relativa o gravedad específica 11,4 a 16 °C, de color plateado con tono azulado, que se empaña para adquirir un color gris mate. Es flexible, inelástico y se funde con facilidad. Su fusión se produce a 327,4 °C y hierve a 1725 °C. Las valencias químicas normales son 2 y 4. Es relativamente resistente al ataque del ácido sulfúrico y del ácido clorhídrico, aunque se disuelve con lentitud en ácido nítrico y ante la presencia de bases nitrogenadas. El plomo es anfótero, ya que forma sales de plomo de los ácidos, así como sales metálicas del ácido plúmbico. Tiene la capacidad de formar muchas sales, óxidos y compuestos organometálicos1.
Se puede constatar su utilización a lo largo de la historia humanidad documentada desde el imperio romano en las artes y metalurgia, pero es en es el siglo XVIII, con el advenimiento de la era industrial, cuando sus interacciones con la fisiología humana fueron, y aun son, motivo de estudio para las ciencias de la salud y otras disciplinas científicas, que han buscado entender su impacto en la salud de las personas y las poblaciones.
El plomo puede ser ubicado en las actividades industriales como el procesamiento de hidrocarburos (gasolina), actividades de minería, producción de baterías para carros, uso y producción de cables eléctricos, pinturas, fabricación de tuberías que estarán a la intemperie, fabricación de cristales y muchas otras. Es de vital importancia para el médico clínico preguntar a sus pacientes si laboran o viven en las adyacencias de fábricas de estos rubros.
Fisiología del plomo
Su vía de ingreso al organismo puede ser, en primer lugar, a través de la ingesta y la inhalación o la piel. Es importante destacar que su absorción dependerá mucho del estado nutricional la paciente y edad del paciente. En pacientes pediátricos su absorción es del 30 al 50% en cambio en adultos, 10%2. Dependiendo del peso y hábitos dietéticos del paciente, este se absorberá con mayor rapidez en los estados déficit nutricional, una vez ingerido pasa por vía digestiva al torrente sanguíneo.
Luego de su absorción, el plomo se distribuye en compartimentos. En primer lugar circula en sangre
unido a los glóbulos rojos, el 95% del plomo está unido al eritrocito, luego se distribuye a los tejidos blandos como hígado, riñones, médula ósea y sistema nervioso central que son los órganos blanco de toxicidad. Luego de 1 a 2 meses el plomo difunde a los huesos donde es inerte y no tóxico3. El metal puede movilizarse del hueso en situaciones como inmovilidad, embarazo, hipertiroidismo, medicaciones y edad avanzada4. Su alcance y movilidad otorgada por la sangre le permitirá llegar a todos los órganos y tejidos del cuerpo: cerebro, nervios, hueso, riñones e incluso pasar al trinomio madre–placenta–hijo.
Fisiología del plomo en el hueso
El depósito y la remoción del plomo en hueso sigue exactamente la activa fisiología del calcio que está sometida a los efectos de factores generales, tales como la nutrición y el ejercicio, y de factores específicos como las influencias hormonales y metabólicas esquematizadas en la Gráfico 1.
Entre los elementos que modifican la fisiología del plomo están los factores de crecimiento, las proteínas derivadas del hueso y otras señales fisiológicas como el 1,25-dihidroxicalciferol, los estrógenos, la hormona paratiroidea, la calcitonina, la hormona del crecimiento, la prolactina, la tirotropina y nutrimentos como el calcio, el zinc y el fósforo5.
En la revisión de este tema pudimos encontrar que el lugar de mayor concentración del plomo es el hueso, en su sección trabecular y cortical, aunque diferentes ensayos clínicos difieren de cuál de estos dos sitios es el de mayor depósito de plomo, queda claro que el hueso como estructura es el principal sitio donde este se depositaria sirviendo posteriormente como fuente de aporte endógeno después de haberse retirado del lugar de contaminación. El médico clínico debe tener esta información presente al tratar a un paciente, sabiendo que puede tener niveles elevados aun después de haberse retirado del sitio de exposición o contaminación6.
Las células óseas también pueden sufrir los embates del plomo, este elemento puede intervenir de manera desfavorable en muchas de las funciones normales de desarrollo óseo, crecimiento y normo función del componente histológico, compitiendo directamente con los cristales de hidroxiapatita y la formación de colágeno7.
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Además de lo anteriormente expuesto se ha establecido que la absorción de plomo compite con la del calcio en las células de sistemas óseos en formación y que puede causar defectos en su formación intrauterina e incluso en el periodo post natal8.
El crecimiento posnatal también parece ser sensible a niveles sanguíneos de plomo considerados como bajos (10 µg/dl o menos). En un análisis detallado de la Segunda Encuesta Nacional de Salud y Nutrición (NHANES II, por sus siglas en inglés) en EUA que hicieron Schwartz y colaboradores9 se encontró una relación inversa entre niveles sanguíneos de plomo, por un lado, y la talla y la circunferencia torácica, por otro, en niños menores de siete años: cada incremento de 10 µg/dl de plomo en sangre se asoció con 2 cm de disminución en la talla.
En la consulta prenatal y postnatal esta información debe tenerse en cuenta dentro de los datos maternos fetales y tener claro que podemos estar en presencia de malformaciones y defectos en el desarrollo óseo de los pacientes pediátricos.
