Genodermatosis mecanismo de herencia

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ARTÍCULO DE REVISIÓN

Rudolf Happle1, Mario Bittar2.1Departamento de Dermatología, Universidad de Marburgo, Marburgo,Alemania. 2Área Dermatología, Departamentode Medicina Interna, Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad Nacional de Cuyo, Mendoza,Argentina.

Dermatol Pediatr Lat 2006; 4(3): 171-181.

Patrones del mosaicismo en la pielhumana: comprendiendo aspectosactuales y futuros

Correspondencia:Dr.Rudolf HappleDepartamento de DermatologíaUniversidad de MarburgoDeutschhaus-Str. 935033 MarburgMarburgo, AlemaniaCorreo electrónico:[email protected]: 25/10/06Aprobado: 23/11/06

ResumenEn los últimos años nuestros conocimientos sobre el mosaicismo en la piel humana han sido profundizadosa través del concepto de la actividad de los retrotransposones que pueden explicar ambos mosaicos, el ligadoal X y el autosómico; de las categorías de manifestaciones segmentarias de las enfermedades autosómicasdominantes en las enfermedades cutáneas; del concepto de didimosis; por la idea sobre herenciaparadominante; y por el fascinante fenómeno de mosaicismo inverso. Aunque algunos de estos conceptosdeberían de ser tomados como teorías no demostradas, éstos podrían ayudar al dermatólogo para entendermejor el grupo de los trastornos cutáneos distribuidos en forma lineal, unilateral, en parche, o en formasegmentaria.

Palabras clave: Mosaicismo epigenético; Mosaicismo genómico; Retrotransposones; Manifestacionessegmentarias tipo 2; Didimosis; Herencia paradominante; Mosaicismo inverso.

AbstractDuring the last several years our knowledge of mosaicism in the human skin has been enhanced by theconcept of retrotransposon activity that can be explain both X-linked and autosomal mosaics; by thedichotomous categories of segmental manifestation of autosomal dominant skin disorders; by the conceptof didymosis; by the notion of para dominant inheritance; and by the fascinating phenomenon of revertantmosaicism. Although some of these concepts are unproven theories, they may help the pediatricdermatologist to better understand the group of linear, patch, unilateral or otherwise segmental skindisorders.

Key words: Genomic versus epigenetic mosaicism; Retrotransposons; Type 2 segmental manifestation ofautosomal dominant skin disorders; Didymosis; Paradominant inheritance; Revertant mosaicism.

Las enfermedades de la piel determinadasgenéticamente podrían distribuirse en variospatrones.Al comienzo de su carrera en geno-dermatosis, el primer autor estuvo fascinadopor tales patrones y asumió que ellos podríanreflejar el mosaicismo (Fig. 1)1. En esos tiem-

pos, sin embargo, no se había probado esteconcepto a nivel citogenético, ni molecular.Hoy en día, la evidencia a nivel molecular se haido incrementando en las enfermedades cutá-neas nevoides y névicas2.

Dermatol Pediatr Lat Vol 4 Nº 3, 2006

Patrones del mosaicismo en la piel

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Los patrones arquetípicos

Una clasificación de los patrones en mosaicoarquetípicos (Fig. 2) incluye las líneas deBlaschko (Fig. 3 y 4), el patrón en tablero deajedrez (Fig. 5), el patrón filoide (Fig. 6), elpatrón en parche sin demarcación de la líneamedia (Fig. 7) y el patrón de lateralización (Fig.8)3. Nosotros podriamos anticipar, sin embar-go, que algunos patrones arquetípicos adicio-nales podrían ser reconocidos y demostradosen un futuro cercano4.

Fig. 1. Mosaicismo y las lineas de Blaschko. El crecimientotransversal de un clon de células mutadas es influenciado por elcrecimiento longitudinal y la flexión del embrión, dando lugar aun patrón dorsal característico en “V”.

a b c

d e f

Fig. 2. Patrones arquetípicos de mosaicismo: a) líneas de Blaschko en bandas angostas, b) líneas de Blaschko en bandas anchas, c)patrón en tablero de ajedrez, d) patrón filoide, e) patrón en parches grandes sin respetar la línea media, y f) lateralización.


