Session IV

Professor Stanley KayeRoyal Marsden HospitalLondon, UK

The shift, moving forward

Základní úvahy

1. Co je přiměřeným cílem léčby, co napomůže při rozhodování?

– přežití bez progrese (PFS)

– celkové přežití (OS)

– perspektiva pacientů

– vliv na kvalitu života

2. Jak můžeme předpovědět, která nemocná bude mít prospěch z léčby Avastinem?

– klinické charakteristiky (suboptimální cytoredukce)

– cirkulující VEGF-A, polymorfismus („single nucleotid polymorfism“ - SNP)

– funkční zobrazovací metody

Základní úvahy

3. Jak se může užití Avastinu v budoucnu rozšiřovat?

– léčba do progrese

– pacientky s rekurentním onemocněním citlivým nebo resistentním k platině

– nové kombinace:

• týdenní paklitaxel

• intraperitoneální chemoterapie

• jiné cílené léky, např. jiné anti-angiogenní léky

– po progresi nemoci u pacientek již léčených Avastinem

Professor Stanley KayeRoyal Marsden HospitalLondon

Avastin u pokročilého ovariálního karcinomu

Pokroky v perspektivách, pokroky ve výsledcích

Léčba cílena VEGF u ovariálního karcinomu:bude to „velká chvíle“?

• Skupina VEGF hraje klíčovou úlohu v biologii zdravého vaječníku i u nádorů vaječníku

• U ovariálního karcinomu je monoterapie Avastinem účinnější než u jiných solidních nádorů s výjimkou karcinomu ledviny

Kaye SB. J Clin Onc, 25, 5150-2, 2007, edit.

Malé molekuly inhibující receptor –

inhibitory tyrosinkinázy

– P– PP– P

–

– P– P

P– P–

– P– P

P– P–

VEGFVEGF

receptor-2

Kationový kanál

PermeabilitaProtilátky inhibující

VEGFBevacizumab

Protilátky inhibující VEGF receptor

Solubilní VEGF receptory

(VEGF-TRAP)

RibozymyMigrace, permeabilita, syntéza DNA, přežití

LymfangiogenezeAngiogeneze

Inhibitory tyrosinkinázy

GOG 218 ICON-7

• Bez bezpečnostních problémů (hypertenze >20 %; perforace střeva <2 %)

• A co celkové přežití?

• Obě studie mají pozitivní výsledek – vysoce signifikantní prodloužení přežití bez progrese

• Poměr rizik: 0,70 a 0,81

HR=poměr rizik, CI=interval spolehlivosti

Souhrn informací o produktu AvastinRoche Data on File

Perren, et al. NEJM 2011

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Pra

vdě

po

do

bn

ost

pře

žití

be

z p

rog

rese

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0

Doba (měsíce)

CP + Av15 Pl (Arm II)

CP + Pl Pla (Arm I)

CP + Av15 Av15 (Arm III)

ICP + Pla

Pl(n=625)

IICP + Av15

Pl(n=625)

III CP + Av15 Av15(n=623)

Medián PFS(měsíce)

10,6 11,6 14,7

HR

(95% CI)

0,89

(0,78–1,02)

0,70

(0,61–0,81)

p jednostranný test (log rank)

0,0437* <0,0001*

CP

(n=764)CP + Av7,5

Av7,5 (n=764)

Medián PFS(měsíce)

17,3 19,0

HR (95% CI) 0,81 (0,70–0,94)

Log-rank test p=0,0041

0 6 12 18 24 30 36

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0

Doba (měsíce)

17,3 19,0

15%

Pra

vdě

po

do

bn

ost

pře

žití

be

z p

rog

rese

Perren, et al. NEJM 2011

Vliv na celkové přežití – plánovaná analýza podskupiny s vysokým rizikem (stádium III se suboptimální cytoredukcí/stádium IV)

ve studii ICON7

Podskupina s vysokým rizikem

CP (n=234)

CP + Av7,5 Av7,5 (n=231)

Úmrtí, n (%) 109 (47) 79 (34)

Medián, měsíce 28,8 36,6

Log-rank test p=0,002

Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)

0,64 (0,48–0,85)

Přežití 1 rok (%) 86 92

1,00

0,75

0,50

0,25

0

1,00

0,75

0,50

0,25

0

Doba (měsíce)Doba (měsíce)0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 390 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39

Pra

vdě

podo

bnos

t př

ežití

Pra

vdě

podo

bnos

t př

ežití

Zásadní otázky

1. Co je nejdůležitějším cílem léčby, na jehož základě se o způsoby léčby rozhodujeme?

2. Jak můžeme předpovědět, která nemocná bude mít z léčby Avastinem prospěch?

3. Jak se v budoucnu dále rozšíří možnosti používání Avastinu?

Co je nejdůležitějším cílem léčby, který nám napomáhá při diskusi s pacientem a při rozhodování o léčbě?

• Jsou „střední přežití bez progrese“ a „celkové přežití“ smysluplné?