Clínica de la intoxicación crónica por plomo
La toxicidad aguda se presenta luego de una exposición respiratoria a altas concentraciones, con encefalopatía, insuficiencia renal y síntomas gastrointestinales. La toxicidad crónica es la más frecuente y se manifiesta con compromiso multisistémico: hematopoyético, del sistema nervioso, gastrointestinal, riñones y sistema reproductor10.
Los pacientes acuden a los servicios de salud por dolor abdominal, astenia, cefalea irritabilidad, dificultad en la concentración y constipación, entre otros. Varios síntomas y signos se muestran en el Grafico 1.
El dolor abdominal o “cólico saturnínico” se caracteriza por ataques de dolor con defensa abdominal, de hecho algunos pacientes han sido operados con diagnóstico de abdomen agudo, el dolor puede ceder con la presión del abdomen. Algunos pacientes con mala higiene oral pueden tener el Ribete de Burton o línea de sulfuro que consiste en una línea oscura entre la base del diente y la encía, debido a que el sulfuro liberado por las bacterias se une al plomo: sulfuro de plomo11.
Aparte de las lesiones a los nervios periféricos con una poli neuropatía periférica12, pueden causar defectos motores y sensitivos que lesionan la musculatura extensora de la mano, se puede evidenciar como el signo de la mano del pintor. Este y los dos anteriores signos clínicos son importantes durante el examen físico del paciente que se presume tenga una intoxicación crónica por plomo.
Niveles de toxemia del plomo
El nivel de plomo en la sangre (BLL), es medido en microgramos de plomo por decilitro de sangre (μg/dL); 10 mg / dL es equivalente a 0,48 micromoles por litro Mol / L.
Reconocimiento de algunos de los signos y síntomas descrito en la tabla de órganos y sistemas, también reconocer el tiempo de toxemia aguda o crónica
El tratamiento debe estar enfocado a evitar que el paciente este contacto con plomo, su atención farmacológica se sigue en la siguiente recomendación
Entrevista con el paciente identificar si proviene de un lugar donde haya exposición a plomo
Grá�co 1.- Procedimientos Diagnóstico
Mareos VértigosFatigaAgotamiento
Trastornos neuropsicológicos, Irritabilidad, Cefalea, Tremor, Encefalopatía, Trastornos de la memoria
Anemia(hipocromica, normocitica o microciticcitica)
Grá�co 2.- Signos y sintomas por aparatos y sistemas
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Los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC) establecen que un BLL de 10 mg / dL o más es un motivo de preocupación. Sin embargo, el plomo puede afectar el desarrollo, incluso en BLL por debajo de 10 mg / dL13.
El plomo en sangre se correlaciona directamente con las manifestaciones clínicas14, la encefalopatía plúmbica ocurre con plombemias mayores de 80 mgr/dL, el deterioro cognitivo con 50 mgr/dL, la nefropatía con 40 mgr/dL, la neuropatía periférica con 20 mgr/dL, y la anemia se ha reportado con valores tan bajos como 10 mgr/dL y hasta tan altos como 40 mgr/dL. Se ha reportado deterioro intelectual en niños15 y retardo de la pubertad en niñas16 con valores debajo de 10 mgr/ dL e hipertensión e insuficiencia renal en adultos15-16 con valores tan bajos de entre 4 a 6 mgr/dL.
Tratamiento por intoxicación por plomo
La intoxicación aguda de Pb o sus sales es muy poco frecuente, y se corresponde con dosis potencialmente mortales (≥ 0,5g). Debe ser tratada con carbón activado o lavado gástrico, dentro de la hora de la ingestión. Implica, también, terapia de apoyo que incluye fluidoterapia apropiada por vía intravenosa (IV). Se debe vigilar la función renal y hepática y controlar las convulsiones17, 18.
