Neuroendocrinol frontal. Manuscrito de Autor, disponible en PMC 2010 12 de septiembre. Publicado en forma editada final: Neuroendocrinol Frente de julio de 2006, 27 (2):. 180-192. Publicado en Internet el 17 de abril 2006. doi: 10.1016/j.yfrne.2006.02.001

PMCID: PMC2937188 NIHMSID: NIHMS225528

Aviso y Responsabilidad

Neuroplasticidad del hipocampo inducida por el estrés de la vida temprana: aspectos funcionales y moleculares Kristina A. Fenoglio, un Kristen L. Brunson, un Tallie Z. Baram y una b * un Departamento de Anatomía / Neurobiología de la Universidad de California en Irvine, Irvine, CA 92697-4475, EE.UU. b Departamento de Pediatría de la Universidad de California en Irvine, Irvine, CA 92697-4475, EE.UU.

* Autor correspondiente. Fax: +1 949 824 1106. Correo electrónico: tallie@uci.edu (Baram TZ) El editor de la versión final editada de este artículo está disponible en Neuroendocrinol Frente Ver otros artículos en el PMC que se citan en el artículo publicado.

Resumen Mientras que los factores genéticos contribuyen decisivamente a la función cerebral, a

principios de eventos de la vida, como el estrés, ejercen duradera influencia en la

función neuronal. Aquí, nos centramos en el hipocampo como el objetivo de estos

primeros eventos de la vida debido a su papel crucial en el aprendizaje y la memoria. El

uso de un novedoso modelo de inmadurez de los roedores, se describen las

consecuencias perjudiciales de la exposición crónica a temprana edad "psicológica" el

estrés en el hipocampo-que dependen de las tareas cognitivas. Se revisan los

mecanismos celulares implicados y discutir el papel de las moléculas que median el

estrés, incluyendo la hormona liberadora de corticotropina, en el proceso por el cual el

estrés afecta a la estructura y función de las neuronas del hipocampo.

Palabras clave: rata neonatal, el estrés humano, la memoria, el hipocampo, la hormona liberadora de

corticotropina, CRF, hipotálamo hipófisis suprarrenal, la neuroplasticidad

Other Sections ▼ Otras secciones ▼ o Abstract Resumen1.1.Early-Temprano-life events interact with

genetic factors to influence hippocampal function long-acontecimientos de la vida interactúan con los factores genéticos que influyen en la función del hipocampo a largotermplazo2.2.Studying early-El estudio de las primeraslife stress may be used to probe the molecular mechanisms involved in experience-estrés de la vida puede ser utilizada para explorar los mecanismos moleculares implicados en la experiencia-evoked hippocampal neuroplasticityneuroplasticidad del hipocampo evocado3.3.Stress: definitionsEstrés: definiciones4.4.Acute versus chronic stress differ in their effects on hippocampal functionEl estrés agudo o crónica difieren en sus efectos sobre la función del hipocampo5.5.Recognized effects of stress on hippocampal integrity and function: adult studiesReconocidos efectos del estrés sobre la integridad del hipocampo y la función de: estudios de adultos6.6.Enduring effects of early-Efectos perdurables de la tempranalife stress on developing hippocampusestrés

de la vida en el desarrollo del hipocampo7.7.Animal models for chronic,Los modelos animales para la crónica,psychological stress early in lifeel estrés psicológico temprano en la vida8.8.Consequences of chronic early-Consecuencias de la crónica tempranalife emotional stress on hippocampal function and structurela vida emocional de estrés en la función del hipocampo y la estructura9.9.Molecules and mechanisms that may mediate the effects of chronic early-Las moléculas y los mecanismos que pueden mediar los efectos de la crónica tempranalife stress on the developing hippocampusla vida el estrés en el hipocampo en desarrollo10.10.CRH-CRH-containing neurons and CRH receptors are abundant in developing hippocampuslas neuronas que contienen y los receptores de CRH son abundantes en el desarrollo del hipocampo11.11.Stress induces release of CRH into the hippocampal intercellular space,El estrés induce la liberación de CRH en el espacio intercelular del hipocampo,and increases the set-y aumenta el conjunto-point of CRH expression,punto de la expresión de CRH,so that subsequent stress causes a higher CRH secretionde modo que la tensión posterior provoca una mayor secreción de CRH12.12.CRH impacts the function and structure of hippocampal neuronsCRH afecta a la función y estructura de las neuronas del hipocampo13.13.Early-Temprano-life administration of CRH reproduces the long-administración de la vida de CRH se reproduce a lo largo de laterm cognitive hippocampal deficits found after chronic early-plazo los déficits cognitivos del hipocampo encontrado después de las primeras crónicaslife stressestrés de la vida14.14.Concluding remarksObservaciones finalesReferencesReferencias 1. A principios acontecimientos de la vida interactúan con los factores genéticos que influyen en la función del hipocampo a largo plazo La función y la disfunción cerebral durante toda la vida están determinadas por la interacción de factores genéticos con los adquiridos de los eventos ambientales, señales y estímulos [ 100 ]. Los eventos que ocurren temprano en la vida son capaces de ejercer efectos que persisten durante toda la edad adulta. Aquí, nos centramos en el hipocampo como el objetivo de estos primeros eventos de la vida a causa de su papel crucial en el aprendizaje, la memoria de almacenamiento y recuperación, y la función cognitiva general [ 105 , 41 , 65 ]. Eventos De hecho, a principios de la vida, a través de complejas interacciones con los factores genéticos [ 106 , 120 ], se ha sospechado de ser un importante factor determinante de menor volumen del hipocampo y largo plazo la disfunción cognitiva en niños prematuros [ 111 , 17 ] y puede jugar un papel en cierta afectiva y trastornos de demencia en el adulto y el envejecimiento humano [ 100 , 26 , 120 ]. Esta revisión se centra en los mecanismos por los cuales ciertos principios de eventos de la vida influyen en las poblaciones de neuronas del hipocampo de forma aguda, y el impacto en la función y la integridad del hipocampo a largo plazo. Other Sections ▼ Otras secciones ▼

o Abstract Resumen1.1.Early-Temprano-life events interact with

genetic factors to influence hippocampal function long-acontecimientos de la vida interactúan con los factores genéticos que influyen en la función del hipocampo a largotermplazo2.2.Studying early-El estudio de las primeraslife stress may be used to probe the molecular mechanisms

involved in experience-estrés de la vida puede ser utilizada para explorar los mecanismos moleculares implicados en la experiencia-evoked hippocampal neuroplasticityneuroplasticidad del hipocampo evocado3.3.Stress: definitionsEstrés: definiciones4.4.Acute versus chronic stress differ in their effects on hippocampal functionEl estrés agudo o crónica difieren en sus efectos sobre la función del hipocampo5.5.Recognized effects of stress on hippocampal integrity and function: adult studiesReconocidos efectos del estrés sobre la integridad del hipocampo y la función de: estudios de adultos6.6.Enduring effects of early-Efectos perdurables de la tempranalife stress on developing hippocampusestrés de la vida en el desarrollo del hipocampo7.7.Animal models for chronic,Los modelos animales para la crónica,psychological stress early in lifeel estrés psicológico temprano en la vida8.8.Consequences of chronic early-Consecuencias de la crónica tempranalife emotional stress on hippocampal function and structurela vida emocional de estrés en la función del hipocampo y la estructura9.9.Molecules and mechanisms that may mediate the effects of chronic early-Las moléculas y los mecanismos que pueden mediar los efectos de la crónica tempranalife stress on the developing hippocampusla vida el estrés en el hipocampo en desarrollo10.10.CRH-CRH-containing neurons and CRH receptors are abundant in developing hippocampuslas neuronas que contienen y los receptores de CRH son abundantes en el desarrollo del hipocampo11.11.Stress induces release of CRH into the hippocampal intercellular space,El estrés induce la liberación de CRH en el espacio intercelular del hipocampo,and increases the set-y aumenta el conjunto-point of CRH expression,punto de la expresión de CRH,so that subsequent stress causes a higher CRH secretionde modo que la tensión posterior provoca una mayor secreción de CRH12.12.CRH impacts the function and structure of hippocampal neuronsCRH afecta a la función y estructura de las neuronas del hipocampo13.13.Early-Temprano-life administration of CRH reproduces the long-administración de la vida de CRH se reproduce a lo largo de laterm cognitive hippocampal deficits found after chronic early-plazo los déficits cognitivos del hipocampo encontrado después de las primeras crónicaslife stressestrés de la vida14.14.Concluding remarksObservaciones finalesReferencesReferencias 2. El estudio de principios de la vida el estrés puede ser utilizada para explorar los mecanismos moleculares implicados en la experiencia evocada por la neuroplasticidad del hipocampo El estrés puede proporcionar un ejemplo destacado de las primeras experiencias de la vida que podría ejercer de larga duración influencia sobre el cerebro, porque (1) más del 50% de los niños del mundo están expuestos al estrés [ 139 ] y (2) la evidencia de humanos y animales Los estudios sugieren que el estrés primeros años de vida tiene efectos profundos sobre la función cognitiva y la salud emocional. La tensión se ha demostrado que influyen en el hipocampo en una serie de aspectos importantes. Considerando que el estrés leve aguda rápidamente mejora la eficacia sináptica y procesos de aprendizaje y memoria [ 131 , 45 , 91 , 123 ], la activación crónica o severa de la respuesta al estrés temprano en la vida se ha demostrado que es potencialmente nocivo en los seres humanos [ 6 , 120 , 147 ] y los animales de experimentación [ 120 ,

