Primocolonisation:
Quelles bactéries traiter en dehors de
Pseudomonas aeruginosa?
Anne Prévotat
CRCM adulte Lille
12 mars 2015
En dehors de Pseudomonas….
Registre français 2012
Sténotrophomonas maltophilia
SARM
Burkholderia Cepacia
Achromobacter xylosoxidans
7.4%
9.9%
1.7%
5.4%
SAMS 54%
Pseudomonas 42%
Et le microbiote respiratoire?
Les poumons et les voies aériennes, chez le sujet sain et dans les maladies chroniques
respiratoires contiennent une communauté microbienne qui n’est pas détectée
par les méthodes de culture classique
Déterminants de la composition
du microbiote respiratoire:
- Inhalation bactérienne
- Clairance bactérienne
- hôte
Dickson P, Lancet 2014
Antibiotiques inhalés? PO?
Corticoïdes?
Et le microbiote respiratoire?
Pas de corrélation entre
la sensibilité
bactérienne in vitro et
l’amélioration clinique
Dickson P, Lancet 2014
Chmiel JF, Ann Am Thorac Soc 2014
La densité
bactérienne
n’augmente pas
avant et pendant EA
Problématique
- Le germe isolé est il responsable des symptômes du
patient?
- Contraintes du traitement antibiotique?
- Impact d’une antibiothérapie « systématique » sur le
microbiote respiratoire?
- Impact de cette bactérie si elle colonise le patient?
Pourquoi éradiquer?
Pas de récupération du VEMS
dans les 3 mois suivant l’exacerbation
aigue
Sanders, AJRCCM 2010
Smyth AR, J Cyst Fibros 2014
Pourquoi
éradiquer?
Staphylococcus aureus résistant à la
méticilline
Staphylococcus aureus
-Cocci gram positif-Bactérie ubiquitaire-30-50% des sujets sains: colonisation nasale à SAMS
Résistance à la pénicilline G par une pénicillinase: 70-80% des SA
SAMS
Péni G R
Amoxicilline R
Amox-clav S
Actifs: Amox-clav, Céphalosporines, Imipénéme Goss CH, J cyst Fibros, 2011
https://depts.washington.edu
1928, A.fleming. Pénicillium
Staphylococcus aureus résistant à
la méthicilline
Goss CH, J cyst Fibros, 2011
Hoffman LR, PNAS 2006
Dans la mucoviscidose: infection chronique à SA
provoque l’apparition de SCV: small colony
variants
Résistance aux antibiotiques plus importante
L’infection chronique à SA provoque une
Organisation bactérienne en biofilm
Prévalence: 3 à 11 % en Europe25% aux USA
Dasenbrook EC et al, AJRCCM 2008; 178:814-21
Quel est l’impact de la colonisation à SARM sur la fonction respiratoire?
13922 patients SARM-
1732 patients SARM+
≥ 3 ECBC
8-21 ans
p<0,001
Dasenbrook EC, JAMA 2010
Diminution de la survie
Etude prospective janvier 2011-Mars 2013
Objectif: étudier l’efficacité, la tolérance et la faisabilité d’un protocole d’éradication
du SARM chronique
Biantibiothérapie PO et décolonisation nasale
Au moins 3 ECBC positifs sur les 6 derniers mois, 11 patients inclus
Rifampicine 15mg/kg/J et acide fusidique 30 mg/kg/j Ou acide fusidique et clindamycineOu rifampicine et clindamycine
6 mois
Vanderhelst E et al, J Cyst Fibros 2013
Décolonisation nasale:Mupirocine dans les 2 narines 3x/j pendant 5 joursDouche chlorhexidine 1x/j pendant 5 jours
Eradication: Au moins 3 ECBC négatifs après 6 mois de suivi
Vanderhelst E et al, J Cyst Fibros 2013
A 6 mois: 1 récidive50 % des patients étaient colonisés à SARM depuis plusieurs années (18 mois-9 ans)
Hall H et al, Respir Med 2015
1 ECBC positif à SARM entre juillet 2007 et janvier 2012
Primocolonisation: 3 ECBC consécutifs précédents négatifs dans les 12 derniers mois
Critère de jugement principal: pourcentage d’éradication après un traitement
antibiotique par voie oral
Puis persistance de la négativation à 6 et 12 mois
Hall H et al, Respir Med 2015
Rifampicine 300mg x2/j
Acide fusidique 500mg x3/j
Une bithérapie par voie orale est plus efficace pour éradiquer le SARM
qu’une monothérapie à J15, 6 mois ou 12 mois.
