Mortalitäts-Studien bei Herzinsuffizienz Placebo kontrollierte Studien bei Herzinsuffizienz
NYHA-Stadium II-IV:
US-StudienprogrammCIBIS-II
MERIT-HFCOPERNICUS
Von der Kontraindikation zur Standardtherapie
Pharmacological Differences Within the Pharmacological Differences Within the Blocker Class Blocker Class
Agents currently evaluated for heart failureAgents currently evaluated for heart failure
11 22 11 Ancillary Ancillary
blockadeblockade blockadeblockade blockade ISA effects*blockade ISA effects*
CarvedilolCarvedilol ++++++ +++ ++++++ +++ - +++- +++
MetoprololMetoprolol ++++++ - - -- -- --
BisoprololBisoprolol ++++++ - - -- -- --
BucindololBucindolol ++++++ +++ -+++ - ++++ --
*anti-oxidant, anti-endothelin, anti-proliferative *anti-oxidant, anti-endothelin, anti-proliferative
lack lack of of 11 receptor upregulationreceptor upregulation
Die frühen Herzinsuffizienz Studien NYHA-Stadium II-III
US-Carvedilol Studienprogramm inkl. MOCHA-Studie 1996
CIBIS-II 1999 (Bisoprolol) MERIT-HF 1999 (Metoprolol)
Carvedilol
Placebo
Überleben
Tage0 50 100 150 200 250 300 350 400
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
Risiko Reduktion=65%p<0.001
Packer et al (1996)Packer et al (1996)
CIBIS-II Investigators (1999)CIBIS-II Investigators (1999)
0 200 400 600 800
1.0
0.8
0.6
0
Bisoprolol
Placebo
Tage)
p<0.0001
Überleben
Risiko Reduktion=34%
The MERIT-HF Study Group (1999)The MERIT-HF Study Group (1999)
Monate
Mortalität (%)
0 3 6 9 12 15 18 21
20
15
10
5
0
Placebo
Metoprolol CR/XL
p=0.0062
Risiko Reduktion=34%
US Carvedilol Programme
ß-Blockade bei ß-Blockade bei HerzinsuffizienzHerzinsuffizienz
Senkung der Senkung der GesamtmortalitätGesamtmortalität
CIBIS-II MERIT-HF
Carvedilol Dosis-Wirkungsstudie (MOCHA) Wirkung auf Mortalität und Morbidität
Placebo (n=84); Carvedilol (n=261)Patienten erhielten Diuretika, ACE-Hemmer ±digoxin; Follow-up 6 Monate; †Mortalität war kein definierter Endpunkt
*p=0.07 vs Placebo
**p<0.05 vs Placebo
0
0.1
0.2
0.3
0.4
Mit
tler
e A
nza
hl/P
atie
nt
Kardiovaskuläre Hospitalisierung
p=0.01
Placebo 6.25 12.5 250
4
8
12
16
Mo
rtal
ität
(%
)
Mortalität†
p<0.001
****
**
** *
**
Bristow et al (1996)
Carvedilol (mg bid)Carvedilol (mg bid)
Placebo 6.25 12.5 25
Carvedilol (mg bid) (n=261)
Placebo(n=84)
0
1
2
3
4
5
6
7
8LVEF (EF units)
MOCHA†
p<0.001
Patienten erhielten Diuretika, ACE-Hemmer ±Digoxin; Follow-up 6 Monate; †Multicenter Oral Carvedilol Heart Failure Assessment
*p=0.05 vs Placebo
Wirkung von Carvedilol auf LVEF
256.25 12.5
Bristow et al (1996)
MOCHA-Studie – Diabetes MellitusEinfluss von Carvedilol auf die Veränderung der LVEF bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit und ohne Diabetes mellitus
-2
0
2
4
6
8
10
12
Placebo Carvedilol2x12.5mg
Carvedilol 2x25mg
Ve
rän
de
run
g d
er
LV
EF
in
%
Diabetes (n=82)
kein Diabetes(n=179)
Nach Bristow et al Circulation 94/8 (1996) Suppl.1 p664
MOCHA-Studie – Diabetes Mellitus Einfluss von Carvedilol auf die Mortalität bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit und ohne Diabetes mellitus
0
5
10
15
20
25
30
35
Placebo Carvedilol2x12.5mg
Carvedilol 2x25mg
Mo
rta
litä
tsra
te i
n %
Diabetes (n=82)
kein Diabetes(n=179)
Nach Bristow et al Circulation 94/8 (1996) Suppl.1 p664
CIBIS Investigators and Committees (1994)CIBIS-II Investigators and Committees (1999)
Waagstein et al (1993)MERIT-HF Study Group (1999)
Zieldosis und erreichte Dosis in den wichtigsten –Blockerstudien bei HI
Zieldosis Erreichte (mg) Dosis (mg)
CIBIS 5 3.8
CIBIS-II 10 7.5
