1
LIMFOAMELE MALIGNE NON-HODGKINIENE
CURS PENTRU STUDENTII DIN ANUL VFACULTATEA DE MEDICINA
UMF “CAROL DAVILA”
2
Limfoamele maligne sunt impartite in:•limfomul Hodgkin (BH)limfomul Hodgkin (BH)•limfomul non-Hodgkin(LMNH)limfomul non-Hodgkin(LMNH)
1832- Thomas Hodgkin “One Some Morbid Appearances of the Absorbent Glands and Spleen”De la prima descriere facuta de Hodgkin – 4 faze istorice in dezvoltarea studiului LMNH:
-1832-1900 - aspecte clinice-1900-1972 - descriere histopatologica-din 1972 - imunopatologie-din 1982 - genetica moleculara
3
DEFINITIE
Limfoamele maligne non-Hodgkiniene sunt tumori ale sistemului celular al imunitatii, respectiv ale celulelor limfoide B, T, rar-NK sau histiocite, neoplazii care prezinta aspecte histopatologice, trasaturi clinice, evolutive, de prognostic si agresivitate foarte variate.
Progresele din imunologie, citogenetica si biologie moleculara stau la baza caracterizarii clinico-patogenice si a subtipurilor de limfoame.
4
SISTEMUL IMUN = ORGANE LIMFOIDE
•PRIMARE: MADUVA
TIMUSUL
•SECUNDARE:
SPLINA
GANGLIONII LIMFATICI
PLACI PEYER
INEL WALDEYER
5
DOUA STADII FUNDAMENTALE ALE DIFERENTIERII LIMFOCITELOR:
ANTIGEN – INDEPENDENTANTIGENT- DEPENDENT
LIMFOCITELE IMUNOCOMPETENTE POPULEAZA ARII SPECIFICE ALE ORGANELOR LIMFOIDE SECUNDARE
IN ORGANELE LIMFOIDE SECUNDARE SE AFLA MICROMEDIUL OPTIM PENTRU DESAVARSIREA DIFERENTIERII LIMFOCITELOR ANTIGEN-SPECIFICE SI DISTRIBUIREA CELULELOR EFECTOARE SAU A PRODUSELOR ACESTORA IN INTREG ORGANISMUL
6
STRUCTURA GANGLIONULUI LIMFATIC:
•CAPSULA FIBROASA•SINUS SUBCAPSULAR•CORTICALA: LY B, MF, HISTIOCITE, CELULE RETICULARE
FOLICULI PRIMARI- LYBFOLICULI SECUNDARI- CENTRU GERMINAL
- ZONA DE MANTA•PARACORTEX -LYT•MEDULARA – CORDOANE DE CELULE LIMFATICE+RETEA DE SINUSURI LIMFATICE•SINUS MEDULAR
7
LIMFOAMELE:Pot interesa orice organ sau tesut.
Localizarile principale sunt la nivelul organelor constituite in mare parte din tesut limfoid: ganglioni limfatici, splina, amigdale, maduva osoasa, tesutul limfatic asociat mucoaselor.
8
In ultimii ani, analiza imunofenotipica si genotipica cu ajutorul anticorpilor monoclonali - care au specificitate pentru detectarea antigenelor celulare (de suprafata, citoplasmatice sau nucleare) in suspensii celulare sau pe sectiuni la gheata - si noile tehnici de biologie moleculara, au permis identificarea populatiei maligne care prolifereaza monoclonal si recunoasterea, la nivelul unei linii celulare, a etapelor de diferentiere morfo-functionala.
9
Epidemiologie, etiologie:
Limfoamele non - Hodgkin au incidenta in crestere- de ~ 5%/an ( 60000 de cazuri nou diagnosticate/an in 2000 = 3-4% din cazurile de cancer nou diagnosticate) si sunt de 3 ori mai frecvente decat boala Hodgkin.2003- SUA: 53400 cazuri noi (Jemal A, et al.Cancer Statistics, 2003, CA, Cancer J Clin 53(1):7, 2003)
-Incidenta creste constant in tarile vestice (14-19 cazuri-100 000 loc)
10
Incidenta limfoamelor: •Creste cu varsta-la copii: 0.8-1/100000loc/an; creste la varstnici, in relatie cu scaderea imunocompetentei observata dupa 60 ani
•are o distributie geografica variabila(limfomul Burkit – endemic in Africa Tropicala si Noua Guinee, limfomul folicular are incidenta mai mare in Europa si America)
•este mai mare la barbati decat la femei(B:F=3:2)
11
In Romania - incidenta LMNH:Barbati: 5-7/100000 loc/anFemei: <4/100000 loc/an= locul 4 dupa Federatia Rusa, Ucraina, Polonia
Mortalitatea: 602 decese/2002
12
•Varsta medie a pacientilor 45-55 ani
•Creste frecventa formelor agresive la tineri.
•Incidenta cu 35% mai mare printre cei de rasa alba fata de negrii.
