Metabolismo del glucógeno

Glucosa: suministro

• El organismo requiere una fuente constante de glucosa, necesaria para órganos tan delicados como el cerebro y con pocas mitocondrias co-mo los hematíes.

• La glucosa es suminis-trada por diversos sus-

tratos...

GLUCOSA

Disacáridos Monosacáridos

Aminoácidos Almidón

Glucógeno

Glucógeno

• Es la forma de almacenamiento de carbohidratos en los tejidos animales.

• Corresponde del 6 al 10% del peso del hígado (aprox. 70 a 100 g) y del 1 al 2% del peso del músculo (aprox. 250 a 400g).

• Es un polímero de la alfa D glucosa, con moléculas unidas por enlaces 1,4 y 1,6.

• El glucógeno muscular es fuente de glucosa para este tejido, mientras que el glucógeno hepático mantiene la glicemia.

Estructura del glucógeno

• El glucógeno se encuentra en el citosol de las células (musculares, hepáticas, renales, etc.)

• En el músculo se almacena como pequeños gránulos esféricos, llamados partículas beta con 60 000 residuos de glucosa.

• El hígado tiene gránulos grandes como rosetas llamadas partículas alfa, que son agregados de partículas beta.

• La estructura tiene una ramificación cada 10 moléculas lineares. Las ramificaciones aumentan la velocidad de recambio y la solubilidad del glucógeno.

• Cada molécula de glucógeno tiene una proteína llamada gli-cogenina, unida covalentemente al carbohidrato.

• La cadena está formada por uniones glicosídicas alfa 1,4 y la ramificaciones por uniones alfa 1,6.

Cómo se mantiene la glicemia...?

• La ingesta dietética es esporádica y no siempre suficiente, luego el organismo debe suplementar la glicemia a partir del glucógeno.

8:00h 12:00h 16:00h 20:00h 24:00h 4:00h 8:00h

Contenido de glucógeno del hígado durante el día

Localización del glucógeno

• Dos son los órganos más ricos en glucógeno: músculo e hígado.

• El glucógeno hepático es el 6 a 10% del peso fresco y hace un total de 100g aprox.

• El glucógeno muscular es de 1 a 2% y hace un total de 400g.• Una molécula de glucógeno tiene un PM de 108.

Posprandial Ayuno

Estructura del glucógeno

• Está formado por múl-tiples moléculas de al-fa D-glucosa unidas por enlaces glicosídi-cos del tipo 1,4 para formar cadenas linea-res y, lue-go de 8 a 10 residuos lineales una ramificación mediante

un enlace 1,6.

Enlace glucosídico 1,4 y 1,6

Fosforilación de la glucosa

• Reacción irreversible, que impide el regreso de la glucosa por gradiente.

• Catalizada por: Hexoquinasa o Glucoquinasa.• La hexoquinasa es inhibida por glucosa 6-P que a su

vez se acumula por una alta relación ATP/ADP. • Enzima de bajo Km y baja Vmax, por lo que tiene

gran afinidad pero pobre capacidad de metabolizar.• La glucoquinasa es fundamental en el hígado, tiene

alta Km por lo que sólo actua a altas concentraciones de glucosa y tiene alta Vmax por lo que su capacidad de metabolizar es también alta.

Hexoquinasa vs. glucoquinasa

Hexoquinasa GlucoquinasaTejido todos hígadoKm bajo altoVmax baja altaEspecificidad varias hexosas D-glucosaInhibición por G6P si no

Síntesis de glucógeno

• La glucosa 6P se convierte en glucosa 1P por una mutasa.

• La glucosa 1,6 difosfato es un intermediario de la reacción.

• La glucosa 1P reacciona con la UTP para formar UDP-glucosa.

• La hidrólisis del pirofos-fato resultante por una pirofosfatasa garantiza la continuidad de la reacción.

GlucosaATP

ADPHexoquinasa

Glucosa 6P

Fosfoglucomutasa

Glucosa 1P

Glucosa 1P

uridiltransferasa

UTP

pi

HH

CH2OH

H

H

H

OHOH

O

OH O-P-O-P-O-CH2

O O

OH OH

H H H H

OH OH

O

O

NH

N

O

UDP-glucosa

UDP

Glucógeno sintetasa

(Glucosa)n

(Glucosa)n+1

Glucógeno:alargamiento de la cadena...