R. Happle, M. Bittar

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Fig. 3. Patrón arquetípico tipo 1a: mosaicismo pigmentario deltipo Ito.

Fig. 4. Patrón arquetípico tipo1b: síndrome de McCune-Albright(Cortesía Dr.Theo Starink,Amsterdam, Holanda).

Fig. 5. Patrón arquetípico tipo 2: nevus spilus del tipo popular.

Fig. 6. Patrón arquetípico tipo 3: hipomelanosis filoide.



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Mosaicismo genómico versusepigenético

Desde hace ya 40 años se conoce al mosaicis-mo genómico como originario de una nuevamutación postcigótica. Este mecanismo podríaexplicar algunos mosaicos en los trastornoscutáneos. Todavía quedan, sin embargo, variosproblemas sin resolver. ¿Porqué podrían losmosaicos ser hereditarios? En 1961 MaryLyon5 publicó su hipótesis de la inactivacióndel cromosoma X, la cual explicaría la trans-misión de un mosaicismo en las enfermedadesligadas al cromosoma X entre madres e hijas(A propósito, ella desarrolla esta brillante ideaestudiando las enfermedades de la piel, comolos patrones en el pelaje de ratones mutantes).Debido a que todas la células de una mujer tie-nen el mismo genoma, este patrón ligado al Xno representa un mosaicismo genómico sinoepigenético. Aseverando, sin embargo, queotros mosaicos en enfermedades cutáneas que

Fig. 7. Patrón arquetípico 4: nevus melanocítico gigante. Fig. 8. Patrón arquetípico 5: síndrome CHILD

se heredan claramente en forma autosómica yse comportan de forma similar en distintasfamilias, a los cuales durante varios años no lospodíamos explicar por ningún fenómeno. Hoyen día, una probable explicación es el concep-to de los retrotransposones.

Mosaicismo epigenético yretrotransposones

Durante los años '50 en la última centuria,Barbara McClintock6 publicó su estudio pio-nero sobre los “genes saltarines” (“elementoscontroladores”) que producen un mosaico endonde el maíz presenta granos de distintocolor. En 1983 ella recibió el Premio Nobelde Medicina en honor a sus hallazgos, y estafue una decisión prudente porque hoy noso-tros sabemos que los genes saltarines deMcClintock, en efecto, son los retrotranspo-sones7,8.



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Los retrotransposones son partículas de ori-gen retroviral que están esparcidas en grancantidad en el genoma de plantas y animalesincluyendo el hombre. Más del 40% del geno-ma humano parece ser de origen retroviral9.Afortunadamente, la mayoría de este materialse mantiene en reposo, pero algunas de estaspartículas son altamente activas y tienden acontrolar la expresión o no de los genes veci-nos por medio de la desmetilación o metila-ción. Un modelo conocido y ampliamenteestudiado es el ratón viable “yellow agouti”10.A pesar de que todos portan un genomaidéntico, pueden mostrar un amplio rango depatrones lineares o en parches del pelaje,representando una mezcla del color agoutinormal y el amarillo del mutante. Patronessimilares son observados en perros portado-res de mutaciones merle (Fig. 9).Recientemente Clark y cols.11 fueron capacesde probar que estos patrones en parche olineares en perros, son del mismo modo cau-sados por la acción de un retrotransposonque se inserta en el gen merle. A la luz deestos nuevos hallazgos se puede considerarcomo casi certero que las bandas abigarradashereditarias del perro, caracterizadas porlíneas de distinta pigmentación que siguen laslíneas de Blaschko (Fig. 10), reflejan la acciónde los retrotransposones12.

¿Qué significa esto para los dermatólogos?Este nuevo concepto en genética puede expli-car la transmisión hereditaria del mosaicismocutáneo en algunas enfermedades autosómicasdominantes y en la mayoría de las ligadas alcromosoma X.