13
Interesarea primara extraganglionara a reprezentat obiectul unor studii clinice, astfel ca s-a observat o crestere a incidentei limfoamelor non- Hodgkin extranodale-20-30% din cazuri, localizarile cele mai frecvente fiind la nivelul tractului gastro-intestinal, cutanat, cavitatea bucala (buze, limba, palat, faringe, glande salivare) si tesuturile moi.
14
Desi moleculele responsabile de carcinogeneza si mecanismele implicate in anomaliile maligne nu sunt inca foarte bine definite, exista o serie de factori asociati cu risc crescut de aparitie a limfoamelor:
a)Conditii prelimfomatoase:
-congenitale: ataxia-telangiectazia, sdr.Wiskot –Aldrich, imunodeficienta severa combinata, imunodeficienta legata de cromozomul X;
15
-dobandite: imunodeficienta(transplant de organe, infectia HIV-SIDA), bolile autoimune(sindrom Sjogren, tiroidita Hashimoto, artrita reumatoida), boala Castelman.
In boala Hodgkin se observa aparitia celui de-al doilea cancer care poate fi un limfom non-Hodgkin.
16
STARI PRECANCEROASE= TULBURARI ALE REGLARII IMUNE
EXISTA O MODIFICARE IN ACTIVITATEA LIMFOCITELOR T - O DEPRESIE A LIMFOCITELOR T SAU A IMUNITATII MEDIATE CELULAR - CU O CRESTERE NECONTROLATA A LIMFOCITELOR B (A LIMFOCITELOR B ACTIVATE)
17
b)Alti factori implicati in patogenia LMNH: •infectiile cronice•istoricul familial de limfoame sau alte cancere(riscul creste de 2-3 ori la rude)•consumul de medicamente (fenitoin, antibiotice, aspirina, steroizi, estrogeni, tranchilizante)• expunerea la toxice (pesticide, ierbicide, vopsele, solventi organici, etc.)•factori nutritionali ? •vopseaua de par?•expunerea la soare/ lumina ultravioleta (melanom, cancer de piele cu celule scuamoase) •istoric de alergii, transfuziile de sange?•alcool, tutun•sindromul de oboseala cronica?
18
Statistic s-a constatat o crestere a limfoamelor non-Hodgkiniene in paralel cu numarul cazurilor de infectati cu HIV(in special cu localizare cerebrala).
Dar si alte virusuri se presupune ca ar fi asociate cu limfomageneza:
Virusul Epstein – Barr (VEB)este limfotropic si stimuleaza celulele B sa prolifereze indefinit in vitro.In limfomul Burkitt african, endemic, genomul viral este detectat aproape intotdeauna, in schimb, in limfomul Burkitt din alte regiuni(SUA), sporadic, este detectat doar in 15%din cazuri; caracteristica ramane insa translocatia ce intereseaza cromozomul 8q24-, locusul protooncogenei c-myc, cea care conduce proliferarea celulara.
19
Herpes virusul 8 (HHV 8 – Human Herpes virus 8) asociat cu sarcomul Kaposi (HVSK)are un rol in aparitia limfomului la persoanele imunosupresate sau se asociaza cu boala Castelman.
Studii epidemiologice evidentiaza posibilul rol al virusului hepatitic C, indirect, prin imunostimularea celulelor B, in limfoproliferarile cronice.
20
HTLV I este un retrovirus ARN tip C care infecteaza celulele T mature si a fost identificat in leucemia /limfomul cu celula T al adultului (ATLL), mai ales in zonele cu infectie endemica: Japonia, insulele Caraibe, Noua Guinee, Africa Centrala, America de Sud.
21
In tara noastra supravegherea serologica a donatorilor din ultimii ani a aratat o prevalenta crescuta a infectiei cu HTLV I, identificandu-se tot mai des si sindromul clinic in practica medicala ( caz rar raportat- debut extranodal in cavum).ATLL- 4 forme:
acuta, cronica, limfomatoasa, indolentaIn alte limfoame au fost evidentiate infectii
bacteriene (Helicobacter pylory)- Campylobacter jejuni
- Chlamidia psittaci
- Borrelia burgdoferi
22
Anomalii moleculare genetice: implicatii patogenice
Limfoamele reprezinta un model de studiu al rolului oncogenelor in fiziologia celulara.
Rearanjamentele cromozomiale si moleculare decelabile prin studii citogenetice(morfologic) si moleculare(analiza AND – ului sau ARN-ului celulelor maligne) joaca un rol important in patogenia multor limfoame si se coreleaza cu histologia si imunofenotipul.
23
•Rearanjarile patologice nu sunt unice si nici complet specifice desi se asociaza neantamplator cu unele subtipuri de limfoame
• sunt mai frecvente in limfoamele non –Hodgkin
24
Cea mai frecventa anomalie cromozomiala intalnita in limfoamele non-Hodgkin este translocatia t(14;18)(q 32;q 21) care apare in 85% din limfoamele foliculare si in 28% din limfoamele agresive.In aceasta translocatie se apropie gena bcl2 de gena lantului greu Ig.Gena bcl 2 codifica o proteina capabila sa inhibe apoptoza.Translocatia t(11;14)(q13;q32) apropie gena bcl 1 de gena lantului greu al Ig si activeaza expresia genei bcl1 - PRAD 1, o proteina dependenta de ciclul celular care se exprima in limfomul de manta (depistata in 25% din cazuri prin examen citogenetic si 50% din cazuri prin analiza moleculara).