• Requiere la tranferencia de una glucosa del UDP-glucosa, al extremo no reductor de la cadena.

• La enzima responsable de formar los enlaces glicosídicos es la glucógeno sintetasa o glucosil transferasa.

• La UDP resultante de la actividad de la sintetasa regenera UTP gracias a la enzima nucleósido difosfoquinasa.

• UDP + ATP --------------UTP + ADP

Glucógeno: elongación y ramificación

sintetasa ramificante

Glucógeno: formación de ramificaciones...

• El glucógeno tiene ramificaciones cada 8 unidades lineares de gluco-sa.

• Se produce gracias a la actividad de la enzima ramificante o glu-cosil 4,6 transferasa o amilo 1,4, 1,6 transglicosilasa.

• Dicha enzima transfiere 5 a 8 unidades de glucosa, rompiendo un enlace 1,4 y creando un enlace 1,6.

• La ramificación incrementa la solu-bilidad del glucógeno y acelera el proceso de síntesis y degradación

7UDP glucosa

7UDP

glucógeno

sintetasa

Enzima

ramificante

Glicogenina

• Polipéptido de 332 a-minoácidos con una tirosina terminal.

• Ella se une a 8 glu-cosas expontánea-mente y sirve de i-nicio a la actividad de la sintetasa.

Tyr-OH

Glicogenina

Tyr-O-(glucosa)8

Tyr-O--

Glicosilación

expontánea

8 UDP-glucosa

8 UDP

Glicogenina primaria

(Glucosa) n α –1,4- y α 1,6

Glucógeno sintetasa

Enzima ramificantenUDP-glucosa

nUDP

Complejo Glucogenina-Glucógeno

Degradación del glucógeno

• La más importante enzi-ma involucrada es la glu-cógeno fosforilasa.

• Ella rompe los enlaces alfa 1,4 por simple fosforilación.

• Es una hexoglucosidasa y actúa secuencialmente hasta que quedan cuatro unidades antes de la ramificación .Dextrina limitante.

(Glucosa) n

Glucosa 1 P

Glucosa 6 P

Glucógeno fosforilasa

Fosfoglucomutasa

Glucosa 6 fosfotasa (en el hígado)

Glucosa

GlicólisisP1

PiruvatoPiruvato dehidrogenasa

Acetil CoA

CO2 y H2O

LactatoLactato

deshidrogenasaCO2

P 1

Desramificación• La enzima desramificante es la combinación de la

glucosil 4,4 transferasa, que rompe tres glucosas de la ramificación y la anexa a un extremo para que actúe la fosforilasa y la amilo 1,6 glucosidasa que libera la única glucosa libre.

• 1 a 3% es liberado por la maltasa ácida . Enf. Pompe

Glucógeno

fosforilasa(6) Pi(6)glucosa P

Enzima desramificanteH2O

glucosa

Enzima desramificantetransferasa

Glucogénesis-glucogenolisis

Glucosa 1P

Glucosa 6P

Glucosa

Glucosa 6Fosfatasa Glucoquinasa

(ATP+Mg)(H2O)

Glucógeno sintetasa +Enz.ramificante

Fosforilasa+Glucano transferasaEnz.desramificante

Glucógeno

UTP

2Pi

UDPglucosa

UDP

Transportadores: Hígado:GLUT2 Músculo:GLUT4

Papel del AMPc en el

hígado

Receptor glucagon Adenil

ciclase

Epinefrina

Receptor Β adrenérgico

+ +G G

ATP AMPcATP AMPc

GlucógenoGlucógeno

Glucosa1P

Glucosa 6P

Glucosa

Piruvato

Grasa

+

-

-

Regulación de la fosforilasa

• La fosforilasa existe bajo dos formas, activa o fosforilada e inactiva o defosforilada

• Por lo tanto aquellas hormonas que estimulan la presencia de AMPc y por lo tanto activan a la proteín quinasa activan a la fosforilasa quinasa y esta a la fosforilasa de glucógeno. Y la insulina que activa a la proteín fosfatasa inactiva a la fosforilasa del glucógeno.