El tratamiento farmacológico en las intoxicaciones crónicas por Pb va dirigido a alejar al paciente de la fuente de contaminación, controlar los síntomas y a reducir la concentración del metal en el organismo, por medio de agentes quelantes. Estos son sustancias que se unen a los metales pesados que circulan por el torrente sanguíneo, formando compuestos atóxicos e hidrosolubles, que son eliminados en la orina y en la bilis. Cabe destacar que los CDC han mantenido la recomendación de aplicar la terapia quelante, cuando el nivel de Pb en sangre del paciente (niño o adulto) sea igual o superior a 45 μg/dL19, 20. A niveles menores, se sugiere una intervención ambiental agresiva, para identificar la fuente de exposición y corregir las deficiencias nutricionales, si las hubiera18■
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• Nefritis intersticial • Insuficiencia renal crónica
• Dolor abdominal (saturnismo)• Anorexia• Perdida de peso• Constipación
• Mialgia• Artralgia• Ribete de Bourton • Malformaciones óseas (pacientes pediátricos)
Grá�co 3.- Signos y sintomas por aparatos y sistemas
Edetato-Disódico-Cálcico (EDTA Ca)
A dosis de 30-50mg/kg/día (1500 mg/m²/d) diluido en
dextrosa al 5% (para una dilución de 2 a 4 mg/mL),
a pasar por goteo endovenoso en 6 a 8 horas,
por 5 días consecutivosDimercaprol (BAL)
Que se asocia a EDTA-Ca en casos de encefalopatía o plombemia mayor a 100 mg/dl en adultos y mayor a 60 mg/dl en niños a dosis de 3 a 5
mg/kg/dosis, por vía intramuscular, 4 horas previa al EDTA cálcico, el 1º y 2º día cada 4 horas, el 3º y 4º
día cada 6 horas y el 5° día cada 12 horas
Ácido dimercaptosuccínico (DMSA)
Tiene la ventaja de que provoca pocos efectos adversos y de que se
usa por vía oral a dosis de 10 mg/Kg/dosis repartidos cada 8 horas por 5 días, luego cada 12
horas por 14 días más. Este quelante no redistribuye el plomo
a cerebro
1
2
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Grá�co 4.- Opciones terapéuticas
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Dr. Luis Guillermo Jimé[email protected]
Autor
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Resumen
El Lupus Eritematoso Sistémico es una entidad nosológica de etiología desconocida, prototipo de las enfermedades au-toinmunes caracterizadas por la producción de anticuerpos antinucleares. En los últimos años, la Reumatología le ha puesto énfasis importante en la investigación en esta área, con la finalidad de comprender mejor los eventos molecu-lares que participan en la patogenia de esta enfermedad. Las ramas de la biología molecular, la genética y la inmunología han sido piezas fundamentales por el desarrollo de técnicas d e aislamiento d e proteínas, detección de anticuerpos anti-nucleares e identificación de elementos como por ejemplo, genes responsables de la síntesis de ADN, de ARN, de las citocinas, y del estudio del Sistema Mayor de Histocompa-tibilidad, que están involucrados en la pérdida de la autoto-lerancia, la inflamación y la apoptosis. No está bien defini-do cómo estos elementos están involucrados como agentes disparadores del LES, cuál es su responsabilidad y cuál es el orden de prioridad; sin embargo, se piensa que cada pa-ciente tiene un mínimo de varios de sus componentes para manifestar la sintomatología. La importancia de manejar es-tos conceptos estriba en conocer mejor la enfermedad para buscar alternativas terapéuticas dirigidas a detener o evitar la progresión de la enfermedad y brindarle al paciente la mayor calidad de vida.
Abstract
Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is a chronic in-flammatory disease with an unknown etiology, of auto-immune disease characterized by the production of anti-nuclear antibodies (ANA). In recent years, rheumatology gives important emphasis to research in this area for the purpose of the better understanding of the molecular events that play a part in the pathogenesis of this disease. Branches of molecular biology, genetican immunology have been fundamental pieces due to the technical de-velopment i n protein isolation antibodies detection and identification of elements like responsible genes of the synthesis of DNA and RNA, of the cytokines, to examine the Mayor Histocompatibility Complex that a reinvolved in the autotolerance loss the inflammation and apopto-sis. It was not yet well defined how these elements are involves as initiators of SLE, which are their responsi-bility and what is the order of priority, nonetheless it is thought that each patient has a minimum of components that manifest the symptoms. The importance of dealing with these concepts depend on a better understanding of this disease in order to search for therapeutic alternatives directed toward stoping or avoiding the progression of the disease and to offer the patient a better quality of life.
Bases moleculares en la etiopatogenia del lupus eritematoso sistémico
Introducción
El Lupus Eritematoso Sistémico (LES) es una patología del si tema inmunológico de etiología desconocida. A pe-sar de los enormes avances que se han logrado en el cam-po de la investigación con la finalidad de conocer más so-bre esta enfermedad, existen enormes dudas e incógnitas sobre su fisiopatología.(1, 2, 3)
Se define el LES, como u na enfermedad autoinmune in-flamatoria crónica, caracterizada por u na producción de anticuerpos dirigidos contra fragmentos de moléculas que constituyen parte de las células propias del indivi-duo. Estas moléculas desempeñan funciones importantes en diferentes órganos, por tanto, producen manifestacio-nes sistémicas diversas. (2, 3)
Lograr una definición corta es difícil puesto que se trata de una entidad muy heterogénea, donde están involu-crados una serie de factores diversos que influyen en un paciente, que hace que desarrolle la enfermedad de una forma muy variada, con una forma de presentación muy amplia, una evolución impredecible, y que va a repercutir en casi todos los órganos. Generalmente se presenta en la edad reproductiva de la vida, predominantemente en mujeres y la severidad del compromiso es variable.
El polimorfismo clínico determina que el diagnóstico solo pueda establecerse mediante criterios que fueron elaborados para clasificar la enfermedad.(1, 2)
En las últimas dos décadas, la investigación en el campo de la genética, la inmunología y la biología molecular ha pro-ducido importantes aportes tecnológicos mediante el cual nos ha permitido estudiar y comprender algunos mecanis-mos de producción de la enfermedad como, la pérdida de la autotolerancia, la respuesta inflamatoria, el compromi-so de las enzimas, las citocinas, y la apoptosis; en fin, una compleja cascada de eventos inseparables entre ellos que van a tener como resultado final, las manifestaciones clíni-cas propias de un Lupus Eritematoso Sistémico.(4, 5)
El Lupus se caracteriza por su respuesta inmune per-sistente y exagerada de producción de autoanticuerpos, que se piensa tienen un papel predominante en la fisio-patología de la enfermedad. Las estructuras antigénicas son en general complejos macromoleculares, o combi-naciones de proteínas, que participan en las funciones cel u lares vitales.(6)
Se desconoce cuál es el estímulo inicial y los mecanismos de la persistencia, pero para ello se requiere en primer lugar que la autoreactividad de los linfocitos T y B
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se mantenga en forma persistente; en segundo lugar, que el sistema inmunológico tenga accesibilidad al autoantígeno, y en tercer lugar que el autoantígeno sea procesado y presentado por una célula presentadora de antígeno (CPA) al linfocito.(6, 7, 8)
La sola presencia del autoanticuerpo no sugiere necesa-riamente el desarrollo de la enfermedad, sobre todo si su presencia se detecta en niveles bajos y si son de clase de Igm que posee baja afinidad.