25
Fiziopatologie:
-hipertrofia organelor limfatice si interesare viscerala
-simptomatologia este generata de localizarea procesului limfoproliferativ
ex.inel Waldayer- tulb.deglutitie, disfonie, surditate;
tract digestiv- simptomatologie gastrica sau intestinala polimorfa: epigastralgii, greata, varsaturi in limfoamele gastrice, sindrom de malabsorbtie in cazul determinarilor de intestin sau colon
26
SNC- semne si simpt.de compresie nervoasa, iritatie meningeala, etc)
debut mediastinal: tuse, durere toracica, sindom de VCS
debut in ganglionii retroperitoneali, paraaortici, pelvieni- compresie pe cai limfatice cu ascita chiloasa, edeme declive, dureri abdominale, senzatie de plenitudine,si satietate precoce, obstructie viscere, perforatie acuta, hemoragii GI
27
ADENOPATIA= SEMNUL PRINCIPAL IN BOLILE SISTEMULUI LIMFORETICULAR
GANGLIONII LIMFATICI (POT FI INTERESATI INTR-UN MARE NUMAR DE AFECTIUNI CU ORIGINE DIFERITA)SE MANIFESTA SUB FORMA:
LOCALIZATAGENERALIZATA
IN RAPORT CU TOPOGRAFIA SI ACCESIBILITATEA EXAMENULUI OBIECTIV SE DISTING GRUPE GANGLIONARE :
SUPERFICIALEPROFUNDE
28
REPERE SEMIOLOGICE: LOCALIZARE, NUMAR, VOLUM, CONSISTENTA, SENSIBILITATE, MOBILITATE, TEGUMENTUL SUPRAJACENT
GANGLIONII LIMFATICI NORMALI SE PALPEAZA NUMAI IN REGIUNILE
CERVICALAAXILARA INGHINALA
≤ 5mm(10mm)
ORICE GANGLION DUR, ROTUND, CU DIAMETRUL >1CM, (CARE NU ARE LEGATURA CU UN PROCES INFECTIOS EVIDENT) CARE PERSISTA MAI MULT DE 4-6 SAPTAMANI TREBUIE BIOPSIAT
29
Manifestarile clinice in limfoame sunt conturate ca urmare a hipertrofiei organelor limfatice si interesarii diverselor viscere.
In limfoamele non-Hodgkiniene:
•formele strict localizate (ganglionare sau extraganglionare) sunt mai rare decat in limfomul Hodgkin
30
•determinarile extranodale , interesarea abdominala si afectarea maduvei osoase sunt mai frecvent intalnite
•forma mediastinala este mai rara
•manifestarile sistemice de tip B sunt mai putin prezente
• modul de invazie ganglionara este prin discontiguitate
•limfoamele maligne non-Hodgkiniene intereseaza mult mai frecvent inelul Waldayer, cu tulburari de deglutitie(limfom faringian sau adenopatie periesofagiana), disfonie, surditate.
31
Debutul bolii in limfoame este in majoritatea cazurilor ganglionar.
Splenomegalia se intalneste la ~ 40% din pacientii cu limfoame non-Hodgkin, uneori asociata cu hipersplenism si pancitopenie.
Determinarile in SNC apar mai ales in limfoamele cu grad inalt de malignitate, in special in cele limfoblastice.
In limfoamele maligne pot aparea de asemenea determinari renale, pulmonare, pleurale, osoase, cutanate, orbita, testicule, san, etc.
32
Citopenii marcate sunt rare , acestea aparand doar in cazul afectarii maduvei ososase.40-70% din pacienti cu limfoame cu grad jos de malignitate pot avea descarcare de limfocite in periferie, in timp ce doar 10% din cazurile de limfoame agresive se prezinta cu faza leucemica si se asociaza in acest caz cu un prognostic nefavorabil.
Simptomele generale sunt: febra persistenta, transpiratiile profuze, scadere ponderala, astenie.Cand sunt prezente , de obicei se asociaza cu stadii avansate de boala.
Nu exista metode efective de screening sau de identificare a populatiei cu risc crescut de a dezvolta limfom.
33
Bilant initial:Evaluarea initiala a pacientilor cu limfoame maligne trebuie sa includa:
anamneza corecta si completa (transpiratii nocturne, scadere ponderala inexplicabila, febra; simptome neurologice, musculo-scheletice sau gastro-intestinale)examen fizic: adenopatii, cu cercetarea tuturor grupelor ganglionare inclusiv cele submentoniere, subclavicular, epitrohleare, iliac, femural, poplitee; frecatura pericardica, pleurezie, sindrom de vena cava superioara, hepatosplenomegalie, mase tumorale –renale, testiculare, ovariene, etc.; semne neurologice de focar, determinare meningeala; leziuni cutanate
34
examen ORL+ investigatii de specialitate
biopsie de ganglion sau alte tesuturi – examen histopatologic si imunohistochimic ( uneori este nevoie pentru diagnostic si stadializarea bolii hematologice de toracotomie sau laparotomie exploratorie cu biopsie hepatica, splenectomie, etc.)