MDC 100–150 108
MERIT-HF 200 159
US Carv.-Studien 50–100 45
ANZ Studie 50 41
Bisoprolol
Metoprolol
Carvedilol
Verträglichkeit der -Blockade in klinischen Studien
Carvedilol (COPERNICUS)
00 2020 4040 6060 8080 100 %100 %
Bisoprolol (CIBIS II)
Metoprolol (MERIT-HF)
Carvedilol (US Carvedilol)
% der Patienten welche die Zieldosis erreichten:% der Patienten welche die Zieldosis erreichten:
Effekt der Blockade auf Gesamtmortalität je nach Geschlecht und Diabetes-Status
Kein Diabetes
Diabetes
Relatives Risiko und 95% Konfidenzintervalle
0 0.25 0.5 0.75 1 1.25 1.5 1.75 2
MERIT-HF US Carvedilol trials*
Frauen
Männer
*Not a planned endpoint
ß-Blocker bei Herzinsuffizienz (NYHAII-III)Einfluß auf Mortalität :
-100
-80
-60
-40
-20
0
Gesamtmortalität -34 -34 -65
plötzlicher Herztod -41 -44 -55
letale CHF Dekomp. -49 -26 -79
MERIT CIBIS-II US-Carvedilol
n.s.
ß-Blocker bei Herzinsuffizienz (NYHAII-III) Einfluss auf die Hospitalisierungsrate:
-60%
-50%
-40%
-30%
-20%
-10%
0%
US-Carvedilol -29% -53% -30%
CIBIS-II -20% -32% N/A
MERIT-HF -11% -30% -16%
alle Hosp. CHF-Hosp. kardiovask. H.
Reduktion der Hospitalisierungen pro Patient als Maß für Kosteneffektivität
-25%-30%
-53%
-11%-16%
-30%
Alle Ursachen kardiovaskulär HI-Verschlechterung
Carvedilol (US Trial Program) Metoprolol (MERIT-HF)
MERIT-HF: calculated from Hjalmarson, JAMA 2000
US carvedilol: Vera et al Value in Health, abstract submitted
Veränderung LVEF:4 direkte Vergleichsstudien
2
4
6
8
10
Carvedilol Metoprolol
D L
VE
F U
nit
s
Veränderung LVEF:15 Placebo-kontrollierte Studien
2
4
6
8
Carvedilol Metoprolol
D L
VE
F U
nit
s
Betablocker Metaanalyse bei Herzinsuffizienz
Stärkere Verbesserung der Herzleistung durch Carvedilol
Veränderung der LV-Auswurffraktion als Marker für die Herzfunktion unter der Therapie mit Dilatrend (Carvedilol) bzw. Metoprolol. Daten aus einer Metaanalyse von 4 direkten Vergleichsstudien bzw. 15 Placebo-kontrollierten Studien (Veränderung gegen Placebo) zwischen Carvedilol und Metoprolol
P=0,0002P=0,009
Nach M. Packer, Am Heart J 2001; 141:899-907Nach M. Packer, Am Heart J 2001; 141:899-907
COPERNICUSCOPERNICUSCarvedilol bei schwerer Herzinsuffizienz Carvedilol bei schwerer Herzinsuffizienz
CCarvedilarvedilool l PProsprospeective ctive RRaanndomdomiizedzedCCumumuulative lative SSurvival Trialurvival Trial
M. Packer 2001M. Packer 2001
Untersuchung der Wirkung von Carvedilol bzw. Placebo
zusätzlich zur Standardtherapie auf die Gesamtmortalität
bei Patienten mit schwerer chronischer Herzinsuffizienz Erste randomisierte, Placebo-kontrollierte, Multicenter-
Studie bei Patienten mit schwerer ischaemischer oder nicht-
ischaemischer Kardiomyopathie (NYHA IV)
Ziele und Design
COPERNICUS
Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Trial
Packer, M. N Engl J Med 2001;344:1651-8
2.289 Patienten wurden 1:1 randomisiert:
Carvedilol Placebo
initiale Dosis 3.125 mg 2 x tgl.; Verdoppelung der Dosis alle 2 Wochen bis zur Zieldosis von 25 mg 2 x tgl bzw. bis zur höchsten verträglichen Dosis
Randomisierung
COPERNICUS
Packer, M. N Engl J Med 2001;344:1651-8
Gesamt- 0.65 0.00014mortalität
18.5% 11.4%(0.52, 0.81)
HazardLog-rank
Placebo Carvedilol rationominalp-value
Primärer Endpunkt
COPERNICUS - schwere Herzinsuffizienz
Packer, M. N Engl J Med 2001;344:1651-8
00
% Ü
ber
leb
end
e
3 6 9 12 15 18 21Monate
100
90
80
60
70p=0.0001335% Risiko Reduktion
Carvedilol
Placebo
Gesamtmortaliät
Packer, M. N Engl J Med 2001;344:1651-8
COPERNICUS - schwere Herzinsuffizienz Einfluß auf Mortalität:
.