La mayoría de los autores señalan a los anticuerpos anti-nucleares como los responsables de la patogenicidad del LES, sin embargo, otros se preguntan si éstos son causa o consecuencia de la enfermedad.
Para que los autoanticuerpos cumplan criterios de pato-genicidad, se deben encontrar en el sitio de la lesión, se deben correlacionar con las manifestaciones clínicas y actividad de la enfermedad y su transferencia pasiva debe reproducir las lesiones.(6)
• Los anticuerpos en el Lupus son capaces de producir daño tisular mediante los siguientes mecanismos:
• Opsonización y destrucción de las células circulantes por el sistema mononuclear fagocítico, ejemplo: eri-trocitos, plaquetas y leucocitos.
• Interferencia con reacciones enzimáticas, antisinteta-sas y las enzimas involucradas en la coagulación.
• Citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos, como el AntiRo/SSA en la nefritis lúpica y la vasculitis.(6, 9)
Aunque el LES puede aparecer en personas de cualquier raza, se ha determinado que hay afecciones de órganos con mayor grado de severidad en una determinada raza y con características social demográficas que involucran el nivel cultural y poder adquisitivo económico como pará-metros que pueden ser tomados en cuenta para pronósti-cos de la enfermedad.(10)
Existen factores genéticos, nutricionales, hormonales, ambientales e infecciosos que influyen en un individuo para que presente esta patología. El factor emocional, se-gún algunos autores, funciona en el paciente como dis-parador, especialmente exacerbando los períodos de cri-sis,(11, 12, 13) pero otros no han encontrado la relación entre el nivel de depresión y angustia y el desencadenamiento dela crisis del LES.(14, 15)
Por otra parte los paciente lúpicos parecen responder de ma-nera distinta a un sujeto sano ante un cuadro de estrés emo-cional, produciendo mayor cantidad de citocinas proinfla-matorias, causando proliferación y expansión de linfocitos B autoreactivos y la posibilidad de respuesta auto inmune.(16)
Factor genético
Muchos trabajos han dedicado su atención a la influencia del aspecto genético, los cuales indiscutiblemente contri-buyen en la patogénesis del LES.
Una persona es susceptible a desarrollar LES cuando po-sea por lo menos 3 ó 4 genes susceptibles, que aumente el riesgo relativo. Una concordancia de esta enfermedad en gemelos horno cigotos de un 25% comparado con 1 a 2% en gemelos dicigotos sugiere una fuerte asociación genética aunque no lo explica por sí solo.(2, 17, 18, 19)
En cepas de ratones que desarrollan esta enfermedad de manera espontánea se ha evidenciado la presencia del gen proliferativo prl, que acelera la respuesta au-toinmune para este desarrollar el LES. Los ratones MRL sin la mutación prl desarrollan una enfermedad autoin-mune de inicio tardío. Mientras que las cepas MRL lpr/lpr pueden ser un modelo para estudiar los defectos in-munopatogénicos y serológicos del LES. La mutación prl involucra al gen que codifica el antígeno Fas, una proteína de superficie celular que regula la apoptosis, y el mecanismo por el cuál este Fas conduce a una autoin-munidad acelerada, no está claro.(20)
La ausencia de los alelos H131 que codifican el FegRIIa, está asociado con la expresión de nefritis lúpica en la población afroamericana. Este FcgRIIa es el único que reconoce la IgG2 y su ausencia parece ser responsable de la depuración de anticuerpos IgG2 y de complejos inmunes. Un defecto congénito único puede determi-nar cierto defecto de expresión en el LES, y es posible que estén presente múltiples defectos congénitos, pero según el autor, tiene mayor peso que las aberraciones de la regulación inmune. Son de gran importancia en la expresión de la enfermedad y tiene mayor impacto con lo que respecta a la terapéutica 21 Además que la alteración genética que ha estado implicada, tiene connotación sobre el mecanismo molecular de la fun-ción inmunoreguladora.(4)
Algunos autores se han dedicado al estudiar la locali-zación de genes en el LES y han identificado 3 regiones del cromosoma 1, el Iq41-Iq44 ya conocidos, el Iq22-Iq23 y el Iq21. Otras regiones muy polémicas son los cromosomas 6, 14, 16, 18 y 20. En el cromosoma 6 está la región involucrada con el Sistema Mayor de Histo-compatibilidad (SMH).
La contribución genética d e esta región para desarrollar LES es muy débil y el papel del SMH en el LES es más bien para determinar algunos perfiles de autoanticuer-pos antes que representar una enfermedad genéticamen-te determinada.
La región I8q21-23 es importante puesto que allí se lo-caliza el gen Bcl-2 que está involucrado en la apoptosis, mecanismo que está implicado en las anomalías de esta enfermedad. En esta misma región se encuentra el pro-motor de la interleucina 10 (IL-10).
