SulfonilureasEstado Actual en el Tratamiento de la
Diabetes Mellitus
Dr.C Emilio Bustillo SolanoProfesor Titular- Especialista 2do. Grado Endocrinología
Hospital General Universitario Camilo CienfuegosSancti Spíritus
Holman RR. Diabetes Res Clin Pract. 1998;40(suppl):S21-S25; Modified from Ramlo-Halsted BA, Edelman SV. Prim Care. 1999;26:771-789.;UKPDS Group.Diabetes.1995;44:1249-1258.
Tiempo
Inicio
Diabetes Tipo 2Diabetes Tipo 2PrediabetesPrediabetes
Glucosa en ayuno
Glucosa postprandial
Secreción de Insulina
Resistencia a la Insulina
GLP 1
Características Clínicas y Bioquímicas de la Diabetes Mellitus Tipo 2.
~ 80 % función de las células β
Aspectos Fisiopatológicos – DM tipo 2
• Insuficiencia de las células pancreáticas.• Resistencia insulínica en músculo e hígado.
• Nivel Adipocito: Resistencia al efecto anti-lipolítico de la insulina
ac. grasos libres plasmáticos e intracelulares
Efectos tóxicos a nivel del músculo, hígado y células pancreáticas
Resistencia Insulínica + Fallo pancreático/aptopsis.
Efecto incretina (GLP-1 y GIP) resultante déficit secreción de GLP-1.
• Más impotante: Resistencia severa células pancreáticas al efecto estimulador GlP-1 y GIP.
DeFronzo R.A., Eldor R, Abdul-Ghani M: Diabetes Care 2013, 36(Suppl2).
Aspectos Fisiopatológicos – DM tipo 2
Secreción glucagón (células ) y sensibilidad hepática (glucagón) Producción glucosa - hepática y deterioro supresión gluconeogénesis
hepática por insulina.
Reabsorción glucosa renal
• SNC: Resistencia al efecto anoréxico – insulina contribuyendo desregulación del apetito y ganancia peso.
DeFronzo R.A., Eldor R, Abdul-Ghani M: Diabetes Care 2013, 36 (Suppl 2).
Historia - Sulfonilureas
• 1942 Janbson y col. : Algunas sulfonamidas provocaban Hipoglucemia.
• Primera generación década 1950: 1-butil-3-sulfonilurea (Carbutamida)
Tolbutamida, acetohexamida, tolazomida, clorpropamida.
• Segunda generación (1970): Glibenclamida, gliclazida, glipizida,
glibornurida.
• Tercera generación (1995): Glimepirida, glicazida-liberación modificada,
glipizida-sistema terapéutico gastrointestinal.
Representación de células pancreáticas. Rol canal K-ATP en la Insulinosecreción. N Engl J Med 2004, 350:1834-49.
1980
Reducción Esperada de HbA1c según la Intervención
1. Repaglinide is more effective than nateglinideAdaptado de Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32:193-203.
Intervención↓ Esperada de HbA1c
(%)
Intervención en estilo de vida 1 a 2%Metformina 1 a 2%Sulfonilureas 1 a 2%Insulina 1.5 a 3.5%Glinidas 1 a 1.5%1
Tiazolidinedionas 0.5 a 1.4%Inhibidores de -glucosidasa 0.5 a 0.8%Agonistas de GLP-1 0.5 a 1.0%Inhibidores de la DPP-IV 0.5 a 0.8%
Principios Generales para Iniciar Tratamiento Farmacológico – Pacientes Diabéticos Tipo 2 recién Diagnosticados.
• Terapia debe ser capaz de obtener un control glucémico a largo plazo evitando las reacciones adversas, principalmente: Hipoglucemia, e incremento del Peso corporal.
• La Terapia combinada es necesario para lograr el objetivo de control glucémico en muchos pacientes recién diagnosticados .
• Los medicamentos deberán modificar las alteraciones fisiopatológicas establecidas en la DM -2.
• Fallo progresivo de las células pancreáticas es el responsable del descontrol glucémico Medicamentos deben preservar la función pancreática.
• La resistencia a la insulina es un elemento relevante en la DM -2 Medicamentos deben disminuir la resistencia insulínica.
DeFronzo R.A., Eldor R, Abdul-Ghani M: Diabetes Care 2013, 36 (Suppl 2).
El Efecto de la Glibenclamida y Metformina sobre la concentración HbA1cen pacientes recientemente diagnosticados. UKPDS
THE LANCET • Vol 352 • September 12, 1998.
7
1977 - 1991
53 % pacientes-SU necesitaron tratamiento combinado
Durabilidad del Control Glucémico con los Sulfonilureas.