31 ]. Por ejemplo, el estrés infantil psicológico grave (abandono y el abuso) se correlaciona con una mayor incidencia de problemas de aprendizaje más tarde en la vida, incluyendo las funciones de aprendizaje y memoria que requieren un hipocampo intacto [ 121 , 50 ]. Además, los estudios de resonancia magnética han sugerido que los adultos víctimas de abuso (una medida de estrés crónico) temprano en la vida tienen un volumen del hipocampo menor promedio [ 24 y 134 , pero ver 43 ]. Funcionales de resonancia magnética de datos [ 40 ] sugieren que los bebés y los niños sometidos a severo estrés emocional crónico (como la privación) tienen una función anormal de la red neuronal en comparación con controles pareados por edad. Estudios en primates y ratas son en general de acuerdo con estos datos en seres humanos. Por ejemplo, la cría de monos sin contacto materno o hermano condujo a déficits de memoria y aprendizaje más tarde en la vida [ 121 ]. En conjunto, estas observaciones apoyan la idea de que los primeros años de vida el estrés es un potente modulador de la función del hipocampo, y por lo tanto puede ser una herramienta útil para el estudio de los principios de la experiencia evocada por la neuroplasticidad del hipocampo. Other Sections ▼ Otras

secciones ▼

o Abstract Resumen1.1.Early-Temprano-life events interact with

genetic factors to influence hippocampal function long-acontecimientos de la vida interactúan con los factores genéticos que influyen en la función del hipocampo a largotermplazo2.2.Studying early-El estudio de las primeraslife stress may be used to probe the molecular mechanisms involved in experience-estrés de la vida puede ser utilizada para explorar los mecanismos moleculares implicados en la experiencia-evoked hippocampal neuroplasticityneuroplasticidad del hipocampo evocado3.3.Stress: definitionsEstrés: definiciones4.4.Acute versus chronic stress differ in their effects on hippocampal functionEl estrés agudo o crónica difieren en sus efectos sobre la función del hipocampo5.5.Recognized effects of stress on hippocampal integrity and function: adult studiesReconocidos efectos del estrés sobre la integridad del hipocampo y la función de: estudios de adultos6.6.Enduring effects of early-Efectos perdurables de la tempranalife stress on developing hippocampusestrés de la vida en el desarrollo del hipocampo7.7.Animal models for chronic,Los modelos animales para la crónica,psychological stress early in lifeel estrés psicológico temprano en la vida8.8.Consequences of chronic early-Consecuencias de la crónica tempranalife emotional stress on hippocampal function and structurela vida emocional de estrés en la función del hipocampo y la estructura9.9.Molecules and mechanisms that may mediate the effects of chronic early-Las moléculas y los mecanismos que pueden mediar los efectos de la crónica tempranalife stress on the developing hippocampusla vida el estrés en el hipocampo en desarrollo10.10.CRH-CRH-containing neurons and CRH receptors are abundant in developing hippocampuslas neuronas que contienen y los receptores de CRH son abundantes en el desarrollo del hipocampo11.11.Stress induces release of CRH into the hippocampal intercellular space,El estrés induce la liberación de CRH en el espacio intercelular del hipocampo,and increases the set-y aumenta el conjunto-point of CRH expression,punto de la expresión de CRH,so that subsequent stress causes a higher CRH

secretionde modo que la tensión posterior provoca una mayor secreción de CRH12.12.CRH impacts the function and structure of hippocampal neuronsCRH afecta a la función y estructura de las neuronas del hipocampo13.13.Early-Temprano-life administration of CRH reproduces the long-administración de la vida de CRH se reproduce a lo largo de laterm cognitive hippocampal deficits found after chronic early-plazo los déficits cognitivos del hipocampo encontrado después de las primeras crónicaslife stressestrés de la vida14.14.Concluding remarksObservaciones finalesReferencesReferencias 3. Estrés: definiciones El estrés se ha descrito como una amenaza potencial, que surge desde fuera o desde dentro del organismo [ 128 , 120 ], y también se ha definido operacionalmente como una amenaza fisiológica o psicológica que activa la "respuesta de estrés" maquinaria [ 108 ]. El estrés desencadena cascadas moleculares que permiten una rápida respuesta del sistema nervioso central de comportamiento, autonómicas y cognitivas a las circunstancias estresantes, seguida de pronto restablecimiento del funcionamiento en estado estacionario. Esto implica no sólo la secreción rápida de moléculas efectoras tales como noradrenalina y glucocorticoides), sino también una más prolongada, el cambio en la expresión génica coordinada programada [ 100 , 7 ]. Factores de estrés fisiológico (también conocida como "reactiva", "real" y "físico") activar la neuroendocrina, hipotálamo-hipófisis-suprarrenal [ 42 , 61 ] ( Fig. 1. ). Señales neuroquímicas que transmiten una amenaza potencial alcanzan el hipotálamo, provocando la secreción del neuropéptido activada por estrés, la hormona liberadora de corticotropina (CRH), de las neuronas en el núcleo paraventricular, para provocar la secreción rápida de adrenocorticotropina (ACTH) de la glándula pituitaria anterior. ACTH induce la liberación de los glucocorticoides desde las glándulas suprarrenales. Los glucocorticoides se unen a receptores específicos (receptores de glucocorticoides o GR) en el hipocampo y en otras partes en el SNC para apagar la respuesta al estrés hormonal y restablecer el estado de equilibrio [ 138 , 62 ]. Trabajo por varios grupos han demostrado que el estrés inducido por la secreción de ACTH y glucocorticoides requiere CRH [ 141 , 154 , 14 ]. Cabe destacar que esta cadena de eventos ya es funcional en el período neonatal y la infancia en los roedores [ 145 y 155 y 154 y 142 , los 39 y 127 ] y en ambos los niños recién nacidos prematuros ya término [ 54 , 17 ].

Fig. 1 Un diagrama simplificado de los circuitos implicados en las respuestas al estrés "fisiológico" y "psicológica". Señales fisiológicas de estrés activa el neuroendocrino hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (que se señala (más ...)

Factores de estrés psicológico (también llamado "anticipado" y "emocional") [ 42 , 61 ]

activar las vías de orden superior límbicas que contribuyen al circuito de "central" el

estrés [ 72 , revisado en 60 , 12 , 7 ] ( Fig. 2. ). Este circuito incluye la amígdala [ 67 ,

86 , 112 , 56 , 117 ] y el hipocampo [ 100 , 55 , 78 , 61 ]. Durante el estrés agudo, las

señales de estrés "límbicas" o "psicológica" convergen en el núcleo de la amígdala

central, la inducción de la expresión del gen temprano inmediato e influir, por ejemplo,

la facilitación de la consolidación de la memoria [ 102 , 117 ]. Desde los núcleos de

salida de la amígdala [ 112 ], el estrés de los proyectos seleccionados señales en el

hipocampo (a través de los mono-y poli-sinápticos proyecciones), que evoca la

expresión de GEI [ 55 ] y la mejora de la eficacia sináptica [ 146 , 20 ].

Fig. 2 El diseño y las consecuencias de una enfermedad crónica, "psicológica" paradigma de estrés temprano de la vida. (A) Fotografía de una jaula en el momento de la aparición del paradigma de la tensión (después del día 2). Una toalla de papel se proporciona a la presa para la creación de una (más ...)

4. El estrés agudo o crónica difieren en sus efectos sobre la función del hipocampo Además del estrés clasificar como fisiológicas o psicológicas, la duración de la activación de las respuestas de estrés es importante por las consecuencias de un factor de estrés. Por lo tanto, el estrés agudo

seguido de una rápida "desconexión" de la respuesta al estrés puede influir en el hipocampo de manera muy diferente que la exposición al estrés crónico, como veremos

más adelante [ 21 , 69 , 101 ]. Other Sections ▼ Otras secciones ▼ o Abstract Resumen1.1.Early-Temprano-life events interact with

genetic factors to influence hippocampal function long-acontecimientos de la vida interactúan con los factores genéticos que influyen en la función del hipocampo a largotermplazo2.2.Studying early-El estudio de las primeraslife stress may be used to probe the molecular mechanisms involved in experience-estrés de la vida puede ser utilizada para explorar los mecanismos moleculares implicados en la experiencia-evoked hippocampal neuroplasticityneuroplasticidad del hipocampo evocado3.3.Stress: definitionsEstrés: definiciones4.4.Acute versus chronic stress differ in their effects on hippocampal functionEl estrés agudo o crónica difieren en sus efectos sobre la función del hipocampo5.5.Recognized effects of stress on hippocampal integrity and function: adult studiesReconocidos efectos del estrés sobre la integridad del hipocampo y la función de: estudios de adultos6.6.Enduring effects of early-Efectos perdurables de la tempranalife stress on developing hippocampusestrés de la vida en el desarrollo del hipocampo7.7.Animal models for chronic,Los modelos animales para la crónica,psychological stress early in lifeel estrés psicológico temprano en la vida8.8.Consequences of chronic early-Consecuencias de la crónica tempranalife emotional stress on hippocampal function and structurela vida emocional de estrés en la función del hipocampo y la estructura9.9.Molecules and mechanisms that may mediate the effects of chronic early-Las moléculas y los mecanismos que pueden mediar los efectos de la crónica tempranalife stress on the developing hippocampusla vida el estrés en el hipocampo en desarrollo10.10.CRH-CRH-containing neurons and CRH receptors are abundant in developing hippocampuslas neuronas que contienen y los receptores de CRH son abundantes en el desarrollo del hipocampo11.11.Stress induces release of CRH into the hippocampal intercellular space,El estrés induce la liberación de CRH en el espacio intercelular del hipocampo,and increases