Otros genes han sido identificados y relacionados a la pre-sencia de manifestaciones clínicas cutáneas, producción de citocinas, moléculas de adhesión, estudiados en amplio grupo de pacientes dividido por raza y procedencia.(22)
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Factor hormonal
La distribución hormonal estrógeno-andrógeno feme-nino-masculino no explica del todo las diferencias de la incidencia de la enfermedad entre los sexos.(13, 17)
Para sintetizar las hormonas esteroideas desde el coles-terol, se requiere de una cantidad de pasos complejos, desde el sistema de códigos genéticos CYPI9 para enzi-mas microsomal aromatosas para convertir la androste-nediona a estrona y la testosterona a estradiol, y requiere P450, Hidroxilación C2 (CYPIA2 ) e hidroxilación CI6a (posible CYP3A4).
Este sistema esta sujeto primero, a efectos de polimorfis-mo genético, segundo, a influencias hormonales endóge-nas y tercero, a agentes exógenos (fenobarbital, dioxín, cigarrillos, dieta) La menarquia precoz aumenta la expo-sición de estrógenos en la mujer, sin embargo un estudio casos control, reveló que la menarquia tardía está rela-cionada con un aumento del riesgo al LES, y otros dos estudios no observa ron correlación edad, menarquia, riesgo al LES.(13)
Los ciclos menstruales largos están mayormente influen-ciados por la progesterona, por tanto menos influencia al estrógeno y estas irregularidades menstruales deberían inhibir o desfavorecer la aparición del LES. Pero autores sugieren que el LES mismo puede originar irregularida-des en las menstruaciones.(13) Recientemente varios tra-bajos han involucrado a la prolactina como factor impor-tante en el desarrollo de la enfermedad.
Estos factores genéticos, hormonales y ambientales pare-cen no actuar en forma separada, por el contrario debe existir alguna manera de interacción potencial que per-petúe la enfermedad. Niveles séricos elevados de la pro-lactina han sido persistentemente detectados en pacientes lúpicos y especialmente en mujeres en edad reproductiva de la vida. Esto parece jugar un papel importante en la patogénesis de la enfermedad y en el grado de actividad de la misma.(23)
Se ha identificado la secuencia del polimorfismo en el gen de la prolactina humana que ejerce función importante en el linfocito y está asociado a la enfermedad autoinmune.(24)
Factor ocupacional ambiental
Realmente es poco lo que se sabe al respecto El polvo de silicón, aminas aromáticas, hidralazinas, tintes de cabello y el tabaco han sido involucrados como elementos res-ponsables para desencadenar LES con siguiendo algunos autores una débil asociación.(25) Igualmente ciertos tipos de metales pesados como el mercurio, parecen inducir lesiones renales y posteriormente disparadores de la alte-ración en la respuesta inmunológica.
Wallace y Ouismorio publicaron en 1995 una revisión donde se critica duramente a los procedimientos meto-dológicos de dos trabajos realizados en Arizona donde
trataron de establecer la relación causa efecto de la con-taminación ambiental del aire y el agua y un aumento de la incidencia del LES en la zona(26). Hasta ahora es difícil vincular en forma directa a factores ambientales como responsables para desencadenar el LES.
Enfermedades infecciosas
Existe la hipótesis que el LES puede ser resultado de una respuesta aberrante o de una ausencia de control inmu-nológico ante la presencia de un patógeno relativamente común. Modelos murinos han servido para soportar la hipótesis de una infección común en un huésped genéti-camente susceptible. Agentes virales como el Virus Eps-tein-Barr, el citomegalovirus, el herpes zoster y el simple, pueden permanecer en el huésped por períodos prolon-gados hasta varios años, aunado a la administración de inmunosupresores, puede favorecer a las infecciones, pero hasta ahora no hay evidencias concluyentes de que un solo agente infeccioso sea el causante del LES.(13, 27)
Anomalías en respuesta inflamatoria
La interacción entre la susceptibilidad genética y los fac-tores ambientales desarrollan anomalías de la respuesta inmune caracterizada en el LES por: hiperactividad de los linfocitos B y T, falla de los circuitos de inmunore-gulación, respuesta con formación de autoanticuerpos y por formación del complejo inmune lo que produce la clínica del LES.(2, 28)
En el Lupus Eritematoso Sistémico los Linfocitos B son anormales, existe un aumento de plasmocitos que produ-cen inmunoglobulinas que aumentan la activación poli-clonal y especificidad de linfocitos B. Muchas células son activadas por autoantígenos específicos de manera que unos pacientes producen anticuerpos anti ADN simple, anti ADN de doble cadena, anti Ro, anti RNP, y la base de esta hiperactividad es desconocida. El número de linfocitos T usualmente disminuyen, pro-bablemente por los efectos de anticuerpo antilinfocíticos, pero los linfocitos T que permanecen tienen capacidad ayudadora para producir autoanticuerpos lo que sugiere la persistencia de la autoreactividad de ayuda del linfoci-to T y ausencia de los mecanismos de regulación.