Durée moyenne de traitement: 14 jours
L’association la plus efficace est Rifampicine et Acide fusidique
Pas de mise en évidence de facteurs associés à l’éradication
NS
STAR-too:early methicillin resistant SA therapy in cystic fibrosis
Traitement précoce du
SARM, patients CF de 4
à 45 ansBithérapie PO 14 jours
Systématique
Exacerbations
Etude randomisée, multicentrique aux USA, ouverte comparant un protocole
d’éradication du SARM à un groupe qui n’est traité qu’en cas de signes
d’exacerbation
En cours de recrutement
Bithérapie: Rifampicine 300mg x2/j et Bactrim 40 mg/kg x 2/j
Sauf si < 8 ans ou SARM résistant au Bactrim: Minocycline
Application intranasale de Mupirocine x2/j pendant 14 jours
clinicalTrials.gov
PMEP: persistant methicillin resistant SA eradication protocol
Traitement du SARM persistant chez des patients CF ≥ 12 ans :
Rifampicine + Bactrim + Vancomycine inhalée (250mgx 2/j) n=20
Rifampicine + Bactrim + placebo inhalé n=20
28 jours
Jennings et al, Trials 2014.15:223
Objectif: déterminer si une antibiothérapie par voie orale associée à des aérosols de Vancomycine sont bien tolérés et permettent une éradication du SARM
Critère de jugement principal: Pourcentage de patients ayant un ECBC sans SARM à 1 mois.
Recrutement en cours…Recrutement en cours…
• 3 pathogènes émergents dans la mucoviscidose
• Facteur de virulence majeur: capacité de produire et de survivre
au sein d’un biofilm
• Résistance intrinsèque non définies:
– La détermination des CMI est réalisée sur des concentrations
plasmatiques d’antibiotiques et non intrapulmonaire
– Discordance entre les recommandations européennes (
EUCAST) et américaines (CLSI) sur les résistances naturelles de
ces bactéries
Abbott IJ, Semin Crit Care Med 2015; 36:99-110
Achromobacter xylosoxidans
Jo B, 22 ans
• Mucoviscidose diagnostiquée dans la première année de vie
• Colonisation à SAMS
• Colonisation intermittente à Pseudomonas aeruginosa,
dernière en septembre 2013
• ABPA traitée par sporanox depuis octobre 2013
• Diabète insulino-dépendant depuis l’âge de 14 ans
• Pas d’atteinte ORL
• Insuffisance pancréatique exocrineDelursan Lanzor 30 mg, 1-0-2Creon 25000, 13 gélules/jPulmozyme 1/jLantus, 18U le soirInsuline rapideAntibiothérapie alternée Sporanox 10 mL x 2/j
Jo B, 22 ans
• Stable
• A 2 à 3 cures d’antibiothérapie par voie orale/an malgré
l’antibiothérapie alternée
• VEMS habituel: 2500-2900 mL
Consultation 09/02:
Toux nocturne et matinale sèche mais a arrêté son Sporanox
Pas de réveil nocturne
Pas de majoration de l’encombrement
VEMS 2600 mL/71%
Dernier ECBC positif à Staphylococcus aureus sensible à la méthicilline
Reprise du Sporanox
ECBC du 9/02, rendu le 16/02
ECBC du 09/02, rendu le 16/02
Que faites vous?
• Eradication Achromobacter Xylosoxidans?
– Si oui:
• Cure IV?
• Aérosols?
• Pas de modification thérapeutique?
• Appel du patient pour voir son état clinique à 5 jours
de la reprise du sporanox?
• Reprogrammé en consultation à 1 mois?
• Revu à 3 mois?
Que faites vous?
• Eradication Achromobacter Xylosoxidans?
– Si oui
• Cure IV?
• Aérosols?
• Pas de modification thérapeutique
• Appel du patient pour voir son état clinique à 5 jours
de la reprise du sporanox?
• Reprogrammé en consultation à 1 mois
• Revu à 3 mois
Revient en urgence le 03/03
• Ne va pas bien
• Signes d’exacerbation aigue: toux, expectoration plus
abondante, collante, sale, majoration de dyspnée: pour la
montée d’un étage et la marche rapide
• Sp02 94%, Auscultation: ronchis bilatéraux
• VEMS 1.48/40%
Mise en route d’une cure associant:
- Ceftazidime, 10 g/24h
-Aérosols de colimycine 2Mx2/j
-Ciflox 750mgx2/j
- 15 cas colonisés chroniques à
Achromobacter xylosoxidans (depuis au
moins 3 ans) comparés à 15 témoins
-Comparaison du déclin du VEMS sur 9
ans de suivi.
Diminution du VEMS de 4,9% par an vs 2%
Par an dans le groupe témoin
Corrélation entre sérodiagnostic
anti-achromobacter et déclin du
VEMSRonne Hansen, J cyst Fibros 2006
Wang M et al, J Cyst Fibros 2013
Etude rétrospective Danoise, jan 2000 à déc 2011
Impact d’une antibiothérapie précoce sur Achromobacter lors de sa mise en
évidence?