the set-y aumenta el conjunto-point of CRH expression,punto de la expresión de CRH,so that subsequent stress causes a higher CRH secretionde modo que la tensión posterior provoca una mayor secreción de CRH12.12.CRH impacts the function and structure of hippocampal neuronsCRH afecta a la función y estructura de las neuronas del hipocampo13.13.Early-Temprano-life administration of CRH reproduces the long-administración de la vida de CRH se reproduce a lo largo de laterm cognitive hippocampal deficits found after chronic early-plazo los déficits cognitivos del hipocampo encontrado después de las primeras crónicaslife stressestrés de la vida14.14.Concluding remarksObservaciones finalesReferencesReferencias 5. Reconocidos efectos del estrés sobre la integridad del hipocampo y la función de: estudios de adultos El papel del estrés en influir en la estructura y función de las neuronas del hipocampo ha sido el centro de un importante cuerpo de investigación [ 100 , 44 , 28 , 51 , 7 , 88 , 78 , 20 , 70 , 150 , 31 ]. El estrés agudo puede promover el hipocampo mediada por la función cognitiva y la transmisión sináptica [ 100 , 149 , 78 , 71 , 21 , 68 , 81 , pero ver 151 ]. Los efectos a corto plazo de esta facilidad puede ser mediada por los glucocorticoides [ 44 y 81 ]. Además, la liberación local de CRH de las neuronas del hipocampo durante el estrés agudo [ 37 ] podrá primer potenciación a largo plazo [ 20 ]. Los efectos del estrés agudo en la función neuronal del hipocampo difieren notablemente de los descubiertos después de un estrés crónico o repetido. El estrés crónico puede contribuir a los déficit en el hipocampo-dependiente de aprendizaje y la memoria [ 92 , 135 ], incluyendo las que se encuentran durante la senescencia [ 76 , 100 , 153 ]. Además, el estrés crónico en los adultos afecta negativamente a la potenciación a largo plazo (LTP), en los subcampos del hipocampo [ 109 , 3 ], incluidas las proyecciones comisurales, de asociación en el campo CA3 [ 109 ]. La base estructural de estas deficiencias funcionales pueden derivarse de las acciones del estrés crónico en adultos en los árboles dendríticas. Por ejemplo, la atrofia o la remodelación de las dendritas apicales en CA3 se ha demostrado [ 94 , 144 ] y confirmado en otras especies, como las musarañas de árbol [ 79 ] y los primates no humanos [ 126 ]. Los mecanismos de estrés inducido por la remodelación estructural, y los déficits funcionales en CA3 no se entienden completamente. Sin embargo, las hormonas de la tensión de glucocorticoides, así como glutamato mediada por excitotoxicidad han demostrado que contribuyen a estos efectos [ 71 , 95 ]. Más recientemente, otras moléculas y cascadas de señalización se han encontrado para contribuir a la remodelación dendrítica evocada por el estrés, incluyendo activador del plasminógeno tisular [ 110 ]. Considerando que los efectos del estrés sobre la estructura y la función del hipocampo en los adultos puede ser profundo, que son generalmente reversibles [ 92 , 57 , 114 ]. Las razones no están claras, pero puede deberse al hecho de que el cerebro adulto ha sido totalmente "programado", por lo que los niveles de expresión de genes o de los puntos de set-'se refiere. Por lo tanto, el estrés puede perturbar la expresión génica de forma transitoria, tal vez a través de los efectos epigenéticos [ 97 , 143 ], pero la retirada del estímulo lleva a incitar al restablecimiento de la original, completamente programado "estado estacionario". Además, mientras que la pérdida neuronal se ha sospechado que puede producir el estrés crónico en los adultos [ 125 , 90 ], la evidencia más reciente apoya la idea de que los efectos estructurales del estrés crónico sobre las neuronas del hipocampo implicar modificaciones dendríticas, sin pérdida de células o dendritotoxicity profunda. De este modo, tras la retirada de los

procesos moleculares iniciados por el estrés, la recuperación de la función y la estructura se produce en el hipocampo madura [ 109 , 56 , 114 ]. En conjunto, estos hallazgos apoyan la idea de que, en la formación del hipocampo completamente maduro, tanto en el saludable y los efectos nocivos del estrés puede ser transitoria. Other Sections ▼ Otras secciones ▼

o Abstract Resumen1.1.Early-Temprano-life events interact with

genetic factors to influence hippocampal function long-acontecimientos de la vida interactúan con los factores genéticos que influyen en la función del hipocampo a largotermplazo2.2.Studying early-El estudio de las primeraslife stress may be used to probe the molecular mechanisms involved in experience-estrés de la vida puede ser utilizada para explorar los mecanismos moleculares implicados en la experiencia-evoked hippocampal neuroplasticityneuroplasticidad del hipocampo evocado3.3.Stress: definitionsEstrés: definiciones4.4.Acute versus chronic stress differ in their effects on hippocampal functionEl estrés agudo o crónica difieren en sus efectos sobre la función del hipocampo5.5.Recognized effects of stress on hippocampal integrity and function: adult studiesReconocidos efectos del estrés sobre la integridad del hipocampo y la función de: estudios de adultos6.6.Enduring effects of early-Efectos perdurables de la tempranalife stress on developing hippocampusestrés de la vida en el desarrollo del hipocampo7.7.Animal models for chronic,Los modelos animales para la crónica,psychological stress early in lifeel estrés psicológico temprano en la vida8.8.Consequences of chronic early-Consecuencias de la crónica tempranalife emotional stress on hippocampal function and structurela vida emocional de estrés en la función del hipocampo y la estructura9.9.Molecules and mechanisms that may mediate the effects of chronic early-Las moléculas y los mecanismos que pueden mediar los efectos de la crónica tempranalife stress on the developing hippocampusla vida el estrés en el hipocampo en desarrollo10.10.CRH-CRH-containing neurons and CRH receptors are abundant in developing hippocampuslas neuronas que contienen y los receptores de CRH son abundantes en el desarrollo del hipocampo11.11.Stress induces release of CRH into the hippocampal intercellular space,El estrés induce la liberación de CRH en el espacio intercelular del hipocampo,and increases the set-y aumenta el conjunto-point of CRH expression,punto de la expresión de CRH,so that subsequent stress causes a higher CRH secretionde modo que la tensión posterior provoca una mayor secreción de CRH12.12.CRH impacts the function and structure of hippocampal neuronsCRH afecta a la función y estructura de las neuronas del hipocampo13.13.Early-Temprano-life administration of CRH reproduces the long-administración de la vida de CRH se reproduce a lo largo de laterm cognitive hippocampal deficits found after chronic early-plazo los déficits cognitivos del hipocampo encontrado después de las primeras crónicaslife stressestrés de la vida14.14.Concluding remarksObservaciones finalesReferencesReferencias 6. Efectos perdurables de la temprana vida de estrés en el desarrollo del hipocampo En roedores la diferenciación, maduración y

completa de la formación del hipocampo tienen lugar durante la vida postnatal temprano [para una revisión véase 7 , 77 ]. Por ejemplo, durante las primeras semanas de vida, el nacimiento neuronal diferenciación y la migración están en curso [ 4 , 53 , 16 ]. La neurogénesis de células granulares picos durante la segunda semana de vida en roedores [ 15 ] y durante el tercer mes en los seres humanos [ 129 ]. Además, la sinaptogénesis y el establecimiento de patrones de conectividad duraderos continuará durante años en el ser humano, y durante semanas en los roedores [ 7 ]. Por lo tanto, es teóricamente posible que los procesos desencadenados por un estímulo potente como el estrés pueden interrumpir o alterar la maduración funcional y estructural de la red del hipocampo de una manera irreversible [ 147 , 82 , 31 ]. Esta revisión describe la evidencia de este proceso, y se analiza establecidos y nuevos mecanismos subyacentes. La importancia de estrés experimentado temprano en la vida es el resultado de sus importantes y duraderos efectos sobre la estructura y la función del hipocampo. Los efectos del estrés psicológico temprano en la vida puede ser considerado un "arma de doble filo", en el que la naturaleza y la magnitud del estrés determina si sus consecuencias a largo plazo va a mejorar o deteriorar la función del hipocampo [ 27 ]. Estrés leve a principios de los resultados beneficiosos de la vida en consecuencias a largo plazo: Hippocampus mediada por la función de memoria se ve facilitada en los roedores adultos y los primates no humanos criados con intensificación de la atención materna [ 89 , 121 , 49 ] o en ambientes enriquecidos [ 75 , 149 ]. Por el contrario, el estrés crónico o severo temprano en la vida puede tener a largo plazo efectos negativos en la integridad del hipocampo y el rendimiento en los seres humanos (revisado en [ 120 , 147 ]) y animales de experimentación [ 120 , 31 ]. Estos efectos pueden manifestarse en el rendimiento cognitivo deficiente, o se deteriora progresivamente [ 98 , 18 ]. Además, puede ser evidente ya durante la vida adulta [ 66 ], o aparecer más tarde en la vida [ 6 , 74 , 83 , 31 ]. Estos efectos perdurables y potencialmente más progresivo de las enfermedades crónicas de principios del estrés de la vida sobre la función del hipocampo por lo tanto puede contribuir sustancialmente a la carga de la disfunción cognitiva humana. Por lo tanto, es importante para descubrir los mecanismos implicados, como un primer paso para la intervención potencial. Por razones obvias, estos estudios sobre el mecanismo no puede llevarse a cabo en los seres humanos y requieren de modelos adecuados de los animales. Other Sections ▼ Otras secciones ▼

