QSAR: Term paper

Quantitative structure-antioxidant activity relationship of trans-resveratrol oligomers, trans-4,4’-dihydroxystilbene dimmer, trans-resveratrol-3-O-glucuronide, glucosides: Trans-piceid, cis-piceid, trans-astringin and trans-resveratrol-4’-O-β-D-glucopyranoside.

Mikulski D, Molski MEuropean Journal of Medicinal Chemistry 45(2010) 2366-2380

ผู้��ทำ��ร�ยง�นนางสาว สโรชิน สนติวรางกู ร รหั�สประจำ��ตั�วน�กศึ�กษ� 4903052

PYPY/B

ว�นส�งร�ยง�น 7 กูนยายน 2553

Polyphenols เป็�นกูลุ่��มสารส�าคัญจากูธรรมชิาติ ซึ่��งแสดงฤทธ"ทางเภสชิวทยาเป็�น Antioxidant โดยยบย&งอน�ม ลุ่อสระ ในกูระบวนกูาร Lipid oxidation สารท�กูติวในกูารศึ�กูษาน,&ม,หลุ่กูฐานสนบสน�นป็ระสทธภาพในกูารแสดง Radical scavenging activity ท,�ด, ในบทคัวามน,&ผู้ 1ท�ากูารศึ�กูษาได1ใชิ1 3-D QSAR analysis ศึ�กูษาคัวามสมพนธ3ระหว�างโคัรงสร1างกูบฤทธ"ติ1านอน�ม ลุ่อสระของสารกูลุ่��ม Polyphenols ท,�ผู้�านกูระบวนกูาร Optimization โดยอาศึย Density

functional theory เพ5� อคั�า นวณ Physical descriptors ท,�สมพนธ3กูบฤทธ" Antioxidant จากูกูารศึ�กูษาพบป็ระเด7นท,�น�าสนใจเกู,�ยวกูบโคัรงสร1างของสารดงน,&

1.) trans-stilbene moiety เป็�นโคัรงสร1างส�า คัญท,�ท�า ให1สารสามารถแสดง Radical

scavenging activity ท,ด, จากูกูารศึ�กูษา พบว�าโคัรงสร1างท,�เป็�น trans form จะวางติวในแนวระนาบ ซึ่��งชิ�วยให1เกูด delocalization ของ unpaired electron ติลุ่อดท&งโคัรงสร1าง เม5�อ neutral

compounds เป็ลุ่,�ยนเป็�น phenoxy radicals ซึ่��งม,โคัรงสร1างเป็�น Semi-quinone จะได1โคัรงสร1างเรโซึ่แนนซึ่3หลุ่ายโคัรงสร1าง แลุ่ะม, spin distribution ของ unpaired electron ติ��า ท�าให1 radicals ดงกูลุ่�าวม,คัวามเสถ,ยรทางพลุ่งงานส ง

เน5�องจากูส�วนของ trans-stilbene moiety ป็ระกูอบด1วย vinyl group ติ�อกูบ phenyl rings 2 วง ส�วนของ vinyl bond ม, HOMO density ส งกูว�าบรเวณอ5� น ท�า ให1เป็�นส�วนท,�ไวติ�อกูารเกูดป็ฏิกูรยากูบอน�ม ลุ่อสระแลุ่ะสารท,�ว�องไวติ�อป็ฏิกูรยาติวอ5�นๆ นอกูจากูน,&ส�วน Hydroxyl groups

ม, HOMO distribution ส ง ท�าให1สามารถถ กู attacked ด1วยอน�ม ลุ่อสระง�ายกูว�า ในทางติรงข1าม cis stereoisomers ม,กูารเบนของโคัรงสร1างออกูจากูระนาบ เน5�องจากูโคัรงสร1างม, Torsional

flexibilitiy ส ง ซึ่��งสมพนธ3กูบพลุ่งงานภายในโคัรงสร1าง ท�า ให1ม,คัวามสามารถในกูารให1อเลุ่7กูติรอนแลุ่ะโป็รติอนแกู�อน�ม ลุ่อสระติ��ากูว�า trans forms นอกูจากูน,& spin density ของ phenoxy radicals ส งกูว�าของ trans forms ท�าให1คัวามเสถ,ยรทางพลุ่งงานติ��ากูว�า คัวามไวติ�ออน�ม ลุ่อสระจ�งติ��ากูว�าด1วย

2.) Hydrogen atoms ของ OH groups วางติวอย � ในแนวเด,ยวกูบ phenyl rings โดยติ�าแหน�ง 4-OH ลุ่ะ 4’-OH บน phenyl rings เป็�นส�วนส�าคัญท,�ว�องไวติ�ออน�ม ลุ่อสระ จากูกูาร

ศึ�กูษาพบว�า OH bonds ติ�าแหน�งดงกูลุ่�าวยาวกูว�าติ�าแหน�งอ5�น ท�าให1พนธะม,คัวามแข7งแรงน1อยกูว�า แลุ่ะอน�ม ลุ่อสระสามารถเข1าไป็แติกูพนธะได1ง�าย ท�าให1ได1 4-O แลุ่ะ 4’-O radicals ท,�ม,คัวามเสถ,ยรมากูกูว�า cation radicals แลุ่ะ phenoxy radicals อ5�นๆ เม5�อติ�าแหน�ง 4-OH ลุ่ะ 4’-OH