35
examen radiologic mediastino-pleuro-pulmonar( pentru adenopatii mediastinale sau hilare, revarsat lichidian pleural, leziuni parenchimatoase)CT toraceecografie abdomino-pelvinaCT abdomen si pelvis(adenopatii, splenomegalie, structura splina, ficat)
36
biopsie osteo-medularascintigrafie cu Galliumscintigrafie osoasa(in cazuri selectate atunci cand sunt prezente semne musculo-scheletice sau fosfataza alcalina serica este crescuta)
37
examene de laborator:-hemoleucograma completa-functie renala-functie hepatica-LDH-beta 2 microglobulina-VSH, fibrinogen, PCR-electroforeza cu dozari de imunoglobuline-calcemia- teste functionale limfocite
38
•TABLOUL LEUCEMIC- DESCARCAREA PERIFERICA = PREZENTA IN SANGELE PERIFERIC DE CELULE LIMFOIDE ASEMANATOARE MORFOLOGIC CU CELE CARE PROLIFEREAZA IN GANGLIONI>10% DIN NL
•ANEMIA(HIPOSIDEREMICA DE TIP INFLAMATOR CRONIC, PRIN DISLOCARE MEDULARA, AHAI, PRIN CONSUM DE FOLATI, POSTMEDICAMENTOASA)
•EOZINOFILIE(LIMFOMUL T)
•MODIF.IN METABOLISMUL IMUNOGLOBULINELOR: HIPOGAMAGLOBULINEMII/ AP.DE COMPONENTE MONOCLONALE
•HIPERURICEMIE
•HIPERCALCEMIE
39
CITOMETRIE DE FLUX (SUSPENSII CELULARE)
AcMo pan B: CD 19, CD20, CD22, CD24
AcMo panT: CD2, CD3, CD7
CD4- Th
CD8-Ts
CD5-panantigen T prezent pe unele celule B maligne
Antigene de activare si proliferare celulara: CD23, CD25, CD30, CD71 etc.
40
sIg CD5 CD10 CD11c CD19 CD20 CD22 CD23 CD25 CD79 CD103LLC Dim ++ - -/+ ++ + -/+ ++ +/- - -
BW ++ - - -/+ ++ ++ + - -/+ + -
HCL +++ - - -/+ +++ +++ +++ - +++ + +++
MARGINAL ++ - - +/- ++ ++ +/- +/- - ++ -
MANTA ++ ++ -/+ - ++ ++ ++ - - ++ -
FOLICULAR ++ -/+ ++ - ++ ++ ++ -/+ - ++ -
41
serologie HIV ( in special in tipurile histologice difuz cu celula mare imunoblastic, cu celule mici, neclivate), serologie HTLV ( limfoame T cutanate, mai ales in cazurile cu hipercalcemie), serologie EBV( limfom Hodgkin, limfomul Burkitt african, limfoamele asociate SIDA, unele limfoame T sau NK)examen citogenetic si molecular ( ganglion, maduva, sange periferic) – in cazuri selectate; PCR si test Southern Blot pentru detectarea bolii reziduale
42
punctie lombara cu examinarea LCR la pacientii cu limfoame agresive cu determinare medulara, epidurala, testiculara, de sinusuri paranazale sau nazofaringiana, limfoame limfoblastice sau cu celeule mici neclivate ( tip Burkitt sau non- Burkitt), limfoame primitive ale SNC, limfoame asociate infectiei HIVexplorari ale tractului gastro-intestinal la pacientii cu afectare cap- gat (amigdale, baza limba, nazofaringe) si in cazurile cu limfom primitiv gastrointestinal
43
RMNPET (recadere, boala reziduala)urografieecocardiografie(fractie de ejectie)
44
In ciuda progreselor legate de tehnicile imunologice, citogenetice si moleculare diagnosticul si clasificarea histologica a limfoamelor ramane o problema pentru clinicieni si patologi.Au fost propuse mai multe clasificari de-a lungul anilor.WORLD HEALTH ORGANIZATION(WHO) propune o clasificare utilizand principiile clasificarii REAL(Revised European-American clasification of Lymphoid neoplasm)si defineste fiecare entitate pe baza caracteristicilor clinice, morfologice, imunofenotipice si genetice.