En situaciones de activación del Linfocito T, aumenta el calcio intracelular y la proteína quinasa A El número de linfocitos T que expresan marcadores de activación están aumentados, liberan IL-2 soluble y los receptores de IL-2 están elevados. Los niveles de IL-2 y IL-2r parecen ser buenos marcadores de la enfermedad.(1, 2, 28)
Aclaramiento inadecuado del complejo inmune
Los complejos inmunes son transportados por receptores de complementos primarios o por eritrocitos. El número de receptores del complemento en la superficie celular
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está disminuidos en pacientes con LES, de manera que no son transportados de manera adecuada al sistema fagocitario mononuclear, que se encarga de eliminarlos permitiendo que se depositen en los tejidos.
En algunos individuos, el número disminuido de recep-tores está determinado genéticamente. La fagocitosis del complejo inmune depende de los receptores gFc.(29, 30)
Inducción de una respuesta temprana de genes me-diante los factores de transcripción latente de la fosfo-rilación de la tirosina
Las citocinas producen una extensa red de interconexión de modificadores biológicos que permite a las células res-ponder de varias formas como el crecimiento, la diferen-ciación y la apoptosis.
Los cambios observados en una célula inducida por las citocinas, frecuentemente resultan de una nueva, o co-dificada ya, expresión de un conjunto de genes de las células. Algunos de estos genes inducidos son llamados genes inmediatos o tempranos dada su rápida activación (minutos a horas) sin requerir la síntesis de proteínas. Los mecanismos por el cual las citocinas y los factores de crecimiento, interfieren y transmiten señal rápidamen-te desde la membrana celular hasta el núcleo con la in-tención de inducir la activación transcripcional de estos genes han sido de elucidación controvertido. Ha habido aumentos considerables en el conocimiento de la forma, cómo el IFN activa la transcripción de los genes de res-puesta temprana, que ha brindado información sólida de cómo las citocinas regulan la información genética.
Los IFN a, b, y g son capaces de inducir la formación de un cDNA, producto de un conjunto único de genes, es-timulando el sistema de activación transcripcional como parte de la respuesta temprana del gen y la región promo-tora del gen de estimulación se llama Elemento de Res-puesta Estimulada del Interferon (EREI).
También han sido mapeados elementos de consenso en la región promotora de genes, que son activados en mi-nutos por el interferon g llamados, Región de Respuesta Gamma (RRG ), anteriormente denominado Fcgrl, y la Secuencia de activación (GAS) definida con el promotor de la Proteína de Unión del Guanilate (GBP).(31)
Se han identificado con el Sistema de Movilidad Elec-toforética por Ensayo de Capas (EMSA), tres tipos de proteínas EREI diferentes y una de ellas, la EREI-3 fue considerada como candidato para factor de transcrip-ción activado.
La purificación de este complejo EREI-3 reveló que con-tiene 4 polipéptidos que según su peso molecular en kd se denominaron p48, p84, p91, y p113.
Estos difieren en algo en su estructura molecular, cada una involucrada en la estructura del complejo EREI-3 y se pueden también involucrar en la interacción con los
componentes del receptor que se convierten en tirosina fosforilada bajo instrumento de unión.
Ahora es aparente que hay otras moléculas p91 parecidas like, las cuales, su activación dependen de las citocinas, y han sido llamadas STAT aludiendo a su función de señal de transducción y activación de transcripción
Activación IFN de la proteína TSAT
Estos estudios no solo han confirmado el papel de la tiro-sina quinasa en la activación de estos complejos de trans-cripción, sino que sugieren que pueden ocupar toda la fracción de la membrana enriquecida. Por tanto, todos los componentes necesarios en la cascada de señalización para activar los factores de transcripción están localiza-dos, adheridos o cerca de la membrana plasmática.
Además hay un papel potencial de la activación de la tirosina fosfatasa que es necesaria en la activación del ISGF3 y del factor de activación del IFNg (GAF) Aunque la tirosina fosfatasa se sabe está involucrada en la cascada de señalización regulada por la IL-3, la función de la tiro-sina fosfatasa permanece por dilucidarse.
No hay duda que las Citocinas, los Factores de Creci-miento y el IFNs constituyen una importante red de moléculas que inician, mantienen o suprimen la infla-mación crónica y se debe reconocer la considerable ex-pansión de conocimientos en las vías de señalización de las citocinas en el contexto de activación de genes con respuesta temprana mediante la fosforilación de la tirosina. Mientras en la mayoría de los casos, los genes que son expresados por esta vía de activación son des-conocidos, ahora está claro que algunos casos de genes como el Fcgrl, el ICAM-1, reactantes de fase aguda, el mig y el fos son activados transcripcionalmente por la proteína STAT y tiene una importante función en una respuesta inflamatoria inmunodependiente. Muy poco se sabe acerca de interacciones entre múltiples citocinas y la respuesta celular con respecto a la activación o in-activación de la vía STAT/jak el cual puede ser también estimado como una forma de desensibilizar.