Mosaicismo autosómico yretrotransposones

Nuestras ideas previas que los mosaicismosautosómicos no eran hereditarios es errónea.Las entidades que presentan mosaicos autosó-micos hereditarios se conocen en la actualidaden los ratones, perros, y otros mamiferos9.Dado que el genoma humano contiene abun-dantes retrotransposones, sería razonableconsiderar que igualmente los mosaicos auto-

sómicos humanos podrían ser causados por laacción de los retrotransposones y éstos serheredados12. Por ejemplo, el mosaicismo hiper-melanótico del tipo blaschkolineal podría ocu-rrir en varios miembros de una familia, en loscuales se excluye que sean ligados al X. Enforma similar, el nevus epidérmico verrucosoinflamatorio lineal (NEVIL) ha sido varias vecesreportado con una presentación familiar15-19.Basándonos en los conocimientos actuales,tales casos podrían reflejar la acción de losretrotransposones. Alternativamente, sepodría también pensar en el concepto de laherencia paradominante.

Inactivación del X y retrotransposones

En 1998, Mary Lyon aclara su concepto de lainactivación del X por una hipótesis adicional,que es controlada por la acción de los retro-transposones ligados al X20,21. Poco tiempo des-pués, Bailey y cols. proveen evidencia a nivelmolecular en favor de este concepto, ya queencontraron retrotransposones LINE-1 (“ele-mentos nucleares intercalados largos”) queestaban sumados en la región del centro deinactivación del X (XIC).

De este nuevo concepto se puede concluirque los patrones cutáneos en mosaico reflejanla acción de los retrotransposones. Esto seobserva en mujeres con incontinencia pigmen-ti, hipoplasia dérmica focal, síndrome deConradi-Hünermann-Happle (Fig. 11), síndro-me CHILD (Fig. 8) o en el síndrome de Christ-Siemens-Touraine.

Mosaicismo genómico

En contraste con el mosaicismo epigenético,el genómico usualmente ocurre en formaesporádica. Hay, sin embargo, una importanteexcepción a la regla que es la herencia para-dominante. Por otro lado, las manifestacionessegmentarias tipo 2 de las enfermedadescutáneas autosómicas dominantes, podríanigualmente afectar a dos o más miembros deuna familia, por esta vía de la excepción.



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Mutación autosómica letal quesobrevive por mosaicismo

Algunos mosaicos cutáneos ocurren exclusiva-mente en forma esporádica, porque la mutaciónsubyacente actúa como un factor letal cuandoestá presente en todo el cigoto. Ejemplos bienconocidos son el síndrome de McCune-Albright(Fig. 4), el síndrome de Schimmelpenning (Fig.12) y el síndrome Proteus23. Un ejemplo recien-temente delineado es el síndrome del nevus spi-lus (nevus lentiginoso moteado) que se caracte-riza por un nevus spilus del tipo papular (Fig. 5)en combinación con defectos neurológicosusualmente ipsilaterales24.

Fig. 11. Síndrome Conradi-Hünermann-Happle (Cortesía Dr. ElzoFolkers, Zaandam, Holanda).

Fig. 9. El patrón merle en perros. a)Patrón del pelaje linear y en parchesen un perro merle azul, cría de AnkeGutekunst, Schweix, Francia; b)Heterocromia característica del iris(del Museo Collie;www.gis.net/~shepdog/BC_Museum).

a b

Fig. 10. Patrón en rayas del perro, corresponde exactamente a laslíneas de Blaschko en la piel humana.

Fig. 12. El síndrome Schimmelpenning es probablemente causadopor una mutación letal que sobrevive por mosaicismo.



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Mosaicismo genómico de mutacionesautosómicas no letales

En la actualidad podemos distinguir dos cate-gorías diferentes en este tipo de mosaicos (Fig.13). Las manifestaciones segmentarias de tipo1 se originan de una mutación postcigótica queocurre en una etapa temprana del desarrolloen un embrión sano. Este tipo de compromisoen mosaico ha sido confirmado a nivel mole-cular en la neurofibromatosis1, esclerosis tube-rosa, hiperqueratosis epidermolítica de Brocqy en la enfermedad de Darier2 (Fig. 14). Elmosaico podría comprometer las gonadas, porlo cual hay un riesgo incrementado de que lapróxima generación esté comprometida con laforma difusa del fenotipo. Por esta razón,nosotros deberíamos evitar el término “muta-ción somática” y reemplazarlo por el terminode “mutación postcigótica”.