45
Clasificarea REAL/WHO:Clasificarea REAL/WHO:
Limfoame non Hodgkin cu celule B
Limfoame cu celule B precursoareLeucemie/limfom limfoblastic cu
celula B precursoare
Limfoame cu celule B mature•Leucemia limfatica cronica/limfom limfocitic cu celula B(cu/fara component monoclonal; cu/fara diferentiere plasmocitoida)
• Leucemia prolimfocitara cu celula B• Limfom limfoplasmocitic(imunocitom)
•Plasmocitom
46
•Leucemie cu celule paroase(HCL)•Limfom marginal splenic cu celula B(cu/fara limfocite viloase)•Limfom extranodal cu celula B de zona marginala tip MALT•Limfom nodal cu celula B de zona marginala(cu/fara celule B monocitoide)•Limfom folicular:
grad 1(<15% centroblaste)
grad 2( 15-20% centroblaste)
grad 3 (>50% centroblaste)
cutanat gastrointestinal
47
•Limfom de mantavarianta clasicacu celule rotundevarianta blasticacu celule mari
•Limfom difuz cu celula mare Bvariante: centroblastic
imunoblastic celule B bogat in celule T celule B bogat in histiocite anaplastic Burkitt like
48
Limfoame non Hodgkin cu celule T si NK
Neoplazii cu celula T precursoareLeucemie/limfom limfoblastic cu celula
T precursoare
Limfoame cu celula T periferica(matura)• Leucemia prolimfocitara cu celula T• Leucemia cu limfocite mari granulare
–tip T• -tip NK• Leucemia agresiva cu celula NK
49
• Leucemia/limfom cu celula T al adultului(HTLV+) ATLL
subtipuri: acuta limfomatoasa cronica smouldering
•Limfoame cu celule T, NK, sau celule T gamma/delta
subtipuri: nazallimfom T subcutanat
paniculitic likeintestinal(enteropatie
asociata)limfom hepatosplenic cu
celula T gamma/delta
50
Mycosis fungoides/Sindrom Sezary variante: reticuloza pagetoida
mucinoza foliculara salazodermia
granulomatoasaLimfom anaplastic cu celule mari – cu celua T/null, debut nodal sau/si cutanat
variante: limfohistiocitar cu celule mici
51
•Limfom cu celula T periferic(PCTL)variante: limfoepitelioid
de zona T angioimunoblastic
•Sindroame limfoproliferative cu celula T CD 30 pozitiv
Limfom primar cutanat
52
FORMULA DE LUCRU INTERNATIONALA( LNH BSAU T):
I.EV.BENIGNA: difuz cu celula mica
folicular cu celula mica clivata
folicular mixt cu celula mica clivata si celula mare
II. EV.INTERMEDIARA: folicular cu celula mare
difuz cu celula mare
difuz cu celula mica clivata
difuz mixt cu cel mici clivate si celule mari
III.EV.SEVERA:cu celula mare, imunoblastic
limfoblastic
celula mica neclivata(Burkitt)
53
In functie de agresivitate corelata cu durata supravietuiri, limfoamele sunt:
-indolente – netratate, supravietuire masurata in ani ( limfocitic difuz, imunocitom, HCL, limfom de zona marginala, folicular gr I, II, Mycosis fungoides/Sindrom Sezary, leucemia cu celule mari granulare T, limfom primar cutanat cu celula mare T)
54
-agresive – netratate, supravietuirea se masoara in luni( limfom B cu celula mare, Burkitt like, limfom de manta, folicular gr.III, primar mediastinal cu celula mare B, angioimunoblastic, anaplastic T/null, hepatosplenic gama /delta, intestinal T, limfom T periferic, angiocentric – nazal tip NK/T)-inalt agresive- netratate, supravietuirea se masoara in saptamani(limfom limfoblastic cu celula B sau T precursoare, limfom Burkitt,cu celule mici, neclivate, ATLL)
55
Stadializarea limfoamelor:ANN ARBOR:
Stadiu I – Interesarea unei singure grupe ganglionare sau a unei singure regiuni extraganglionare(I E)
Stadiu II – Interesarea a doua sau mai multor grupe ganglionare de aceeasi parte a diafragmului sau interesarea localizata a unei regiuni extraganglionare si a uneia sau a mai multor grupe ganglionare de aceeasi parte a diafragmului(II E)
56