o Abstract Resumen1.1.Early-Temprano-life events interact with

genetic factors to influence hippocampal function long-acontecimientos de la vida interactúan con los factores genéticos que influyen en la función del hipocampo a largotermplazo2.2.Studying early-El estudio de las primeraslife stress may be used to probe the molecular mechanisms involved in experience-estrés de la vida puede ser utilizada para explorar los mecanismos moleculares implicados en la experiencia-evoked hippocampal neuroplasticityneuroplasticidad del hipocampo evocado3.3.Stress: definitionsEstrés: definiciones4.4.Acute versus chronic stress differ in their effects on hippocampal functionEl estrés agudo o crónica difieren en sus efectos sobre la función del hipocampo5.5.Recognized effects of stress on hippocampal integrity and function: adult studiesReconocidos efectos del estrés sobre la integridad del hipocampo y la función de: estudios de adultos6.6.Enduring effects of early-Efectos perdurables de la tempranalife stress on developing hippocampusestrés

de la vida en el desarrollo del hipocampo7.7.Animal models for chronic,Los modelos animales para la crónica,psychological stress early in lifeel estrés psicológico temprano en la vida8.8.Consequences of chronic early-Consecuencias de la crónica tempranalife emotional stress on hippocampal function and structurela vida emocional de estrés en la función del hipocampo y la estructura9.9.Molecules and mechanisms that may mediate the effects of chronic early-Las moléculas y los mecanismos que pueden mediar los efectos de la crónica tempranalife stress on the developing hippocampusla vida el estrés en el hipocampo en desarrollo10.10.CRH-CRH-containing neurons and CRH receptors are abundant in developing hippocampuslas neuronas que contienen y los receptores de CRH son abundantes en el desarrollo del hipocampo11.11.Stress induces release of CRH into the hippocampal intercellular space,El estrés induce la liberación de CRH en el espacio intercelular del hipocampo,and increases the set-y aumenta el conjunto-point of CRH expression,punto de la expresión de CRH,so that subsequent stress causes a higher CRH secretionde modo que la tensión posterior provoca una mayor secreción de CRH12.12.CRH impacts the function and structure of hippocampal neuronsCRH afecta a la función y estructura de las neuronas del hipocampo13.13.Early-Temprano-life administration of CRH reproduces the long-administración de la vida de CRH se reproduce a lo largo de laterm cognitive hippocampal deficits found after chronic early-plazo los déficits cognitivos del hipocampo encontrado después de las primeras crónicaslife stressestrés de la vida14.14.Concluding remarksObservaciones finalesReferencesReferencias 7. Los modelos animales de estrés crónico, psicológico temprano en la vida 7,1. El momento de adecuados modelos de estrés crónico El período crítico de vulnerabilidad a la temprana experiencia de la vida, incluyendo el estrés, en los seres humanos es difícil de determinar, y probablemente incluye tanto el final de la gestación y la primera infancia [ 124 , 7 ]. En la rata, el período crítico del desarrollo de estrés relacionados con la plasticidad del hipocampo se entiende mejor. Para modular el aprendizaje en el hipocampo y las funciones de memoria y la expresión génica de forma permanente, los estímulos que modulan el eje hipotalámico-pituitario-adrenal debe comenzar temprano en la 1 ª semana de vida. Esto se ha establecido, por ejemplo, para el paradigma de manipulación que conduce a la alteración permanente de expresión GR hipocampo si se realiza durante días después del parto (P) 2-P21, o incluso P1-P5 [ 63 ], pero no a partir del P8 [ 103 ] . Avishai-Eliner et al. [ 8 ] estudiaron el curso temporal de las consecuencias moleculares de principios de manejo de la vida. Se encontró que la expresión de genes alterados persistentemente en el hipocampo, así como alteraciones duraderas de las respuestas de estrés hormonales ocurrido si el procedimiento se inició el P2 y terminó por P9. En efecto, la expresión génica alterada se encontró en el hipotálamo ya por P9. Sin embargo, el hipocampo cambios de expresión génica surgió entre P23 y P45. Así, los datos disponibles apoyan la noción de que (1) el período crítico para el estrés provocado la plasticidad del hipocampo abarca aproximadamente los primeros 10 días después del parto. (2) Es importante destacar que la plena manifestación de los cambios inducidos por el estrés del hipocampo se produce más tarde, y puede ser reversible durante la semana después del parto 2 y 3 [ 49 ]. Así, estudios recientes demuestran que a largo plazo efectos

nocivos del hipocampo de la sub-óptima experiencia neonatal se puede prevenir mediante una intervención posterior, incluyendo el enriquecimiento del medio ambiente [ 23 ] o el tratamiento farmacológico [ 49 ]. 7,2. Etapas de desarrollo del hipocampo en roedores y humanos La comparación directa de la "edad del hipocampo" entre humanos y ratas es difícil. Considerando que un compuesto de datos anatómicos neuro-sugieren que el hipocampo de una rata P5-P7 podría ser generalmente comparable a la de un recién nacido FullTerm humano [ 7 ], los patrones de expresión de varios genes implicados en la cascada de señal de tensión sugieren que quizás para algunos funciones relacionadas con el estrés, el hipocampo de rata podría ser más maduro de lo que es sugerido por la evidencia anatómica. Por ejemplo, la expresión del receptor 1 del FCI en los picos del hipocampo en P6 [ 12 ] y los receptores de glucocorticoides están fuertemente expresado ya antes de nacer [ 118 , 154 ]. Además, los diversos mecanismos de estrés-evocó plasticidad del hipocampo probablemente implican múltiples sistemas aferentes, eferentes e intrínseco que maduran diferencialmente en ratas y humanos, que complica aún más las comparaciones directas. En resumen, el estrés crónico durante un período crítico del desarrollo (alrededor de P2-P9 en la rata) puede poner en marcha cambios de larga duración del hipocampo. Estos no pueden manifestarse hasta más tarde, y parecen ser prevenibles mediante intervenciones durante las semanas de vida 2 y 3 de [ 23 , 49 ]. 7,3. Los modelos animales de "psicológica" el estrés temprano en la vida que se aproximen a la condición humana Varios modelos útiles e informativas de principios del estrés de la vida se han desarrollado previamente. Muchos de estos modelos se basan en el papel crítico de la influencia materna en la activación de los mediadores moleculares de estrés en la rata inmadura. Por ejemplo, cortos períodos diarios (15 min) de separación de la madre se han utilizado para el estrés del modelo leves y pueden tener efectos positivos sobre la función del hipocampo. Estos efectos positivos son probablemente mediado por la entrada de crianza de la madre a su regreso de los cachorros a la jaula [ 89 , 8 , 48 , 49 ]. En contraste, repitió prolongada (3 h) separación de la madre [ 113 ] o una sola separación 24 h [ 46 ] se han considerado los modelos de más grave aguda / subaguda estrés. Sin embargo, la ausencia de la madre influye en los parámetros fisiológicos importantes como la nutrición (y por lo tanto no se puede utilizar de forma crónica), y elimina el contacto materno y el arreglo personal [ 46 ]. Es importante destacar que la separación materna no reproducir la crónica temprana de la vida el estrés psicológico que se encuentra en los seres humanos y por lo general los resultados de las interacciones anormales con una madre presente. Esto condujo a la creación del modelo crónico, el estrés temprano-vida descrito aquí [ 52 , 9 ]. En este paradigma, los cachorros son criados en jaulas con material de cama limitada por una semana, que abarca el período crítico del desarrollo (P2-P9) cuando el estrés influye en los programas de desarrollo del hipocampo [ 8 , 7 ]. El material reducido de anidación (una toalla de papel, la fig. 2A ) limita la capacidad de la presa para crear un nido satisfactorio. Como resultado, la atención materna se vuelve errática e impredecible, lo que contribuye a la aparición de estados fisiológicos y moleculares de estrés crónico en los cachorros [ 52 , 9 ]. Al final de esta semana de estrés crónico, en P9, las crías han ampliado las glándulas suprarrenales, el aumento de los niveles de corticosterona basales, y una pérdida modesta de peso corporal [ 9 , 31 ] ( fig. 2B ). Después de esto el estrés de una semana, las crías y las presas se volvió a 'normales' de las jaulas, destetados en la P21, y se deja madurar. En el momento en que lleguen a la edad adulta, todos los parámetros fisiológicos indicativos de estrés se disipan, de tal manera que el

peso adrenal y corticosterona plasmática basal son similares a los de "normalmente" criados controles ( Fig.. 2B ). En resumen, este modelo de material de nidificación limitado, crea una condición de estrés crónico, pero transitoria, a principios de la vida, que desaparece, y por lo tanto permite la investigación de las posibles consecuencias del estrés neonatal en la estructura del hipocampo adulto y la función. Other Sections ▼ Otras secciones ▼