En contraste, la manifestación segmentaria tipo2 se origina de una pérdida de la heterocigoci-dad postcigótica que ocurre en una etapa tem-prana de desarrollo en un embrión heterocigo-to26. En el segmento comprometido, la entidadse muestra de una intensidad más pronunciada,estando superpuesta en el fenotipo no-segmen-tario. Este concepto ha sido propuesto para seraplicado a un gran número de enfermedadescutáneas autosómicas dominantes2.En el 2004, lahipótesis fue demostrada a nivel molecular en laenfermedad de Hailey-Hailey27 (Fig. 15).

Dado que el compromiso segmentario tipo 2tiende a manifestarse en edad temprana ohasta podría estar presente en el nacimiento,este concepto es de particular interés para losdermatólogos.

Por ejemplo, Loffeld y cols.28 recientementepublicaron un caso de lo que ellos creían querepresentaba un ejemplo de “síndrome Proteus”en un niño varón de tres años de edad, con unnevus epidérmico unilateral sistematizado. Sinembargo, de sus antecedentes familiares y loshallazgos moleculares obtenidos en este niño, esbastante claro que este caso representa,en efec-to, una manifestación segmentaria tipo 2 de laenfermedad de Cowden29.

Fig. 13. Los dos tipos diferentes de manifestaciones segmentariasen las enfermedades autosómicas dominantes de la piel. Elcompromiso segmentario tipo 1 refleja una mutaciónpostcigótica dando por resultado la heterocigocidad en unembrión por lo demás sano. Por el contrario, el compromisosegmentario del tipo 2 refleja la pérdida de la heterocigocidadque ocurre en un embrión heterocigoto.

Fig. 14. Manifestación segmentaria tipo 1 en una enfermedad deDarier.

Fig. 15. Manifestación segmentaria tipo 2 en enfermedad deHailey-Hailey comprometiendo la mano en una niña de cincoaños de edad27.



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Didimosis

La didimosis o las manchas gemelas son unaforma particular de la pérdida de la heterocigo-cidad. Ésta es caracterizada por dos parchesmutantes que difieren uno del otro y del tejidoque los circunda (Fig. 16). Un embrión podríaser portador de dos mutaciones recesivas dife-rentes en cualesquiera del par de cromosomashomólogos. Una recombinación postcigóticapodría producir dos células hijas homocigotaspara cualquier mutación. Estas serían las célulasmadres de las dos manchas diferentes mutan-tes. La didimosis ha sido ampliamente estudiadaen plantas y animales30,31.

Ejemplos posibles de didimosis en la pielhumana incluyen nevus gemelos vasculares(nevus telangiectático y nevus anémico)32, faco-matosis spilorosea (nevus spilus del tipo macu-lar y nevus roseus, Fig. 17)33,34, y facomatosispigmentoqueratótica (nevus spilus del tipopapular y nevus sebáceo, Fig. 18)35.

Otro ejemplo de didimosis es el cutis tricolor,que está caracterizado por un par de parchesclaros y oscuros en un fondo de tinte inter-medio36. Recientemente las evidencias han pro-bado que existen distintos tipos de cutis tri-color. Parches asimétricos grandes que no res-petan la línea media del cuerpo fueron descri-tos por Ruggieri37; por el contrario, Larralde yHapple38 delinearon un síndrome neurocutá-neo inusual bajo el nombre propuesto de“cutis tricolor parvimaculata” (Fig. 19).

Por esta razón, cutis tricolor da la impresión detransformarse en un interesante nuevo campode investigación tanto clínico como molecular.