Stadiu III - Interesarea grupelor ganglionare de ambele parti ale diafragmului care poate fi insotita de interesari localizate de organ sau regiune extraganglionara(III E) sau de interesarea splinei (III S) sau a amandorura (III ES)
Stadiu IV – Interesarea difuza si diseminata a unuia sau mai multor organe sau tesuturi extraganglionare cu sau fara marirea de volum a ganglionilor
57
Toate stadiile se subampart in:
A – fara simptome generale
B – febra >38, transpiratii nocturne, scadere ponderala cu > 10% in ultimile 6 luni care preced prima internare
58
Diagnostic diferential:
ADENOPATII SATELITE INFECTIOASE
INFLAMATIILE ACUTE ALE PIELII SAU ALE TESUTULUI CELULAR SUBCUTANAT (FURUNCUL, ABCES, ERIZIPEL, ZONA, ZOSTER,PANARITIU, ETC.)INFECTIILE FARINGIENE, OTICE SAU DENTARE (SUBMANDIBULAR/PRE/RETROAURICULAR)•LUES PRIMAR - LEZIUNE+ADENOPATIE INGHINALA/ SUBMANDIBULARA•TBC GANGLIONARA•BOALA GHEARELOR DE PISICA- AXILAR
59
ADENOPATII CARCINOMATOASE METASTATICE
NEO MAMAR- ADENOPATIE AXILARA
NEO GASTRIC- GANGLIONUL LUI VIRCHOW-TROISIER
NEO GASTRIC/ALTE ORGANE ABDOMINALE- SEMNUL LUI STRAUSS/BLUMMER- PALPARE ENDORECTALA PE FATA ANTERIOARA A RECTULUI-GGL.PELVIENI
60
POLIADENOPATIILE SUGEREAZA O PATOLOGIE:
INFECTIOASA:
1. INFECTII VIRALE:EBV, RUBEOLA, CMV, HIV, VARICELA, PARVOVIRUS, ADENOVIROZA
2. INFECTII BACTERIENE: BRUCELOZA, SIFILIS, TBC3. INFECTII PARAZITARE: TOXOPLASMA, LEISHMANIA
61
NEINFECTIOASA:
•COLAGENOZE•BOLI ENDOCRINE•HIPERSENSIBILITATE LA MEDICAMENTE, BOALA SERULUI•TULBURARI METABOLICE: TEZAURISMOZE
GAUCHERNIEMANN-PICKHAND-SCHULER-CHRISTIAN
•PATOLOGIE TUMORALA – HEMOPATII MALIGNEMETASTAZE CU NUMEROASE PUNCTE DE PLECARE (CANCERUL PULMONAR IN BOB DE OVAZ, SARCOMUL EWING, CARCINOM GASTRIC, CANCER DE SAN, TIROIDA)
•ALTE BOLI RARE: SARCOIDOZA, BOALA CASTELMAN, HISTIOCITOZA MALIGNA, BOALA KIKUCHI
62
IN FUNCTIE DE LOCALIZARE SE IMPUNE UN DIAGNOSTIC DIFERENTIAL SPECIFIC:
-ADENOPATIE LATEROCERVICALA- INFECTII BACTERIENE SAU VIRALE/LH/MTS NEO GASTRIC, BRONHOPULMONAR, SAN-ADENOPATIE EPITROHLEANA- INFECTII BACTERIENE LA DISTANTE(TRAUMATISME ALE MAINII)/ SARCOIDOZA-ADENOPATIE MEDIASTINALA- TBC, HISTOPLASMOZA, SARCOIDOZA, MI, NEOPLASE CU DEBUT PRIMITIV MEDIASTINAL
63
Prognosticul si terapia depind nu numai de stadiul bolii dar mai ales de tipul histologic si sunt influentate si de o serie de parametri clinic si biologici.
Indicele de Prognostic international( IPI) coreleaza mai multi factori predictivi ai supravietuirii in limfoame:
-factori clinici: stadiu (I/II vs III/IV), varsta ( <60 vs>60 ani), sex, status de performanta, simptome B, marimea tumorii ( bulky disease), numarul determinarilor extranodale (<2 vs >2), determinarea medulara, numarul curelor polichimioterapice pana la obtinerea remisiunii complete ( <3 vs >3)
64
-parametri de laborator: LDH, beta 2 microglobulina, albumina serica, citokine( receptor IL 2, TNF)
-caracteristici biologice ale tumorii: histologie, linia celulara ( B vs T), rata de proliferare a tumorii( Ac Ki-67, marker de proliferare nucleara), expresia moleculelor de adeziune, anomaliile citogenetice si expresia oncogenelor( limfoamele in care apar anomalii care implica CRS 1,7,17 au prognostic prost; mutatia p53 se asociaza cu transformare histologica in limfomul folicular- fenomen asociat cu prognostic nefavorabil)
65
Dupa stabilirea diagnosticului ( prin examen morfologic, analiza imunofenotipica), clasificare conform WHO, stadializare dupa sistemul ANN-Arbor , evaluare clinico-hematologica si imagistica, incadrare in grupele de risc(inalt, intermediar, scazut) conform Indexului International de Prognostic se alege conduita terapeutica.