457 patients suivis dans le centre
47 primo-infections Achromobacter
25 antibiotiques inhalés 22 pas d’antibiotiques inhalés
-Ceftazidime, 2g X 2/J
-Colimycine 2MU x2/j
-TOBI 300 mg X 2/j
5,2 % en 200011,4 % en 2011
+ cure ATB IV
Résistance naturelle d’Achromobacter xylosoxidans
10 pas d’ATB12 ATB PO ou IV
p<0,01
Wang M et al, J Cyst Fibros 2013
-Pas de recommandations thérapeutiques
-Résistance intrinsèque? Souvent très résistant sur antibiogramme
-Aminosides, fluoroquiolones, aztréonam: faible efficacité
-Associer des antibiotiques inhalés: Colimycine
Abbott IJ, Semin Crit Care Med 2015; 36:99-110
Achromobacter xylosoxidans
Stenotrophomonas maltophilia
Stenotrophomonas maltophilia
Abbott IJ, Semin Crit Care Med 2015; 36:99-110
Bacille Gram négatif aérobie strict
Bactérie de l’environnement:
Sols, plantes, animaux
Peut coloniser le matériel hospitalier
• Etude de cohorte longitudinale, 1997-2008, 687 patients
• Objectif: Impact de l’infection chronique à Stenotrophomonas
maltophilia sur la mortalité ou le recours à la transplantation
pulmonaire.
– 44 patients colonisés chronique à S.maltophilia
– 21 patients colonisés de manière intermittente
– 622 patients: jamais de S.maltophilia identifié
• Pendant le suivi:
– 95 patients transplantés
– 49 décès
Waters W et al, J Cyst Fibros, 2013
144 évènements
Caractéristiques des patients dans la première année de suivi
Infection chronique à S.maltophilia: ≥ 2 ECBC positifs à S.maltophilia dans les 12
derniers mois
Colonisation intermittente: 1 ECBC positif ou LBA dans l’année
Waters W et al, J Cyst Fibros, 2013
J Cyst Fibros, 2013
Infection chronique à S.maltophiliaInfection chronique à S.maltophilia
Courbe de survie (sans transplantation) pendant la durée de l’étude
En fonction du statut de colonisation à S.maltophilia au début de la période de suivi
Waters W et al, J Cyst Fibros, 2013
• Analyse multivariée, après ajustement sur le VEMS
Waters V, J Cyst Fibros, 2013
Colonisation chronique à Stenotrophomonas maltophilia: X3 le risque de
mortalité ou de recours à la transplantation pulmonaire
Risque plus élevé que la colonisation à B.Cepacia
Stenotrophomonas maltophilia
Bactrim forte dose: 15mg/kg TMP, en 3 prises
-Résistance naturelle aux carbapénèmes: sélection++
-Intérêt d’un traitement actif sur le biofilm: moxiflo ou levofloxacine
mais pas en monothérapie
-1ère intention: Ticarcilline-clavulanate et Bactrim
-Efficacité de la Tigécycline: a faire tester en bactériologie
Abbott IJ, Semin Crit Care Med 2015; 36:99-110
Burkholderia Cepacia
• 17 espèces génétiques différentes identifiées
• B. multivorans et B.cenocepacia les plus fréquentes
• Plusieurs études épidémiologiques ont retrouvé une forte
contagiosité
Abbott IJ, Semin Crit Care Med 2015; 36:99-110
Alexander, Am J Transplant 2008
Abbott IJ, Semin Crit Care Med 2015; 36:99-110
Burkholderia Cepacia
Bactrim forte dose: 15mg/kg TMP, en 3 prises
Souvent sensible au meronem
Résistant à la colimycine
Bithérapie ou Trithérapie
Expérience d’éradication en angleterre:mise en route d’une cure par voie IV suivie
d’ATB inhalés
Efficacité: sur 14 patients traités par 2 à 5 ATB IV pendant 28 jours, seuls 4
patients/14 ont éradiqué le BCC ( 29%)
Primocolonisation: SARMA éradiquer
– Antibiothérapie par voie orale la plus évaluée:
• Rifampicine 300 mgx2/j
• Acide fusidique 500 mgx3/j
• Si résistant: bactrim/minocycline
– Associer:
• une décontamination nasale par mupirocine, 1 application dans
chaque narine x2/j 5 à 10 Jours
• Douche chlorexidine 5 jours
– En cours d’évaluation: Aérosols de vancomycine 250mg x 2/j
diluer 250 mg de vancomycine IV à reconstituer dans 5 mL de SSI.
15 jours
Primocolonisation:
• Intérêt des antibiotiques par voie inhalée: colimycine
• Retarde l’émergence d’Achromobacter dans ECBC
Stenotrophomonas matophilia
Burkholderia cepacia
A éradiquer, avec une bi ou tri-thérapie par voie IV.
Tenir compte de la sensibilité à l’antibiogramme et des allergies
Mais efficacité très faible: 30%
A éradiquer?
Achromobacter xylosoxidans