o Abstract Resumen1.1.Early-Temprano-life events interact with

genetic factors to influence hippocampal function long-acontecimientos de la vida interactúan con los factores genéticos que influyen en la función del hipocampo a largotermplazo2.2.Studying early-El estudio de las primeraslife stress may be used to probe the molecular mechanisms involved in experience-estrés de la vida puede ser utilizada para explorar los mecanismos moleculares implicados en la experiencia-evoked hippocampal neuroplasticityneuroplasticidad del hipocampo evocado3.3.Stress: definitionsEstrés: definiciones4.4.Acute versus chronic stress differ in their effects on hippocampal functionEl estrés agudo o crónica difieren en sus efectos sobre la función del hipocampo5.5.Recognized effects of stress on hippocampal integrity and function: adult studiesReconocidos efectos del estrés sobre la integridad del hipocampo y la función de: estudios de adultos6.6.Enduring effects of early-Efectos perdurables de la tempranalife stress on developing hippocampusestrés de la vida en el desarrollo del hipocampo7.7.Animal models for chronic,Los modelos animales para la crónica,psychological stress early in lifeel estrés psicológico temprano en la vida8.8.Consequences of chronic early-Consecuencias de la crónica tempranalife emotional stress on hippocampal function and structurela vida emocional de estrés en la función del hipocampo y la estructura9.9.Molecules and mechanisms that may mediate the effects of chronic early-Las moléculas y los mecanismos que pueden mediar los efectos de la crónica tempranalife stress on the developing hippocampusla vida el estrés en el hipocampo en desarrollo10.10.CRH-CRH-containing neurons and CRH receptors are abundant in developing hippocampuslas neuronas que contienen y los receptores de CRH son abundantes en el desarrollo del hipocampo11.11.Stress induces release of CRH into the hippocampal intercellular space,El estrés induce la liberación de CRH en el espacio intercelular del hipocampo,and increases the set-y aumenta el conjunto-point of CRH expression,punto de la expresión de CRH,so that subsequent stress causes a higher CRH secretionde modo que la tensión posterior provoca una mayor secreción de CRH12.12.CRH impacts the function and structure of hippocampal neuronsCRH afecta a la función y estructura de las neuronas del hipocampo13.13.Early-Temprano-life administration of CRH reproduces the long-administración de la vida de CRH se reproduce a lo largo de laterm cognitive hippocampal deficits found after chronic early-plazo los déficits cognitivos del hipocampo encontrado después de las primeras crónicaslife stressestrés de la vida14.14.Concluding remarksObservaciones finalesReferencesReferencias 8. Consecuencias de la crónica temprana de la vida el estrés emocional en la

función del hipocampo y la estructura 8,1. Deterioro de la dependiente del hipocampo aprendizaje y la memoria Varios grupos han investigado las consecuencias de los primeros años de vida el estrés en la función del hipocampo. Por ejemplo, Huot et al., Prueba de 4 meses de edad ratas que habían sido sometidas a la separación materna recurrente, y se encontró modesta reducción en el rendimiento en el laberinto acuático de Morris [ 66 ]. Uso de la crónica, a principios de la vida el estrés psicológico se ha descrito anteriormente, Brunson et al. [ 31 ], que se encuentra déficits notables de la función del hipocampo que surgió durante la mediana edad. Los autores probaron las ratas a los 4 meses y en la mediana edad (12 meses), con tareas de comportamiento generalmente se considera que requiere un hipocampo intacto [ 41 , 28 , 25 ]. Cuando se someta a los 12 meses, las graves alteraciones de la memoria espacial fueron evidentes en la vida temprana-subrayó el grupo en la tarea de laberinto acuático de Morris [ 31 ] ( Fig. 3A ). En esencia, estas ratas no lograron reducir el tiempo que se requiere para localizar una plataforma oculta sobre la base de un entorno espacial, lo que sugiere importantes déficits en el aprendizaje y la memoria. La variante del laberinto acuático utilizado por el grupo fue diseñado para reducir los elementos estresantes de esta prueba [ 105 ]. Sin embargo, la insuficiencia demostrada por el primer grupo-el estrés puede haber sido el resultado de diferentes capacidades para 'hacer frente' con los elementos adversos (que requieren las ratas a nadar en agua a temperatura ambiente) de esta prueba. Para excluir tal sensibilidad potencial de estrés, Brunson y sus colegas [ 31 ] emplea una segunda prueba que por lo general carecen de los elementos estresantes, es decir, el procedimiento de reconocimiento de objetos [ 104 , 41 , 28 ]. La prueba de reconocimiento de objetos se llevó a cabo durante 2 días, después de un procedimiento de habituación. Durante el día primero, dos objetos fueron colocados en lugares al azar en una jaula, lo que lleva a la exploración de estos objetos por la rata. El ensayo se llevó a cabo la prueba 24 horas más tarde y consistió en una época en la que los animales 5 minutos se presentaron con un duplicado de un objeto desde el día anterior y un objeto nuevo. En ambos días, la duración de la exploración de cada objeto se registró [ 42 , 28 ]. En esta prueba, las ratas de mediana edad destacó pronto en la vida no se distinguía un objeto nuevo de uno que había visto el día anterior, mientras que controles pareados por edad pasó el doble de tiempo a explorar el objeto de prueba la novela [ 31 ] ( Fig. 3B ) . Estos datos indican que la función cognitiva del hipocampo se ve afectada en ratas de mediana edad destacó pronto en la vida.

Fig. 3 Las consecuencias funcionales y estructurales de los primeros años de vida el estrés psicológico entre P2 y P9 en el hipocampo de ratas macho adultas. (A) latencias de escape (tiempo para alcanzar la plataforma oculta) en el día de la prueba (día 3) se muestran después de 2 días de entrenamiento. A principios de la vida (más ...)

8,2. La interrupción de la inducción de LTP acompaña a los profundos

déficits de memoria después de principios de la vida el estrés Los estudios

electrofisiológicos se realizaron por el mismo grupo, para descubrir las bases celulares

de la profunda reducción de las funciones de aprendizaje y memoria en ratas de mediana

edad que experimentaron una semana de estrés crónico temprano en la vida [ 31 ].

Específicamente, la LTP se evaluó porque esta forma de plasticidad sináptica se ha

implicado en la formación de la memoria [ 116 , 22 , 96 , 132 ]. De hecho, la LTP se

vio afectada en ambos CA3 y CA1 del hipocampo de las zonas de 12 meses de edad

ratas estresadas temprano en la vida [ 31 ]. En el área CA3, el campo del hipocampo

considerado más vulnerable al estrés crónico en los adultos [ 125 , 100 ], tanto LTP, así

como la fisiología sináptica básica fueron anormales [ 31 ]. Curiosamente, anormal

LTP, a pesar de la fisiología sináptica normal, se encontró en el área CA1 [ 31 ]. 8,3.

Base estructural de la función sináptica y la plasticidad interrumpida

después de principios de la vida el estrés ¿Cuál podría ser la base para alterar

la fisiología sináptica, más profundamente en el área CA3, en ratas destacó pronto en la

vida? Al considerar los aspectos de desarrollo de los circuitos del hipocampo, es

notable que la conectividad de la zona CA3 está todavía en evolución durante las

primeras 2 semanas de vida, el plazo del paradigma de la tensión primeros años de vida

contratado por Brunson et al. [ 31 ] . Por ejemplo, los axones de las células granulares,

el sistema de fibras musgosas se generan durante todo el período durante el cual se

indujo el estrés psicológico (en P2-P9) [ 5 , 59 ], mientras que la mayoría de los otros

sistemas axonal en el hipocampo se estableció anteriormente (ibid) . Debido a su

retraso en el desarrollo, este sistema puede verse particularmente afectadas por el estrés

de la vida temprana. Las fibras musgosas inervan las células piramidales CA3 a través

de un poderoso conjunto de excitación de la sinapsis [ 59 ], sino que también inervan

interneuronas como se describe en [ 1 ]. Por lo tanto, la maduración alterada de las

fibras musgosas y sus sinapsis gigantes en las células piramidales CA3 puede afectar a

la integridad y la fisiología sináptica de este último. De acuerdo con esta noción,

episodios repetidos de separación de la madre-estrés (3 horas cada una) reducción de la

densidad de las fibras musgosas en 4 meses de edad ratas [ 66 ]. Brunson y sus colegas

[ 31 ] También se describe que las proyecciones de las fibras musgosas en las primeras

estresados de mediana edad, las ratas fueron anormales ( Fig. 3C ). Sin embargo, en

estos animales el sistema de axones de las células granulares se amplió y extendió aún

más en el estrato de Oriens CA3 ponerse en contacto con las dendritas basales de las

células piramidales CA3. La serie de eventos que resultan de estos efectos

(probablemente antes de tiempo) del estrés sobre el crecimiento de fibras musgosas y en

la conectividad dentro del área CA3 no se han definido en este punto. Una mejor

comprensión de lo temprano de la vida el estrés influye en estos procesos debe llevar a

descifrar la cascada de eventos que culminan en la fisiología CA3 altamente anormal

que a la larga influye potenciación a largo plazo también en CA1. Other Sections ▼