66
PRINCIPII GENERALE DE TRATAMENT IN LMNH
•TIP HISTOLOGIC
•GRAD MALIGNITATE
•STADIU CLINIC
•DETERMINARI SECUNDARE ( CARE POT IMPUNE RADIOTERAPIE, INTERVENTIE CHIRURGICALA)
•INDIVIDUALIZAREA TRATAMENTULUI PENTRU FIECARE CAZ IN PARTE
67
PRINCIPALELE MODALITATI TERAPEUTICE:
•CHIMIOTERAPIE CONVENTIONALA
•RADIOTERAPIE
•TRATAMENT CHIRURGICAL
•TRATAMENT DE SALVARE
•INTERFERON
•ANALOGI PURINICI
•ANTICORPI MONOCLONALI(imunoterapie, radioimunoterapie)
•TRANSPLANT DE CELULE STEM PERIFERICE/ MADUVA
68
LIMFOAMELE CU GRAD SCAZUT DE MALIGNITATE
- FORME LOCALIZATE (STADII I SI IIA):
RADIOTERAPIE (STADIU I)
CHIMIOTERAPIE (3 CICLURI) +RADIOTERAPIE
-FORME AVANSATE:
FORME AVANSATE
“WATCH AND WAIT”- asimptomatici, varstnici, status prost de performanta/BP, adenopatii masive, manifestari sistemice
MONO/POLICHIMIOTERAPIE/CHIMIOTERAPIE + RADIOTERAPIE/CHIMIOTERAPIE AGRESIVA/RAIOTERAPIE AGRESIVA/ INTERFERON, TMO, ACMO, ANALOGI PURINICI
69
LIMFOAMELE CU GRAD INTERMEDIAR DE MALIGNITATE
FORME LOCALIZATE:
3-4 CICLURI CHIMIOTERAPIE+RADIOTERAPIE TINTITA
FORME AVANSATE:
CHIMIOTERAPIE AGRESIVA: CHOP, m-BACOD, ProMACE-CytaBOM, MACOP-B
TRANSPLANT
70
LIMFOAMELE CU GRAD INALT DE MALIGNITATE
CHIMIOTERAPIE CONVENTIONALA SISTEMICA ASOCIATA CU PROFILAXIA SNC
(INDUCTIE, CONSOLIDARE, INTRETINERE)
ASOCIERE DE ANTICORPI MONOCLONALI
ANALOGI PURINICI
AUTO/ALLO TRANSPLANT
71
TRATAMENTUL IN RECADERI
•REGIMURI CHIMIOTERAPICE DE GENERATIA AII-A, AIII-A, DE “SALVARE”(DHAP, MINE, ESHAP, EPOCH)
•ANTICORPI MONOCLONALI
•IMUNOTOXINE= ACMO+TOXINE(RICIN, TOXINA DIFTERICA, EXOTOXINA PSEUDOMONAS)
•RADIOIMUNOCONJUGATELE=ACMO+RADIONUCLIZI(Iod, Ytriu)
VACCINURI SPECIFICE ANTITUMORALE(faza experimentala)
•INTERFERON
•TRANSPLANT MEDULAR SI DE CELULE STEM PERIFERICE
72
Metode de tratament: radioterapie si chimioterapie
IRADIERE- localizata/ pe regiuni extinse supra si subdiafragmatic/ iradiere corporeala totala
doze: 25-40 Gy
-ca metoda unica: stadiile I-IE sau II- IIE
- pentru prevenirea sau tratamentul determinarilor SNC
73
CHIMIOTERAPIA - tratamentul de baza
- Schemele polichimioterapice ( Chlorambucil, Ciclofosfamia, Vincristin, antraciclina, Etoposide, Bleomicin, Metotrexat,Cytozar, cortizon) se fac conform protocoalelor standard carespunzator tipului histologic si prognosticului: COP, CHOP, CHOEP - interferon
- analogi nucleozidici(Fludara),
74
ANTICORPI MONOCLONALI:
1. RITUXIMAB = AC ANTI CD20
2. TOSITUMOMAB= AC ANTI CD20 MARCAT CU IOD RADIOACTIV
3. IPRITUMOMAB = AC ANTI CD20 MARCAT CU YT
75
Curele tip:
CHOP: Ciclofosfamida 750mg/m2 IV, ziua 1Doxorubicin 50mg/m2 IV ziua 1Oncovin 1,4mg/m2 IV (max.2mg)
ziua 1Prednison 100mg per os zilele 1-5
COP: Ciclofosfamida 400mg/m2, IV zilele 1-5
Oncovin 1,4mg/m2 IV (max.2mg) ziua 1
Prednison 100mg per os zilele 1-5
76
COEP: Ciclofosfamida 400mg/m2, IV zilele 1-5Oncovin 1,4mg/m2 IV (max.2mg)
ziua 1Etoposide 100mg/m2 IV, ziua 1
Prednison 100mg per os zlele 1-5
Fludara 25mg/m2, 5 zile
R-CHOP= CHOP + Rituximab 375mg/m2/luna sau la 21zile sau la 14 zile (in functie de
agresvitate boala)
77
In plus: profilaxia determinarilor SNC prin administrare intratecala de citostatice .
Tratamente asociate: antivirale (Zidovudina ) in cazurile HTLV I (+).
Tratament adjuvant:•factori de crestere granulocitara•substitutie cu sange si produse de sange•antibioterapie
In unele cazuri - splenectomie- pentru ruptura splenica.
78
Dozele se ajusteaza in functie de parametrii hematologici monitorizati pentru urmarirea toxicitatii chimioterapicelor: se opreste administrarea
-granulocite:<1000/mmc-leucocite: <2500/mmc- Trombocite: <50000/mmc
79
Reactiile adverse mai frecvent intalnite in cursul terapiei specifice de boala:
- agentii alkilanti(Ciclofosfamida)- supresie hematopoietica; greata si varsaturi; alopecie; cistita hemoragica; atrofie gonade; risc crescut de aparitie a celei de-a doua neoplazii
- antraciclinele(doxorubicin)- mielosupresie, greata, varsaturi, alopecie, mucozite, cardiotoxicitate
-alcaloizi de vinca-(Vincristin, Velbe)- neurotoxicitate
80
-epipodofilotoxine(Etoposide)- risc crescut de LAM
-bleomicin- febra, pneumonita cronica interstitiala, toxicitate cutanata
-fludarabina- mielosupresie, imunosupresie, AHAI, toxicitate hepatica
-interferon- febra, mialgii, depresie
-cortizon: imunosupresie, depresie, hipertensiune, diabet, atrofie tesut subcutanat, obezitate centripeta.