Glucagon Epinefrina+

ATP AMPcFosforilasa quinasainactiva

Fosforilasa quinasaactiva

Glucógeno fosforil.inactiva

Glucógeno fosforil.activa

Fosfatasa

Insulina +

Regulación de la glucógeno sintetasa

• La glucógeno sintetasa es inactivada por la proteín quinasa, que a su vez es activada por la presencia de AMPc, segundo mensajero del glucagon o epinefrina

• La glucógeno sintetasa es activada por la proteín fosfatasa, activada a su vez por la insulina.

Glucagon Epinefrina+

ATP AMPc +

Sintetasaactiva

Sintetasainactiva

Insulina

+

Protein quinasa

Protein fosfatasa

GlicemiaGlicemia

La glucosa sanguínea varía entre 40 y 140 mg/dl durante el día, dependiendo del balance entre ingresos (alimentos) y gasto por trabajo (físico o el del propio del organismo).

Cuando se valora tras 8 horas nocturnas de ayuno varía entre 60 y 110 mg/dl.

Los procedimientos de medida son corrientemente enzimáticos (glucosa oxidasa).

Glicemia

Glicemia

GlicólisisC.KrebsV.pentosas

Glucógeno

Glicemia : su relación

Gluconeogénesis

• Es la síntesis de glucosa a partir de grasas o proteínas.• Por principio, gluconeogénesis y glicólisis son vías

opuestas en el metabolísmo.• Existen en la glicólisis tres etapas que por su desnivel

energético deben sobrepasarse mediante procedimientos alternos.

• La gluconeogénesis usa cuatro reacciones diferentes para sobrepasar esas tres etapas.

Glicólisis y gluconeogénesis

• Hígado y riñón tienen todas las enzimas de la gluconeogénesis, pero 80% se realiza en el hígado.

• La 1ra. etapa se realiza en la mitocondria, transformando piruvato en oxalacetato.

• Las siguientes en el citosol y la última en el retículo endoplasma

• Para una mol de glucosa se requiere 4 ATP y 2 GTP y NADH

Glucosa

Glucosa 6P

Fructosa 6P

Fructosa 1,6 PP

2 x Gliceraldehido 3P

1,3 Difosfoglicerato

Fosfoenolpi-ruvato

ATP Pi

ATP Pi

Piruvato

oxalacetatoATPGTP

ATP

3 P Glicerato

De dónde provienen los precursores de la gluconeogénesis?

• Del tejido adiposo, el glicerol (Glicerol fosfato-DHAP-glu-cosa) de los triglicéridos.

• Del tejido muscular y los he-matíes, el ácido láctico (áci- do láctico-piruvato-glucosa).

• De la proteína muscular, la ala-nina que se transamina a piru-vato.

• Otros aminoácidos, llamados glucogenéticos.

Glucosa

PEP

Oxalacetato Alfa cetoglutarato

Succinil CoA

Fumarato

aminoácidos

aminoácidos

aminoácidos

Enzimas de la gluconeogénesis

• Piruvato carboxilasa, enzima que transporta al grupo carboxilo, mediada por la biotina

• Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa: fuera de la mitocondria trans-forma al oxalacetato en fosfoenolpirúvico. Requiere de GTP.

• Fructosa difosfatasa: enzima citosólica

PiADPoOxalacetatATPHCOPiruvatoBiotina

++⇒++ 3

2COGDPiruvatoFosfoenolpGTPoOxalacetat ++⇒+

PiPFOHPPFructosa +⇒+ 66,1 2

Glucosa 6 fosfatasa

• Esta reacción sobrepasa la catalizada por la hexoquinasa o la glucoquinasa.

• La enzima está localizada en el retículo endoplasma y tiene cinco subunidades.

G6P

G6P Glucosa+PiLuz del retículo endoplasma

Citosol

T1 T2 T3G6Fos.asa

Pro.Regulacon Ca++