Otras secciones ▼

o Abstract Resumen1.1.Early-Temprano-life events interact with

genetic factors to influence hippocampal function long-acontecimientos de la vida interactúan con los factores genéticos que influyen en la función del hipocampo a largotermplazo2.2.Studying early-El estudio de las primeraslife stress may be used to probe the molecular mechanisms involved in experience-estrés de la vida puede ser utilizada para explorar los mecanismos moleculares implicados en la experiencia-evoked hippocampal neuroplasticityneuroplasticidad del hipocampo evocado3.3.Stress: definitionsEstrés: definiciones4.4.Acute versus chronic stress differ in their effects on hippocampal functionEl estrés agudo o crónica difieren en sus efectos sobre la función del hipocampo5.5.Recognized effects of stress on hippocampal integrity and function: adult studiesReconocidos efectos del estrés sobre la integridad del hipocampo y la función de: estudios de adultos6.6.Enduring effects of early-Efectos perdurables de la tempranalife stress on developing hippocampusestrés de la vida en el desarrollo del hipocampo7.7.Animal models for chronic,Los modelos animales para la crónica,psychological stress early in lifeel estrés psicológico temprano en la vida8.8.Consequences of chronic early-Consecuencias de la crónica tempranalife emotional stress on hippocampal function and structurela vida emocional de estrés en la función del hipocampo y la estructura9.9.Molecules and mechanisms that may mediate the effects of chronic early-Las moléculas y los mecanismos que pueden mediar los efectos de la crónica tempranalife stress on the developing hippocampusla vida el estrés en el hipocampo en desarrollo10.10.CRH-CRH-containing neurons and CRH receptors are abundant in developing hippocampuslas neuronas que contienen y los receptores de CRH son abundantes en el desarrollo del hipocampo11.11.Stress induces release of CRH into the hippocampal intercellular space,El estrés induce la liberación de CRH en el espacio intercelular del hipocampo,and increases the set-y aumenta el conjunto-point of CRH expression,punto de la expresión de CRH,so that subsequent stress causes a higher CRH secretionde modo que la tensión posterior provoca una mayor secreción de CRH12.12.CRH impacts the function and structure of hippocampal neuronsCRH afecta a la función y estructura de las neuronas del hipocampo13.13.Early-Temprano-life administration of CRH reproduces the long-administración de la vida de CRH se reproduce a lo largo de laterm cognitive hippocampal deficits found after chronic early-plazo los déficits cognitivos del hipocampo encontrado después de las primeras crónicaslife stressestrés de la vida14.14.Concluding remarksObservaciones finalesReferencesReferencias 9. Las moléculas y los mecanismos que pueden mediar los efectos de la crónica temprana de la vida el estrés en el hipocampo en desarrollo 9,1. Las hormonas glucocorticoides estrés Los mecanismos lógicos que pueden interferir con los programas de conectividad de desarrollo dentro de CA3 durante el período de estrés post-natal temprano incluyen moléculas que pueden

estar activas en el hipocampo inmaduro, estrés [ 120 y 10 ]. Los candidatos más importantes son los glucocorticoides sistémicos (GC). GC se liberan de las glándulas suprarrenales por el estrés, cruzar la barrera sangre-cerebro fácilmente, y activar los receptores del hipocampo GC (RR.GG.) [ 99 , 44 ]. De hecho, la saturación de los recursos genéticos por los niveles de estrés de la GC puede conducir a lesiones del hipocampo neuronal [ 125 , 140 ], pero estos receptores residen principalmente en roedores CA1 [ 115 , 62 , pero ver los datos de primates en el 122 ], mientras que la inducida por el estrés estructural cambios implican principalmente CA3 [ 125 , 99 , 100 ]. Además, la CG temprano en la vida la administración no reproducir los efectos del estrés sobre la función del hipocampo y la integridad cuando se administra en forma no estresante [ 87 ], lo que sugiere que otros factores también pueden contribuir a los mecanismos por los que a principios de la vida el estrés influye en el hipocampo el desarrollo y la función de toda la vida. 9,2. Corticotropina hormona liberadora Un mediador adicional potencial de los efectos de la temprana vida tensión en las neuronas del hipocampo, en particular en CA3, es el neuropéptido CRH. Este péptido está implicado en la propagación y la integración de las respuestas de los psicológicos de estrés en varias regiones del cerebro, incluyendo amígdala y el hipocampo [ 80 , 84 ], un papel consistente con la conclusión de que la administración del péptido sintético a través de los ventrículos laterales reproduce el espectro de comportamiento y las respuestas neuroendocrinas al estrés [ 80 ]. La idea de que el hipocampo CRH en ratas inmaduras pueden participar en los mecanismos por los que a principios de la vida el estrés influye en el aprendizaje y la memoria a largo plazo con el apoyo de varias líneas de evidencia. Estos incluyen: (i) la abundancia específica de la edad de CRH que expresan las neuronas en el hipocampo y el desarrollo de un paralelo específico de la edad patrón de desarrollo de los receptores de CRH, (ii) la liberación de CRH por el estrés del hipocampo, (iii) la regulación al alza de la crónica la expresión del hipocampo CRH a principios de la vida el estrés, y (iv) las acciones excitotóxicos de este péptido en las dendritas y neuronas del hipocampo (ver Sección 10). 9,3. Las interacciones entre los mecanismos de glucocorticoides y CRH-mediada A pesar de los párrafos anteriores discutieron las acciones de estrés libera hormonas glucocorticoides y CRH como entidades discretas, es muy probable que las hormonas esteroides y el péptido convergen en las mismas células, y contribuir de manera aditiva o sinérgica a las consecuencias del principio de su vida el estrés . Además, el estrés-evocó la activación de los receptores de CRH puede influir en los niveles de GC o GR, y viceversa. Por ejemplo, tanto la administración de glucocorticoides primeros años de vida [ 73 ], así como la administración de CRH [ 31 ] puede resultar en el hipocampo-dependiente de aprendizaje y la disfunción de la memoria más adelante en la vida. Las interacciones entre CRH y GC-mediadas por mecanismos son apoyados por el hecho de que la administración icv de CRH a P10 ratas reduce los niveles de GR en CA1 del hipocampo de forma aguda (a las 4 h, Brunson et al., Sin publicar). Estos cambios inducidos por el CRH a la expresión de GR en el hipocampo no persisten hasta la edad adulta ( Fig. 4. ). Considerando que no existe mucha información acerca de los efectos a largo plazo de los primeros de la vida los glucocorticoides sobre los niveles de sus dos receptores en el hipocampo, los recursos genéticos [ 47 , 107 , 148 ] y el receptor de mineralocorticoides (MR; 148,130), poco se sabe sobre los efectos de la estas hormonas en ambos hipocampo CRH o el receptor de CRH, CRF 1. En ratas adultas, la administración de la hormona glucocorticoide sintético, la dexametasona, no influye en los niveles de CRH en el hipocampo [ 32 ].

Fig. 4 La administración de CRH a temprana edad no influye significativamente en GR-expresión del ARNm de CA1 del hipocampo a largo plazo. Ratones machos adultos que fueron tratados con CRH temprano en la vida expresan niveles similares de mRNA de GR del hipocampo en comparación con los vehículos tratados (más ...)

Other Sections ▼ Otras secciones ▼ o Abstract Resumen1.1.Early-Temprano-life events interact with

genetic factors to influence hippocampal function long-acontecimientos de la vida interactúan con los factores genéticos que influyen en la función del hipocampo a largotermplazo2.2.Studying early-El estudio de las primeraslife stress may be used to probe the molecular mechanisms involved in experience-estrés de la vida puede ser utilizada para explorar los mecanismos moleculares implicados en la experiencia-evoked hippocampal neuroplasticityneuroplasticidad del hipocampo evocado3.3.Stress: definitionsEstrés: definiciones4.4.Acute versus chronic stress differ in their effects on hippocampal functionEl estrés agudo o crónica difieren en sus efectos sobre la función del hipocampo5.5.Recognized effects of stress on hippocampal integrity and function: adult studiesReconocidos efectos del estrés sobre la integridad del hipocampo y la función de: estudios de adultos6.6.Enduring effects of early-Efectos perdurables de la tempranalife stress on developing hippocampusestrés de la vida en el desarrollo del hipocampo7.7.Animal models for chronic,Los modelos animales para la crónica,psychological stress early in lifeel estrés psicológico temprano en la vida8.8.Consequences of chronic early-Consecuencias de la crónica tempranalife emotional stress on hippocampal function and structurela vida emocional de estrés en la función del hipocampo y la estructura9.9.Molecules and mechanisms that may mediate the effects of chronic early-Las moléculas y los mecanismos que pueden mediar los efectos de la crónica tempranalife stress on the developing hippocampusla vida el estrés en el hipocampo en desarrollo10.10.CRH-CRH-containing neurons and CRH receptors are abundant in developing hippocampuslas neuronas que contienen y los receptores de CRH son abundantes en el desarrollo del hipocampo11.11.Stress induces release of CRH into the hippocampal intercellular space,El estrés induce la liberación de CRH en el espacio intercelular del hipocampo,and increases the set-y aumenta el conjunto-point of CRH expression,punto de la expresión de CRH,so that subsequent stress causes a higher CRH secretionde modo que la tensión posterior provoca una mayor secreción de CRH12.12.CRH impacts the function and structure of hippocampal neuronsCRH afecta a la función y estructura de las neuronas del hipocampo13.13.Early-Temprano-life administration of CRH reproduces the long-administración de la vida de CRH se reproduce a lo largo de laterm cognitive hippocampal deficits found after chronic early-plazo los déficits cognitivos del hipocampo encontrado después de las primeras crónicaslife stressestrés de la vida14.14.Concluding remarksObservaciones finalesReferencesReferencias 10. CRH que contienen las neuronas y los receptores de CRH son abundantes en el desarrollo del hipocampo Los primeros