81
-Radioterapia:
• efecte imediate: greata, varsaturi, astenie, inhibitie hematopoieza
•tardive( in functie de locul iradiat): pneumonita de iradiere(IR), pericardita de iradiere(tamponada cardiaca), enterite, colite, hepatita, nefrita de iradiere)
82
Masuri suportive:
- hidratare parenterala in timpul curei- neutropenie febrila- antibiotice cu spectru larg, terapie empirica antifungica ( revenirea febrei dupa o perioada de afebrilitate)
- factori de crestere granulocitara 12mcg/kg/zi
- profilaxia cistitei hemoragice: uromitexan
83
- hiperuricemie: uricozuric- anemie: eritropoietina; clinic manifesta- transfuzii- trombopenie- transfuzii cu MT- antiemetice: metoclopramid, granisetron, ondansetron, antihistaminice, benzodiazepine
84
LIMFOAMELE CUTANATE CU CELULA T
INFILTRAT TEGUMENTAR CU CELULE T TRANSFORMATE MALIGN CARE AU TROPISM PENTRU EPIDERM + REACTIE INFLAMATORIE
STADII PREMALIGNE: PARAPSORIAZIS IN PLACI, POIKILODERMA ATROPHICANS VASCULARE, INFILTRATE JESSNER, ALOPECIA MUCINOSA- POT PRECEDA CU 4-10 ANI LIMFOMUL CUTANAT
DINTRE STADIILE MALIGNE:
•MYCOSIS FUNGOIDES
•SINDROM SEZARY
85
TRATAMENT
TERAPIE LOCALA-BOALA LIMITATA LA PIELE <10% DIN SC
-CHIMIOTERAPIE LOCALA TOPICA CU NITROGEN MUSTARD SAU CARMUSTINA
-IRADIERE CORPOREALA TOTALA
-FOTOTERAPIE CU PSORALEN ORAL+ULTRAVIOLETE (PUVA)
TERAPIE LOCALA ABLATIVA+TERAPIE SISTEMICA
-CEI CU PLACI/PAPULE >10%DIN SC/BOALA DISEMINATA
TERAPIE PALEATIVA CUTANATA + TERAPIE SISTEMICA - BOALA VISCERALA EVIDENTA
86
Pacientii sunt monitorizati clinic, biologic si imagistic apreciindu-se raspunsul la tratament:
•remisiune completa( reducerea sindromului tumoral, normalizarea parametrilor hematologici si biochimici)
•partiala(scaderea cu 50% a sindromului tumoral)
•recadere de boala
•boala progresiva
•boala refractara
87
Bibliografie selectiva:
1. PETROV L, CUCUIANU A - MANUAL DE HEMATOLOGIE CLINICA – ED.”CASA CARTII DE STIINTA”, 1994
2. .BRICE P – LA REVUE DU PRACTICIEN (PARIS) 1998, P.1070- 10743. COIFFIER B - NON-HODGKIN’S LYMPHOMAS- CLINICAL
PRESENTATION, TREATMENT AND OUTCOME4. COLITA D -TRATAT DE MEDICINA INTERNA – HEMATOLOGIE, VOL II
SUB REDACTIA RADU PAUN5. COLITA D- PROGRESE IN DIAGNOSTICUL SI TERAPIA LIMFOAMELOR
NON-HODGKIN- IONITA H, ISAC A, ED.MIRTON TIMISOARA, 1997, P.11.-21
6. GOURNEY KA, CARTWRIGHT RA-THE HEMATOLOGY JOURNAL-VOL.3-ISSUE 2-2002, P.95-104
7. LUPU A.R.- HEMATOLOGIE CLINICA-ED.UNIVERSITARA “CAROL DAVILA’BUCURESTI
8. MUT POPESCU D - HEMATOLOGIE CLINICA- EDITIA A 5-A, EM, 19949. PAGANO S J - THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE-VOL.347,
NR.2, JULY 11, 2002, P.78-7910. PAZDUR R, COIA LR, HOSKINS WJ ET AL- CANCER MANAGEMENT:A
MULTIDISCIPLINARY APPROACH, 6TH EDITION- MEDICAL, SURGICAL ET RADIATION ONCOLOGY
11. VLADAREANU AM- ACTUALITATI IN LIMFOAMELE MALIGNE NONHODGKINIENE-ED.MEDICALA AMALTEA
12. WINTROBE’S CLINICAL HEMATOLOGY 11TH EDITION, vol.2 - GR LEE, J FORESTER, J LUKENS ET AL