Herencia paradominante

Algunos mosaicos en las enfermedades de lapiel que usualmente ocurren en forma esporá-dica, por vía de la excepción, podrían afectar avarios miembros de una familia. Una posibleexplicación puede ser por la acción de losretrotransposones, pero la otra explicaciónvalida sería la transmición paradominante2.

Los portadores heterocigóticos deberían serusualmente sanos. Solamente cuando unamutación postcigótica temprana podría resul-tar en la pérdida del correspondiente alelo sal-vaje, se podría desarrollar un clon celularhomocigoto o hemicigoto, formando unmosaico en parche39. El concepto de parado-minancia ha sido propuesto para explicarcasos familiares excepcionales de nevus sebá-ceo, nevus de Becker, cutis marmorata telan-giectásica congénita y otros tipos de nevus2.

Mosaicismo inverso: un interesantenuevo campo de investigación

En varios tipos de epidermolisis ampollarautosómica recesiva ha sido documentado uninteresante fenómeno de “terapia génica natu-ral”40,41. Algunos pacientes tienen áreas depequeño a mediano tamaño que nunca mos-traron ampollas. Estudios a nivel molecular, lle-vados a cabo por el grupo de investigación deMarcel Jonkman, del Departamento deDermatología de Groningen, Holanda, handemostrado que existen dos categorías princi-pales de mosaicismo inverso41. La inversiónverdadera es originada por una mutación pun-tual invertida, “crossing-over” postcigótico40, oconversión génica; en cambio las otras inver-siones resultan de una segunda mutación quepueden tener lugar tanto intra como extragénica42.

Sorprendentemente, Pasmooij y cols.41 encon-traron evidencias a nivel molecular que en unpaciente dado, diferentes áreas del tegumentosano se podrían originar de dos o más muta-ciones invertidas diferentes. A partir de estetrabajo pionero, nosotros podemos concluirque el mosaicismo invertido ocurre con unafrecuencia más alta a la esperada. Estas investi-gaciones nos abren importantes horizontes enel pensamiento para el desarrollo de una efec-tiva terapia génica en distintas formas de epi-dermolisis ampollar.

Sin embargo, casos de mosaicismo inverso hansido reportados en otras enfermedades cutá-neas autosómicas recesivas tales como el sín-



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drome de Bloom y síndrome Omenn, asícomo en enfermedades recesivas ligadas al Xtales como el síndrome de Wiskott-Aldrich41.En principio, el mosaicismo inverso podríaocurrir igualmente en las enfermedades auto-sómicas dominantes. Las evidencias a nivelmolecular han sido demostradas en un caso de

Fig. 19. Otro ejemplo de didimosis: cutis tricolor parvimaculata38.

epidermolisis ampollar del tipo Dowling-Meara41. Por otro lado, la recombinación post-cigótica podría expresarse en forma de par-ches gemelos con un aumento del compromi-so o ausencia del mismo. Un posible ejemploes el citado por Happle y König43 de un casode hiperqueratosis epidermolítica de Brocq,reportado por Eng y cols.44 en un niño concompromiso difuso, el cual mostraba ademásalgunas áreas lineares de un compromiso mar-cado que contrastaban con otras en ausenciadel mismo.

Además, se ha propuesto que la acción de losretrotransposones podrían igualmente darorigen al mosaicismo invertido en la pielhumana45.

Fig. 16. Didimosis en una manzana. La recombinación mitóticacompromete un locus del color dando como resultado dos líneascelulares homocigóticas para cada alelo, rojo y amarillo.

Fig. 17. Facomatosis espilorosea: didimosis del nevus spilus deltipo macular y del nevus roseus (Cortesía del Dr. HF Jordaan,Stellenbosch, Sud África).

Fig. 18. Facomatosis pigmentoqueratótica: didimosis del nevusspilus del tipo papular y nevus sebáceo.



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Conclusión

Es importante enfatizar que algunos de losconceptos presentes en esta revisión, talescomo la didimosis y la paradominancia, no hansido probados todavía a nivel molecular. Desdeel punto de vista clínico, sin embargo, ellosparecen ser probables. Futuras investigacionespodrán mostrar si estas ideas son portadorasde la verdad.

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