trabajos en el hipocampo adulto descrito relativamente pocos CRH que contienen interneuronas [ 137 , 119 ]. Sin embargo, en el desarrollo del hipocampo, neuroquímicos, y los métodos cuantitativos de estereológicos fueron utilizados para caracterizar en detalle CRH-expresión de las poblaciones neuronales durante el desarrollo postnatal [ 152 , 36 ]. Estos experimentos revelaron un número progresivamente creciente de CRH que expresan las interneuronas GABAérgicas en la capa de células piramidales que alcanzó su punto máximo en el P11-P18, luego disminuyó a los niveles de adultos. Por ejemplo, en CA3, el número de neuronas que expresan CRH-fue de aproximadamente 4000 a P18 y se redujo a aproximadamente 2700 por P60. Estas interneuronas CRH-que expresan son principalmente las células que hacen sinapsis en la cesta somata de neuronas piramidales del hipocampo que expresan el receptor de CRH, CRF 1 [ 38 ]. Esto posiciona a las neuronas que expresan CRH-para influir de manera significativa la actividad de las células piramidales del hipocampo y el flujo de información. La mayoría de las células piramidales CA3 expresa IRC 1, el receptor principal responsable de la mediación de las acciones sinápticas de CRH en estas células del hipocampo [ 33 , 11 , 29 ], y esta expresión es mayor durante la vida postnatal temprana [ 12 ]. Los perfiles de desarrollo de la CRH y la CRF 1 de expresión en el hipocampo son consistentes con un papel clave para el péptido en la mediación de los efectos de los primeros años de vida el estrés en las neuronas del hipocampo. Other Sections ▼ Otras secciones ▼

o Abstract Resumen1.1.Early-Temprano-life events interact with

genetic factors to influence hippocampal function long-acontecimientos de la vida interactúan con los factores genéticos que influyen en la función del hipocampo a largotermplazo2.2.Studying early-El estudio de las primeraslife stress may be used to probe the molecular mechanisms involved in experience-estrés de la vida puede ser utilizada para explorar los mecanismos moleculares implicados en la experiencia-evoked hippocampal neuroplasticityneuroplasticidad del hipocampo evocado3.3.Stress: definitionsEstrés: definiciones4.4.Acute versus chronic stress differ in their effects on hippocampal functionEl estrés agudo o crónica difieren en sus efectos sobre la función del hipocampo5.5.Recognized effects of stress on hippocampal integrity and function: adult studiesReconocidos efectos del estrés sobre la integridad del hipocampo y la función de: estudios de adultos6.6.Enduring effects of early-Efectos perdurables de la tempranalife stress on developing hippocampusestrés de la vida en el desarrollo del hipocampo7.7.Animal models for chronic,Los modelos animales para la crónica,psychological stress early in lifeel estrés psicológico temprano en la vida8.8.Consequences of chronic early-Consecuencias de la crónica tempranalife emotional stress on hippocampal function and structurela vida emocional de estrés en la función del hipocampo y la estructura9.9.Molecules and mechanisms that may mediate the effects of chronic early-Las moléculas y los mecanismos que pueden mediar los efectos de la crónica tempranalife stress on the developing hippocampusla vida el estrés en el hipocampo en desarrollo10.10.CRH-CRH-containing neurons and CRH receptors are abundant in developing hippocampuslas neuronas que contienen y los receptores de CRH son abundantes en el desarrollo del hipocampo11.11.Stress induces

release of CRH into the hippocampal intercellular space,El estrés induce la liberación de CRH en el espacio intercelular del hipocampo,and increases the set-y aumenta el conjunto-point of CRH expression,punto de la expresión de CRH,so that subsequent stress causes a higher CRH secretionde modo que la tensión posterior provoca una mayor secreción de CRH12.12.CRH impacts the function and structure of hippocampal neuronsCRH afecta a la función y estructura de las neuronas del hipocampo13.13.Early-Temprano-life administration of CRH reproduces the long-administración de la vida de CRH se reproduce a lo largo de laterm cognitive hippocampal deficits found after chronic early-plazo los déficits cognitivos del hipocampo encontrado después de las primeras crónicaslife stressestrés de la vida14.14.Concluding remarksObservaciones finalesReferencesReferencias 11. El estrés induce la liberación de CRH en el espacio intercelular del hipocampo, y aumenta la puesta a punto de expresión CRH, de modo que la tensión posterior provoca una mayor secreción de CRH El estrés psicológico induce la liberación de CRH endógena del hipocampo [ 37 ], como también se encuentra en la amígdala [ 117 ]. CRH liberada por el estrés conduce a la activación, medida por la expresión del gen temprano inmediato, de las células piramidales CA3. Esto requiere la unión del péptido a la IRC 1, porque la expresión y la fosforilación de factores de transcripción después de tensión de restricción fue suprimido por antagonistas selectivos del receptor de CRF 1 [ 37 ]. Estos datos implican endógena CRH en los mecanismos por los que el estrés influye en las neuronas piramidales del hipocampo. Curiosamente, el estrés psicológico aumenta los niveles de expresión de CRH del hipocampo. Esto se ha encontrado tanto en adultos [ 133 ] e inmaduros [ 55 ] las interneuronas del hipocampo de rata, y puede ser el resultado de "síntesis de la liberación de acoplamiento" [ 34 ]. Un mecanismo similar ha sido descrito en inmadura hipotálamo y amígdala [ 154 , 56 ]. Sorprendentemente, Brunson y sus colegas encontraron que a principios de la vida el estrés crónico conduce a la permanente, para toda la vida la elevación de la expresión de CRH en el hipocampo CA3 área ( Fig. 5. ;. Brunson et al, inédito).

Fig. 5 CRH elevada expresión de mRNA en adultos (de 12 meses de edad) las ratas que habían sufrido a principios de la vida el estrés. (A) Las microfotografías de secciones de cerebro de la corona de control y principios de la vida animal de estrés después de la hibridación in situ para el ARNm de CRH. (B) En relación óptica (más ...)

Other Sections ▼ Otras secciones ▼ o Abstract Resumen1.1.Early-Temprano-life events interact with

genetic factors to influence hippocampal function long-acontecimientos de la vida interactúan con los factores genéticos que influyen en la función del hipocampo a largotermplazo2.2.Studying early-El estudio de las primeraslife stress may be used to probe the molecular mechanisms involved in experience-estrés de la vida puede ser utilizada para explorar los mecanismos moleculares implicados en la experiencia-evoked hippocampal neuroplasticityneuroplasticidad del hipocampo evocado3.3.Stress: definitionsEstrés: definiciones4.4.Acute versus chronic stress differ in their effects on hippocampal functionEl estrés agudo o crónica

difieren en sus efectos sobre la función del hipocampo5.5.Recognized effects of stress on hippocampal integrity and function: adult studiesReconocidos efectos del estrés sobre la integridad del hipocampo y la función de: estudios de adultos6.6.Enduring effects of early-Efectos perdurables de la tempranalife stress on developing hippocampusestrés de la vida en el desarrollo del hipocampo7.7.Animal models for chronic,Los modelos animales para la crónica,psychological stress early in lifeel estrés psicológico temprano en la vida8.8.Consequences of chronic early-Consecuencias de la crónica tempranalife emotional stress on hippocampal function and structurela vida emocional de estrés en la función del hipocampo y la estructura9.9.Molecules and mechanisms that may mediate the effects of chronic early-Las moléculas y los mecanismos que pueden mediar los efectos de la crónica tempranalife stress on the developing hippocampusla vida el estrés en el hipocampo en desarrollo10.10.CRH-CRH-containing neurons and CRH receptors are abundant in developing hippocampuslas neuronas que contienen y los receptores de CRH son abundantes en el desarrollo del hipocampo11.11.Stress induces release of CRH into the hippocampal intercellular space,El estrés induce la liberación de CRH en el espacio intercelular del hipocampo,and increases the set-y aumenta el conjunto-point of CRH expression,punto de la expresión de CRH,so that subsequent stress causes a higher CRH secretionde modo que la tensión posterior provoca una mayor secreción de CRH12.12.CRH impacts the function and structure of hippocampal neuronsCRH afecta a la función y estructura de las neuronas del hipocampo13.13.Early-Temprano-life administration of CRH reproduces the long-administración de la vida de CRH se reproduce a lo largo de laterm cognitive hippocampal deficits found after chronic early-plazo los déficits cognitivos del hipocampo encontrado después de las primeras crónicaslife stressestrés de la vida14.14.Concluding remarksObservaciones finalesReferencesReferencias 12. CRH afecta a la función y estructura de las neuronas del hipocampo Liberación transitoria de CRH del hipocampo, como la que se produce después de un estrés leve, aguda, mejora la LTP y mejora del hipocampo mediada por consolidación de la memoria [ 85 , 84 , 20 ]. Además, los datos electrofisiológicos indican que los actos sintéticos CRH como un neuropéptido que reduce la excitación post-hiperpolarización [ 2 ], e interactúa con la neurotransmisión glutamatérgica para promover la excitabilidad in vitro [ 64 ]. Considerando que la baja ("fisiológico") los niveles de CRH mejorar la comunicación sináptica y la eficacia, los niveles de 'patológicos' CRH puede tener efectos nocivos sobre la función del hipocampo y de la estructura [ 35 ]. La administración de altas dosis de picomolares de CRH en los ventrículos cerebrales de ratas inmaduras puede llevar a ataques que implican la amígdala y el hipocampo [ 12 ], y estos pueden ser seguidos por una lesión en las neuronas piramidales CA3 [ 13 ]. CRH puede contribuir a la excitotoxicidad neuronal en diversas condiciones patológicas [ 136 y 93 ]. En particular, los déficit de aprendizaje y memoria se han encontrado en los ratones que sobreexpresan CRH-[ 58 ]. Estos datos apoyan la noción de que la liberación de 'patológica' primeros años de vida de CRH puede contribuir al deterioro de la integridad funcional del hipocampo después

de principios de la vida el estrés psicológico crónico. Other Sections ▼ Otras secciones