0 2 4 6 8
20
10
0
Wochen nach Randomisierung
% P
atie
nten
mit
Ere
igni
s30
Placebo
Carvedilol
COPERNICUS: frühe Wirksamkeit Tod, Hospitalisierung oder Therapieabbruch während der ersten 8 Wochen
3.125 mg2 x tgl.
6.25 mg2 x tgl.
12.5 mg2 x tgl.
25 mg2 x tgl.
nach H. Krum et al.
JAMA 2003;289:712-718
Trial n Hazard Ratio (95% CI)
MERIT-HF 3,991 0.66 (0.53-0.81)
US Carvedilol Prog 1,094 0.35 (0.20-0.61)
CIBIS II 2,647 0.66 (0.54-0.81)
BEST 2,708 0.90 (0.78-1.02)
COPERNICUS 2,289 0.65 (0.52-0.81)
Senkung der Mortalität in -Blocker-Studien bei Herzinsuffizienz
Packer et al. NEJM 1996; CIBIS II Invest. Lancet 1999; MERIT-HF Study Gp. Lancet 1999Packer et al. NEJM 1996; CIBIS II Invest. Lancet 1999; MERIT-HF Study Gp. Lancet 1999
BEST Investigators. Lancet 1999; Packer et al. NEJM 2001BEST Investigators. Lancet 1999; Packer et al. NEJM 2001
00 0.20.2 0.40.4 0.60.6 0.80.8 11
Mild
to
Mo
der
ate
Mild
to
Mo
der
ate
Sev
ere
Sev
ere
Hazard Ratio
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2
Niedrige Dosis
Mittlere Dosis
Gesamtmortalität
Mortalität oderHI Hospitalisierung
Mortalität oderkardiovask. Hospitalisierung
Mortalität oderalle Hospitalisierungen
Hohe Dosis
COPERNICUS Risikoreduktion eines klinischen Ereignisses durch Carvedilol, in Relation zur ACEI-Dosis
Risikoreduktion Risikoerhöhung
Alle Patienten Hochrisiko Subgruppe
15
6.4
% P
atie
nte
n
10
5
0
5.1
11.4
8.8
Placebo
Carvedilol
COPERNICUS: Woche 1 bis 8
Verschlechterung der Herzinsuffizienz als Nebenwirkung häufiger unter Placebo!