Datos Clínicos Sugestivos de Reserva Pancreática Funcional Mínima o Nula.
Inicio agudo de la Diabetes. Ausencia de sobrepeso corporal u obesidad en el momento diagnóstico. Tiempo de evolución de + 10 -15 años. Historia de descontroles agudos (cetosis y/o cetoacidosis diabética). Dosis iniciales elevadas de hipoglucemiantes orales.
Uso previo de insulina. Pérdida de peso involuntaria. Descontrol bioquímico: Glucemia ayunas > 11,1 mmol/L, HbA1c > 9% Presencia de enfermedades autoinmunes asociadas.
Canadian Medical AssociationCMAJ June 23,2009, 180(13):1310-1316
Guías Clínicas de Buenas PrácticasIDF, ADA-EASD, ACCE, ALAD
2012-2014
Organizaciones Internacionales
IDF. Algoritmo Terapéutico para la población con D. Mellitus Tipo 2.Vascular Health and Risk Management 2012:8 463–472.
Sulfonilurea
Metformina
Manejo de la Hiperglucemia en la Diabetes Mellitus Tipo 2. Declaración de la ADA – EASD. 2014
Diabetes Care Volume 37, Supplement 1, January 2014.
Tratamiento Sulfonilurea. Situaciones Especiales
• Diabetes Neonatal (mutaciones Kir 6.2 - receptor SU1)
• Tercera edad: Contraindicados los de acción prolongada. Tolbutamida: 500 mg/sub-dosis 12 horas
Glipizida: 5 mg/sub-dosis 12 horas Gliclazida: 40 mg/subdosis 12 horas
• Enfermedad arterial coronarias - SCA.• Insuficiencia cardíaca.
• Enfermedad renal crónica: Ac. Est.Creatinina:
-. 30 – 60 ml/mto./1,73 m²: Uso precaución – reducción dosis: Glibenclamida –Glimepirida.
Gliclazida - Glipizida -. < 30 ml/mto./1,73 m²: Contraindicado prescripción.
• Insuficiencia hepática severa: Riesgo hipoglucemia.
Riesgo de Complicaciones Cardiovasculares-
Sulfonilureas
Ensayos Clínicos Controlados Aleatorizados
RR: 1,22 IC- 95 %: 0,63- 2,39
Estudios ObservacionalesCohorte
RR: 1,26 IC- 1,18-1,34
Mortalidad Cardiovascular
Resumen Todos los EstudiosRR: 1,27 IC- 1,18-1,34
Infarto Agudo del Miocardio
Ensayos Clínicos Aleatorizados
RR: 0,88 IC-95 %: 0,74-1,05
Estudios CohorteRR: 1,16 IC-95 %: 0,97 –1,38
Estudios Caso-ControlRR: 1,3 IC-95 %: 1,09 – 8,33
Resumen Estudios Oberv.RR: 1,2 IC- 95 %: 1,06 – 1,36
Resumen Todos EstudiosRR: 1,11 IC- 95 %: 1,0 – 1,24
Ensayos Clínicos Aleatorizados
RR: 1,14 IC-95 %: 0,86-1,51
Estudio CohortesRR: 1,05 IC-95 %: 0,81-1,36
Resumen Todos los EstudiosRR: 1,09 IC-95 %: 0,9 – 1,32
Enfermedad Cerebrovascular Isquémica
33 983 pacientes: SU + Metf. Tasa 16,9 muertes /1000 usuarios año
7 864 pacientes: Inhibidor DPP-4 + Metf. Tasa 7,3 muertes/1000 pacientes año
Favor I-DPP-4Favor SU
Combinación de la Terapia Metformina + SU vs. Metformina + I-DPP-4.Asociación con eventos cardiovasculares adversos relevantes
y mortalidad global.
Conclusiones
• El tratamiento con sulfonilureas ha demostrado su efectividad para mejorar
el control glucémico a corto plazo, sin embargo, múltiples investigaciones
han afirmado que inducen a una disfunción progresiva de las células ,
favoreciendo al fallo terapéutico a mediano y a largo plazo.
• Las sulfonilureas no modifican ninguno de los mecanismos patogénicos
múltiples de la DM Tipo 2, por lo que no son un medicamento ideal para
estos pacientes.
• El paciente diabético es una persona de alto riesgo para las complicaciones
cardiovasculares. A pesar de las limitaciones de las investigaciones
observacionales, a la hora de decidir el tratamiento con las sulfonilureas,
debemos tener presente que estos medicamentos pudieran favorecer la
aparición de estas complicaciones crónicas.