La modulación de la respuesta celular a través de la vía STAT/jak puede proporcionar una nueva ruta para la instalación de terapéuticas en las enfermedades crónicas inflamatorias. Actualmente muchas de las citocinas que activan la cascada de señalización son usadas en la clí-nica. Entre ellas incluimos el IFN a, b, g, la IL-2, G-CSF, GM-CSF, EDO y el GH. Algunos de estos agentes supri-men la actividad de la enfermedad caracterizada por una respuesta inflamatoria crónica.(31)
Apoptosis
La descomposición del DNA en oligonucleosmas duran-te la apoptosis es la clave en la muerte celular, lo que su-giere que las células apoptósicas pueden ser el origen de los oligosomas circulantes que conllevan a la respuesta
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en el paciente lúpico.(8) Los queratinocitos, los fibroblas-tos y los linfocitos de pacientes con LES son altamente sensibles a la apoptosis inducida por los rayos UV y son capaces de desencadenar una expresión autoantigénica.(8)
Las células que actúan como único reservorio de autoan-tígenos y la exposición de las células al sol puede inducir a las células a la apoptosis y puede perpetuarse.(28, 32)
Modificación de los autoantígenos durantela muerte celular
La muerte programada se caracteriza porque produce cambios morfológicos típicos, condensación cromatínica y abombamiento de la membrana, que resulta de modi-ficaciones de estructuras proteica nuclear y citoplasmáti-ca. Trae consecuencias de estructuración enzimática de 39 proteínas que son desintegradas o fragmentadas. 17 proteínas apoptóticas son autoantigénicas o son constitu-yentes de grandes complejos que contienen las proteínas reconocidas como autoanticuerpo. Por lo menos una de estas proteínas (UI-70Kd) es constituyente de la vesícula apoptótica.(8)
La muerte apoptótica se divide en cuatro fases:1. Fase de selección (dedicado a receptores de la muerte
como Fas)2. Fase del señalamiento (cascada proteína quinasa)3. Fase de la ejecución (activación de caspasas y nuclea-
sas)4. Fase de eliminación o de enterramiento (fagocitosis
por células vecinas)
Un defecto en cada fase, especialmente en la última, puede resultar en un aumento de la expresión potencial de au-toantígenos. Un aumento de linfocitos y macrófagos apop-tóticos han sido reportados en pacientes con LES.(8, 30, 32, 33)
Génesis de auto anticuerpos
Un estímulo apoptótico (UV, irradiación, infección viral, estimulación de receptores de la muerte como el receptor del TNFa o el Fas) producen activación de la máquina apoptótica. La susceptibilidad de esta enfermedad debe estar conferida por factores genéticos ambientales, ex-presión de una molécula y en particular del SMH. Con la repetición de los estímulos y la perpetuación de la ex-posición a los autoanticuerpos, se puede activar la casca-da de las quinasas y las caspasas dando paso a la fosfo-rilación, deubiquinitación o fragmentación mediada por caspasas. Los productos apoptóticos deben ser elimina-dos, mecanismo que en el LES puede estar alterado.(8, 33)
Óxido Nítrico y LES
El Oxido Nítrico (NO) parece jugar un papel importante en la fisiopatología del LES (Lupus Eritematoso Sistémi-co). El NO puede tener efectos sobre la función de los lin-focitos en su activación y proliferación, estimula la pro-ducción de TNF, que está comprometida con la actividad
de la tirosina quinasa, que a su vez está implicada en los eventos de señalización de los linfocitos, entre otros efec-tos modificados con la presencia de algunas citocinas.
Los modelos murinos MRL-lpr/lpr excretan más ni-tratos y nitritos en la orina comparado con las cepas control, y estos niveles elevados coinciden con los pe-ríodos de crisis.
El óxido nítrico parece estar muy vinculado a las mani-festaciones neuropsiquiátricas del paciente con LES al ser detectado en líquido cefalorraquídeo como respuesta a la presencia sérica de citocinas inflamatorias como el Fac-tor de Necrosis Tumoral (TNF)(34)
El tratamiento con los inhibidores de la enzima óxido ní-trico sintetasa, reducen los niveles de excreción y dismi-nuyen en forma significativa los parámetros clínicos, de laboratorio e histopatológicos.(35, 36)
El estudio de todos los elementos que están involucrados en la etiopatogenia del Lupus Eritematoso Sistémico brin-da esperanza para la terapéutica y mejora de las expecta-tivas de la calidad de vida en nuestros pacientes con LES■
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Humberto RieraVicente RodríguezMaritza Quintero
Alexis RosasLuisa Betancourt,
Gladys ColantuoniAlberto Noguera
Revista Archivos de Reumatología Vol 12-N°1-2004Se publica con autorización de la
Sociedad Venezolana de Reumatologí[email protected]
Autores
17N° 35, Año 2015
Dolor en el síndrome de Guillain-BarréEvidencia de baja calidad para apoyar o rechazar el tratamiento
con gabapentina y carbamazepina
ReferenciaLiu J, Wang LN, McNicol ED. Pharmacological treatment for pain in Guillain-Barré syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 4. Art. No.: CD009950. DOI: 10.1002/14651858.CD009950.pub3.
AntecedentesEl dolor es un síntoma frecuente en el síndrome de Guillain-Barré (SGB); sin embargo, es frecuente que no sea diagnosticado e inapropiadamente tratado. En años recientes, se han conducido ensayos clínicos sobre tratamientos analgésicos farmacológicos en personas con esta entidad nosológica. Esta es una versión actualizada de una revisión Cochrane publicada en el número 10 de 2013.
ObjetivosEvaluar la eficacia y seguridad de los tratamientos farmacológicos en personas con dolor asociado con el GBS, durante las fases aguda y convaleciente -tres meses o más después del inicio del GBS.