nach H. Krum et al. JAMA 2003;289:712-718
5.8%5.8%
41.6%41.6%
20.6%20.6%
20.4%20.4%
11.5%11.5%
85-95 mm Hg85-95 mm Hg(n = 132)(n = 132)
96-105 mm Hg96-105 mm Hg(n = 264)(n = 264)
106-115 mm Hg106-115 mm Hg(n = 468)(n = 468)
> 125 mm Hg> 125 mm Hg(n = 953)(n = 953)
116-125 mm Hg116-125 mm Hg(n = 472)(n = 472)
COPERNICUS: systol. Blutdruckverteilung zu Studienbeginn
COPERNICUS: Therapieeinfluss auf Blutdruck Veränderung des systolischen BD nach Auftitration in Subgruppen nach Ausgangswert
Placebo Carvedilol
+8
+4
0
-4
-8
-12
Ver
änd
eru
ng
SB
D (
mm
Hg
)
85-95mm Hg
96-105mm Hg
106-115mm Hg
116-125mm Hg
> 125mm Hg
Rouleau JL et al. JACC 2002Ausgangswert SBD
Therapieabbrüche
COPERNICUS - schwere Herzinsuffizienz
100
% T
her
apie
abb
rüch
e
80
60
40
203 90 6 21181512
Carvedilol
Placebo
Hochrisiko Subgruppe: Kürzliche oder wiederholte HI-Dekompensation, EF=20%
Monate
40
30
10
20
00 3 6 9 12 15 18 21
Carvedilol
Placebo
Alle Patienten
Diff.: P=0.02
Monate
Packer, M. N Engl J Med 2001;344:1651-8
p=NS
% T
her
apie
abb
rüch
e
0 3 6 9 12 15 18 21
Metoprolol
Placebo
Monate
40
30
10
20
0
MERIT-HF Herzinsuffizienz Patienten NYHA II-IIIDauerhafte Therapieabbrüche
Hjalmarson, A. JAMA 2000;283:1295-1302
0 5 10 15 20
US Carvedilol /NYHA II-III
MERIT-HF / NYHA II-III
CIBIS-II / NYHA II-III
COPERNICUS /NYHA IV
% TherapieabrüchePlacebo Betablocker
Therapieabbruchrate von Betablockern im Vergleich zur Placebogruppe in klinischen Prüfungen nach NYHA-Stadium
COPERNICUS, N Engl J Med 2001;344:1651-8, US-Carvedilol, N Engl J Med 1996;334:1349-55; MERIT-HF, JAMA 2000;283:1295-1302; CIBIS-II, Lancet 1999;353:9-13
COPERNICUS Reduktion der Hospitalisierungen / Spitalstage unter Carvedilol im Vergleich zu Placebo
-27%
-20%
-9%
-30%
-25%
-20%
-15%
-10%
-5%
0%Spitalstage gesamt
AnzahlHospitalisierungen
Tage im Spital proHospitalisierung
Red
ukt
ion
geg
enü
ber
P
lace
bo
Packer, ACC 20.03.2001
• weniger Hospitalisierungen• weniger Spitalstage• weniger Kosten
COPERNICUS
-27%
-20%
-9%
-30%
-25%
-20%
-15%
-10%
-5%
0%
Spitalstage gesamtAnzahl
HospitalisierungenTage im Spital proHospitalisierung
Red
uktio
n ge
genü
ber
Pla
cebo
Packer, ACC 20.03.2001
• weniger Hospitalisierungen• weniger Spitalstage• weniger Kosten
Herzinsuffizienz Therapie: Effizienz im VergleichNNT* - Number Neaded to Treat for one year to save one life
15 15
27
23
0
5
10
15
20
25
30
Carvedilol(COPERNICUS)
Carvedilol (US-Studienprg)
Metoprolol(MERIT-HF)
Bisoprolol (CIBIS-II)
*NNT= Wie viele Patienten muss man 1 Jahr behandeln, um einen Todesfall zu verhindern? Nach Böhm, M. Therapiehandbuch Carvedilol, Thieme Verlag 2001, p114
NYHA IVNYHA IV NYHA II-IIINYHA II-III NYHA II-IIINYHA II-III NYHA (II-) IIINYHA (II-) III
Zusammenfassung
COPERNICUS zeigt, dass Carvedilol nicht nur - wie schon früher bewiesen - bei leichter bis mittelschwerer Herzinsuffizienz sicher und hochwirksam ist, sondern selbst bei schwerer Herzinsuffizienz
COPERNICUS klärt nicht die Frage, ob konventionelle Betablocker bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz sicher und effektiv sind
Die Verträglichkeit der Therapie mit Carvedilol war ausgezeichnet, in der Placebogruppe waren mehr schwere Nebenwirkungen und Therapieabbrüche zu verzeichnen als unter Dilatrend
Schlussfolgerung
-Blocker haben eine zum Teil stark unterschiedliche Pharmakologie; Studienergebnisse mit einer Substanz können daher nicht auf alle anderen übertragen werden; Substanzen mit ISA sollten generell nicht verwendet werden.
Carvedilol, Metoprolol und Bisoprolol sind die einzigen Beta-Blocker, deren prognostischer Vorteil in randomisierten Studien nachgewiesen wurde
Nur für Carvedilol liegen eigene Studienergebnisse auch für die beginnende (CAPRICORN) und die schwere Herzinsuffizienz (COPERNICUS) vor