▼

o Abstract Resumen1.1.Early-Temprano-life events interact with

genetic factors to influence hippocampal function long-acontecimientos de la vida interactúan con los factores genéticos que influyen en la función del hipocampo a largotermplazo2.2.Studying early-El estudio de las primeraslife stress may be used to probe the molecular mechanisms involved in experience-estrés de la vida puede ser utilizada para explorar los mecanismos moleculares implicados en la experiencia-evoked hippocampal neuroplasticityneuroplasticidad del hipocampo evocado3.3.Stress: definitionsEstrés: definiciones4.4.Acute versus chronic stress differ in their effects on hippocampal functionEl estrés agudo o crónica difieren en sus efectos sobre la función del hipocampo5.5.Recognized effects of stress on hippocampal integrity and function: adult studiesReconocidos efectos del estrés sobre la integridad del hipocampo y la función de: estudios de adultos6.6.Enduring effects of early-Efectos perdurables de la tempranalife stress on developing hippocampusestrés de la vida en el desarrollo del hipocampo7.7.Animal models for chronic,Los modelos animales para la crónica,psychological stress early in lifeel estrés psicológico temprano en la vida8.8.Consequences of chronic early-Consecuencias de la crónica tempranalife emotional stress on hippocampal function and structurela vida emocional de estrés en la función del hipocampo y la estructura9.9.Molecules and mechanisms that may mediate the effects of chronic early-Las moléculas y los mecanismos que pueden mediar los efectos de la crónica tempranalife stress on the developing hippocampusla vida el estrés en el hipocampo en desarrollo10.10.CRH-CRH-containing neurons and CRH receptors are abundant in developing hippocampuslas neuronas que contienen y los receptores de CRH son abundantes en el desarrollo del hipocampo11.11.Stress induces release of CRH into the hippocampal intercellular space,El estrés induce la liberación de CRH en el espacio intercelular del hipocampo,and increases the set-y aumenta el conjunto-point of CRH expression,punto de la expresión de CRH,so that subsequent stress causes a higher CRH secretionde modo que la tensión posterior provoca una mayor secreción de CRH12.12.CRH impacts the function and structure of hippocampal neuronsCRH afecta a la función y estructura de las neuronas del hipocampo13.13.Early-Temprano-life administration of CRH reproduces the long-administración de la vida de CRH se reproduce a lo largo de laterm cognitive hippocampal deficits found after chronic early-plazo los déficits cognitivos del hipocampo encontrado después de las primeras crónicaslife stressestrés de la vida14.14.Concluding remarksObservaciones finalesReferencesReferencias 13. A principios de la vida la administración de CRH se reproduce a largo plazo los déficits cognitivos del hipocampo se encuentran después de la crónica de principios del estrés de la vida Una observación interesante, el apoyo a un papel causal de la CRH en los mecanismos por los que a temprana edad el estrés impacta en el aprendizaje del hipocampo y la

memoria, fue hecha por Brunson et al. [ 28 ]. Estos autores se reproduce esencialmente los efectos de los primeros años de vida el estrés en la función cognitiva de las ratas de mediana edad, es decir, los déficits en las habilidades espaciales de la memoria de adquisición en la prueba de laberinto acuático de Morris y la recuperación de la memoria en el relativamente libre de estrés de reconocimiento de objetos de prueba, mediante la administración de CRH en el cerebro de ratas inmaduras [ 28 ] ( Figs. 6A y B ). Cuando se administra por ICV ('central'), CRH llega al hipocampo [ 19 ] en el que influye directamente en las neuronas [ 64 , 20 ]. Similar a los efectos de la temprana vida de estrés, estos déficits CRH-evocados surgió más tarde en la edad adulta, y eran progresistas. Además, estos progresistas déficit funcional del hipocampo fueron acompañados por cambios estructurales similares a los que después, a principios de la vida tensiones de crecimiento, es decir, el exceso de fibras musgosas ( fig. 6C ). Como se mencionó anteriormente, las sinapsis formadas por las fibras musgosas aberrantes en las células piramidales CA3 son excitatorios (glutamatérgica), potencialmente promover lesión excitotóxica progresiva a estas células. Cabe mencionar que el déficit del hipocampo a largo plazo descritos anteriormente se produjo también en los animales tratados con CRH-que nunca fueron capaces de generar los niveles de estrés de plasma GC. Estas ratas se adrenalectomizadas antes de CRH administración y siempre con suplementos hormonales para generar bajos niveles fisiológicos GC. Esta observación sugiere que el estrés de los niveles de los de estas hormonas no se requiere de CRH para ejercer sus efectos adversos sobre la formación del hipocampo [ 28 ].

Fig. 6 La administración de CRH sintética en las recapitula los efectos cerebrales estructurales y funcionales de los primeros años de vida el estrés. (A) Las ratas adultas que fueron tratados con CRH temprano en la vida sufren de hipocampo que dependen de disfunción de la memoria en el laberinto acuático de Morris. (más ...)

Other Sections ▼ Otras secciones ▼ o Abstract Resumen1.1.Early-Temprano-life events interact with

genetic factors to influence hippocampal function long-acontecimientos de la vida interactúan con los factores genéticos que influyen en la función del hipocampo a largotermplazo2.2.Studying early-El estudio de las primeraslife stress may be used to probe the molecular mechanisms involved in experience-estrés de la vida puede ser utilizada para explorar los mecanismos moleculares implicados en la experiencia-evoked hippocampal neuroplasticityneuroplasticidad del hipocampo evocado3.3.Stress: definitionsEstrés: definiciones4.4.Acute versus chronic stress differ in their effects on hippocampal functionEl estrés agudo o crónica difieren en sus efectos sobre la función del hipocampo5.5.Recognized effects of stress on hippocampal integrity and function: adult studiesReconocidos efectos del estrés sobre la integridad del hipocampo y la función de: estudios de adultos6.6.Enduring effects of early-Efectos perdurables de la tempranalife stress on developing hippocampusestrés de la vida en el desarrollo del hipocampo7.7.Animal models for chronic,Los modelos animales para la crónica,psychological stress early in lifeel estrés psicológico temprano en la vida8.8.Consequences of chronic early-Consecuencias de la crónica tempranalife emotional stress on hippocampal function and structurela vida emocional de estrés en la

función del hipocampo y la estructura9.9.Molecules and mechanisms that may mediate the effects of chronic early-Las moléculas y los mecanismos que pueden mediar los efectos de la crónica tempranalife stress on the developing hippocampusla vida el estrés en el hipocampo en desarrollo10.10.CRH-CRH-containing neurons and CRH receptors are abundant in developing hippocampuslas neuronas que contienen y los receptores de CRH son abundantes en el desarrollo del hipocampo11.11.Stress induces release of CRH into the hippocampal intercellular space,El estrés induce la liberación de CRH en el espacio intercelular del hipocampo,and increases the set-y aumenta el conjunto-point of CRH expression,punto de la expresión de CRH,so that subsequent stress causes a higher CRH secretionde modo que la tensión posterior provoca una mayor secreción de CRH12.12.CRH impacts the function and structure of hippocampal neuronsCRH afecta a la función y estructura de las neuronas del hipocampo13.13.Early-Temprano-life administration of CRH reproduces the long-administración de la vida de CRH se reproduce a lo largo de laterm cognitive hippocampal deficits found after chronic early-plazo los déficits cognitivos del hipocampo encontrado después de las primeras crónicaslife stressestrés de la vida14.14.Concluding remarksObservaciones finalesReferencesReferencias 14. Observaciones finales Los efectos del estrés crónico sobre la función del hipocampo puede ser reversible si se experimenta durante la edad adulta. En contraste, los primeros años de vida el estrés crónico lleva a una enorme importancia para la función del hipocampo y la integridad de toda la vida. Los mecanismos subyacentes a estos efectos son complejos y, a la luz de los recientes estudios en esta revisión, probablemente implicará el péptido estrés activa, la CRH. CRH es abundante en el hipocampo inmaduro, donde su "fisiológico" de liberación mejora la función sináptica. Grandes dosis de CRH sintética (como se presume que se libera durante el estrés crónico), administrado a principios de la vida llevan a la disfunción progresiva del hipocampo que reproduce déficits originados por el estrés al principio de la vida. La longevidad de las consecuencias de los primeros años de vida el estrés puede explicarse, en parte, por la expresión permanente y los elevados niveles de CRH del hipocampo en las primeras estresados animales. Por último, las consecuencias de primeros años de vida el estrés con grandes repercusiones en la salud humana: el estrés emocional crónico afecta a una gran proporción de bebés y niños en todo el mundo, que el abuso de la pobreza experiencia, la pérdida de los padres, la guerra, el hambre o el niño y el abandono. Por lo tanto, descubrir los mecanismos por los cuales el estrés suscita efectos adversos en el hipocampo en desarrollo debería conducir a enfoques realmente emocionante para la prevención de déficits cognitivos relacionados con estos hechos a principios de la vida.