Estrategia de búsquedaSe realizó la búsqueda en Cochrane Neuromuscular Disease Group Specialized Register, CENTRAL, MEDLINE and EMBASE, con fecha límite de 3 de noviembre de 2014. Adicionalmente en ClinicalTrials.gov y the World Health Organization (WHO) International Clinical Trials Registry Platform.
Criterios de selecciónSe incluyeron ensayos clínicos aleatorizados (ECAs) y cuasi-ECAs en participantes con SGB confirmado, que evaluaran el dolor como criterio de valoracióni primario o secundario. Para incluir ensayos cruzados, se exigía un adecuado período de reposo farmacológicoii entre las fases ad hoc.
Recolección y análisis de los datosEn forma autónoma, dos autores de la revisión analizaron los títulos y resúmenes de los estudios identificados, seleccionaron los estudios para su inclusión, extrajeron los datos elegibles, hicieron el doble chequeo de los datos para la debida exactitud y analizaron el riesgo de sesgo de cada estudio.
Principales resultadosSe incluyeron tres ECAs con seguimiento a corto plazo, los cuales incorporaron 277 pacientes aleatorizados
todos en fase aguda del SGB. El riesgo de sesgo de los estudios, globalmente, fue incierto debido a insuficiente información. Ninguno de los ECAs reportó el criterio de valoración primario seleccionado por esta revisión: número de pacientes con un autorreporte de alivio del dolor de 50 % o más.
Un ECA de bajo tamaño de muestra investigó regímenes de 7 días comparando gabapentina contra placebo. El dolor fue evaluado en una escala de 0 (ausencia de dolor) a 10 (máxima intensidad de dolor). Entre los 18 participantes, los promedios del puntaje más bajo de dolor en el día séptimo se encontró en los pacientes asignados a gabapentina comparado con el mismo día en los pacientes en fase de placebo (Diferencia de media -3,61; IC 95% -4,12 a -3,10) (muy baja calidad de la evidencia). En relación con los eventos adversos, no hubo diferencias significativas en la incidencia de nausea (Riesgo Relativo (RR) 0,50; IC 95% 0,05 a 5,04) o constipación (RR 0,14; IC 95% 0,01 a 2,54).
Un segundo estudio con 36 participantes comparó gabapentina, carbamazepina y placebo, durante un período de siete días. Los pacientes asignados al grupo gabapentina tuvieron una mediana en el puntaje del dolor significativamente menor, durante todos los días del tratamiento, cuando se comparó con el placebo y la carbamazepina (P < 0,05). No hubo diferencias entre las medianas del puntaje de dolor entre la carbamazepina y el placebo entre el día 1 y el día 3; pero, sí lo fue a favor de la carbamazepina, desde el día 4 hasta el final del estudio (P < 0,05) (evidencia de muy baja calidad). A no ser por sedación, no hubo reporte de efectos adversos sobre los fármacos activos.
Un ECA con 223 participantes, quienes también recibieron inmunoglobulina intravenosa, comparó un régimen de tratamiento de cinco días de duración con metilprednisolona contra placebo que no encontró diferencias significativas en el número de pacientes que desarrollaron dolor (RR 0,89; IC 95 % 0,68 a 1,16), número de participantes en quienes se redujo el dolor (RR 0,95, IC 95 % 0,63 a 1,42) o número de participantescon incremento del dolor (RR 0,85, IC 95 % 0,52 a 1,41)(Baja calidad de la evidencia). Este estudio no reportó sihabía habido eventos adversos.
Conclusiones de los autoresDesde la última versión de esta revisión, no se han incorporado nuevos estudios. Aunque se asume que el
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control del dolor asociado con el SGB es esencial y su tratamiento es fundamental, esta revisión no aporta evidencia suficiente para apoyar el uso de alguna intervención farmacológica en personas con dolor asociado con SGB. Aunque se encontraron reducciones con el uso de gabapentina y carbamazepina comparadas con el placebo, la evidencia es limitada y su calidad es muy baja. Se requieren ECAs con suficiente tamaño de muestra y bien diseñados para evaluar la eficacia y seguridad de intervenciones potenciales para tratar esta entidad clínica. Adicionalmente, son necesarias intervenciones para el tratamiento del dolor en la fase convaleciente del SGB.
Comentarios1. La ausencia de prueba no es prueba de ausencia, lo
que significa que no se puede rechazar o apoyar el uso de las intervenciones. Este limbo es causado por la ausencia de potencia estadística: inapropiado tamaño de muestra para determinar si verdaderamente hay o no diferencias entre los grupos de comparación. La ética en ensayos clínicos, y en cualquier investigación, comienza con el diseño apropiado de los mismos.
2. Las actualizaciones de las revisiones sistemáticas demuestra que el conocimiento debe ser reconstruido periódicamente. Es una norma dentro de La Colaboración Cochrane■
i NT: se ha preferido la expresión “criterio de valoración” para la palabra «outcome», según la recomendación del Diccionario crítico de dudas inglés-español de medicina, del Dr. Fernando Navarro.
ii NT: se ha preferido la expresión «periodo de reposo farmacológico» para la palabra «washout», según la recomendación del Diccionario crítico de dudas inglés español de medicina, del Dr. Fernando Navarro.
Dr. Arturo Martí-Carvajal
Profesor titular (J) Universidad de CaraboboMiembro de la Red Cochrane
Iberoamericana [email protected]
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