ถ กูแทนท,�ด1วย glucopyranose หร5อ glucuronic acid ส�าหรบสารกูลุ่��ม glucosides คัวามยาวพนธะจะส&นกูว�า ท�าให1พนธะแข7งแรงกูว�า ม,คัวามสามารถให1อเลุ่7กูติรอนได1ติ��ากูว�าโคัรงสร1างท,�ม, Free

OH ส�งผู้ลุ่ให1ฤทธ" Free radical scavenging activity ลุ่ดลุ่ง3.) กูลุ่ไกู H-transfer ม,บทบาทท,�ส�าคัญกูว�ากูลุ่ไกู electron transfer ในกูารออกูฤทธ"ติ1าน

อน�ม ลุ่อสระของ Polyphenols โดยพจารณาระหว�าง homolytic bond association enthalpy (BDE)

กูบ Adiabatic ionization potential (AIP) กูลุ่ไกู H-transfer จะเกู,�ยวข1องกูบกูารแติกูของพนธะ O-

H ซึ่��งสามารถวดด1วยคั�า BDE ส�วนอ,กูกูลุ่ไกูเกู,�ยวข1องกูบคัวามไวในกูารให1อเลุ่7กูติรอนแกู�อน�ม ลุ่อสระ ซึ่��งพจารณาจากูกูารวดคั�า AIP โดยป็กูติโคัรงสร1างท,�เป็�น antioxidant ท,�ด,จะติ1องม,คั�าท&งสองติ��าๆ จากูกูารศึ�กูษาพบว�าคั�า BDE ติ��ากูว�าคั�า AIP แสดงว�าสารกูลุ่��ม Polyphenols

ท,�ท�ากูารศึ�กูษาม,แนวโน1มในกูารออกูฤทธ"โดยกูารให1โป็รติอนเป็�นกูลุ่ไกูหลุ่กู นอกูจากูน,&สารท,�เป็�น trans forms ม,คั�า AIP แลุ่ะ BDE ติ��ากูว�า cis forms ท&งใน gas phase แลุ่ะ water medium ท�าให1 trans forms ม,แนวโน1มท,�ออกูฤทธ"ด,กูว�า cis forms

จากูบทคัวามฉบบน,&ท�าให1เราทราบถ�งคัวามสมพนธ3ระหว�างลุ่กูษณะโคัรงสร1างท,�ส�าคัญแลุ่ะจ�าเป็�นของสารกูลุ่��ม Polyphenols ในกูารออกูฤทธ"ติ1านอน�ม ลุ่อสระท,�ด, ส�งท,�คัวรท�าศึ�กูษาติ�อไป็ คั5อ กูารสร1าง QSAR model ป็ระเมนกูารออกูฤทธ"ติ1านอน�ม ลุ่อสระของสารกูลุ่��มน,& โดยเลุ่5อกูพารามเติอร3ท,�สามารถท�านายผู้ลุ่กูารออกูฤทธ" ให1ม,คัวามสมพนธ3เป็�นเส1นติรงกูบกูารทดลุ่องจรงมากูท,�ส�ด (น�นคั5อท�าให1คั�า Regression coefficient ของสมกูารใกูลุ่1เคั,ยงหร5อเท�ากูบ 1.0) น�าไป็สร1างสมกูารแสดงคัวามสมพนธ3

กูารทดสอบฤทธ"ติ1านอน�ม ลุ่อสระสามารถศึ�กูษาได1ด1วยหลุ่ายวธ, เชิ�น 1.) DPPH assay

โดยวดคั�า Absorbance (Abs) ของ DPPH radical หลุ่งจากูท�าป็ฏิกูรยากูบสารกูลุ่��ม Polyphenols

ท,�คัวามยาวคัลุ่5�น 517 nm คั�า Abs ลุ่ดลุ่งเม5�อเท,ยบกูบ control (ม,เฉพาะ DPPH) แสดงว�าสารกูลุ่��มน,&ได1ออกูเป็ลุ่,�ยน DPPH จากู radical form เป็�น reduced form (DPPH-H) โดยสงเกูติได1จากูส,ของ DPPH จากูส,ม�วงเป็ลุ่,�ยนเป็�นส,เหลุ่5อง จากูน&นน�าคั�า Abs มารายงานผู้ลุ่เป็�นคั�า EC50 หร5อ IC50 เท,ยบกูบ control group 2.) FRAP assay เป็�นวธ,วดคัวามสามารถในกูารเป็�น reducing agents

ของ Antioxidants โดยอาศึยหลุ่กูกูาร reduction ของ Fe3+ เป็�น Fe2+ แลุ่1ววดกูารเป็ลุ่,�ยนแป็ลุ่งส, ในกูารวเคัราะห3จะใชิ1 Ferric tripyridyltriazine (Fe3+-TPTZ) complex ซึ่��งเป็�นสารลุ่ะลุ่ายไม�ม,ส, มาท�าป็ฏิกูรยากูบ Antioxidant ซึ่��ง Complex ดงกูลุ่�าวจะถ กู reduced ท,� Fe3+ กูลุ่ายเป็�น Ferrous

tripyridyltriazine (Fe2+-TPTZ) complex จากูน&นวดคั�า Abs ท,�เพ�มข�&นท,�คัวามยาวคัลุ่5� น 595 nm

แลุ่1วรายงานเป็�นคั�า FRAP value ซึ่��งบ�งบอกูคัวามสามารถในกูารร,ดวซึ่3 Fe3+-TPTZ complex

เม5�อท�ากูารทดสอบฤทธ"แลุ่1ว น�าผู้ลุ่วเคัราะห3ท,�ได1มาใชิ1สร1าง QSAR model ดงท,�ได1กูลุ่�าวไป็