• “Kdy se má nemoc vrátí?”

• “Můžete s tím něco dělat?”

• “Jaká je odvrácená strana té léčby?”

Názor

• Nabídněte léčbu těm pacientkám, kterým může přinést nejvyšší prospěch ve smyslu doby do rekurence

Jak můžeme předpovědět, která nemocná bude mít z léčby Avastinem prospěch?

• Pacientky, u kterých bylo při operaci dosaženo suboptimální cytoredukce

– Co je suboptimální cytoredukce?

• jakékoli reziduum, nebo reziduum >1 cm?

• Cirkulující biomarkery

– pVEGF-A

• jsou dostupné analytické metody dostatečné robustní?

– polymorfismus

• Funkční zobrazování

– je DC-MR při primární léčbě užitečný?

Jak se v budoucnu dále rozšíří možnosti používání Avastinu?

• Trvání léčby

– AGO-OVAR 17

• Léčba rekurentního/resistentního onemocnění

– OCEANS, GOG-0213, AURELIA

• Kombinace s týdenním režimem paklitaxelu

– GOG-0262, OCTAVIA, ROSiA

• Kombinace s intraperitoneální chemoterapií

– GOG-0252

• Opakovaná léčba Avastinem

– MITO/MaNGO

Počet v rizikuCG + Av15 242 203 92 33 11 0CG + Pl 242 177 45 11 3 0

Aghajanian, et al. ASCO 2011

OCEANS: významně delší přežití bez progrese (PFS) při léčbě Avastinem ve srovnání se standardní chemoterapií

CG + Pl → Pl

(n=242)

CG + Av15 → Av15

(n=242)

Příhody, n (%) 187 (77,3) 151 (62,4)

Střední přežití bez progrese měsíce (95% interval spolehlivosti)

8,4

(8,31–9,66)

12,4

(11,40–12,71)

Poměr rizik (stratifikovaná analýza) (95% interval spolehlivosti)Log-rank p

0,484

(0,388–0,605)<0,0001

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0Pra

vděp

odob

nost

pře

žití

bez

prog

rese

Doba (měsíce)

0 6 12 18 24 30

Kdy budou nová data

2012 2013 2014

GOG-0213Data o účinnosti a

bezpečnosti

OCTAVIAKonečná data o

bezpečnosti (přihlášeno na ASCO 2012)

OCTAVIA přežití bez progrese

AURELIApřežití bez progrese

(přihlášeno na ASCO 2012) Avastin v primární léčbě

Avastin při rekurenci

OCEANS AURELIA

GOG-0252přežití bez progrese

GOG-0262Data o účinnosti a

bezpečnosti

ICON 7Konečné hodnocení

celkového přežití

AURELIAkvalita života

Konečné hodnocení celkového přežití

Jak se v budoucnu dále rozšíří možnosti používání Avastinu?

• Nové kombinace

– anti-angiogenní léky, např. inhibitory tyrosinkinázy receptoru VEGF, léky rozrušující cévy („disrupting agents“)

– inhibitory poly(adenosindifosfátribóza)polymerázy (PARP)

• Následně po neoadjuvantní chemoterapií/intervalové cytoredukci

Jiné antiangiogenní léky

• U všech šesti zaznamenána účinnost při monoterapii

• Nyní je třeba vyčkat výsledků tří randomizovaných studií hodnotících konkurenční a udržovací léčbu inhibitory tyrosinkinázy v primární léčbě nebo ve druhé linii

Inhibitory tyrosinkinázyLék Molekulární cíl Výsledek

Cediranib VEGFR/PDGFR • Randomizovaná studie fáze III, relaps(ICON-6)

Sunitinib VEGFR/PDGFR • Aktivita při monoterapii

Pazopanib VEGFR/PDGFR • Randomizovaná studie fáze III, primární léčba

Sorafenib VEGFR/PDGFR/RAF • Aktivita při monoterapii

Vargatef (BIBF 1120) VEGFR/PDGFR/FGFR • Randomizovaná studie fáze III, primární léčba

Cabozantinib (XL184) VEGFR/MET • Odpověď 32 % vč. 29 % odpovědí při onemocnění rezistentním/refrakterním k platině – probíhající studie fáze II

Ano

NeReziduum po operaci?

Avastin + chemoterapie (režim s platinou)

Chemoterapie (režim s platinou)

Opakovaná léčba chemoterapií + Avastin?

Citlivost k platině?

Avastin + chemoterapie Chemoterapie

Ano Ne

Návrh jednoduchého algoritmu pro indikaci Avastin u žen, které jsou kandidátkami operace

Rekurence

Intervalová cytoredukce

Primární operace

Ovariální karcinom stádia III/IV

Neoadjuvantní chemoterapie

Avastin v léčbě karcinomu vaječníků

• Skutečný pokrok v léčbě tohoto onemocnění

• Představuje jedeno z klíčových zlepšení léčby v posledních 15 letech

For the first timein 15 years