LE LACTATE EN REANIMATION
Carole Ichai DAR-Est. CHU de NiceCE n°3, Région Alsace-Lorraine,
novembre 2005
Le lactate :
A - est exclusivement métabolisé par le foie
B - est une molécule toxique
C - est toujours issu de la glycolyse via le pyruvate
D - peut être métabolisé par le rein
E - ne peut pas être utilisé à des fins énergétiques
L'hyperlactatémie au cours du sepsis :
A - peut témoigner d'une accélération de la glycolyse
B - témoigne toujours d'une hypoxie cellulaire
C - témoigne toujours d'un métabolisme anaérobie
D - peut témoigner d'une baisse de sa clairance
E - reflète le métabolisme du lactate
L'acidose lactique :
A - peut être la conséquence d'un choc cardiogénique
B - nécessite un traitement par du bicarbonate de sodium
C - se définit comme une acidose avec lactatémie > 3 mmol/l
D - s'accompagne toujours d'un mauvais pronosticE - peut être la conséquence d'un sepsis grave
fructose 6P
glucose
pyruvate
PFK
alanine
fructose 1,6P
lactate
NADHNADADP
ATP n = 2
PDH
AcétylCoA
NADH + O2
Krebs
NAD + H2O
ATP n = 36
ADP
Oxydation phosphorylante CO2 + H2O
Oxaloacétate
METABOLISME DU LACTATE
LP
= k .
NADHNAD
< 12
glucose glucose, 6-phosphate
ATP ADP
pyruvate
CO2
oxygèneoxygène
lactatelactate
ATPADP
ATP
H2O
LACTATE, GLUCOSE ET METABOLISME ENERGETIQUE
glucose glucose, 6-phosphate
ATP ADPpyruvate
CO2
oxygèneoxygène
lactatelactate
ATP
ADPATP
H2OXX
LACTATE, GLUCOSE EN HYPOXIE
LACTATE = POISON?
lactate - déficit
énergétique
glucose
- hypoxie
déchet métaboliq
ue
marqueur pronotiqueconséquence ≠ cause
HYPERLACTATEMIE = F pronostiqueBakker J et al, Am J Surg, 1996
initial
+8h +16h
0
6
4
2
lactatémie (mmol/l)
décès (n = 41)
survivants (n = 33)
*
*
p < 0,05
n = 87 chocs septiques
8
+24h
final
temps
***
##
**
p < 0,01
vs survivants# p <
0,05vs baseline
HYPERLACTATEMIE ≠ HYPOXIE
1 - Infusion de lactate exogène [lact] > 15-20 mmol/l = non délétère
2 - Muscle et exercice : pH < 7 et [lact] > 10-15 mmol/l = physiologique
3 - Compartimentation métab intra¢ : liaison production ATP glycolytique et fct pompe Na/K ATPase, héxokinase et tumeur4 - Sepsis : hyperlact = production et élimination
hyperlactatémie = production anaérobie d'ATP, mais ≠ déficit en O2
LACTATEMIE ET SEPSISClassiquement : hyperlactatémie due à l'hypoxie ¢ MAIS
- métabolisme oxydatif augmenté dans le sepsis- glycolyse, néoglucogénèse et glycogénolyse augmentées dans le sepsis
- rapport L/P normal associé à une hyperlactatémie
- pas d'hypoxie intracellulaire
- [ATP] et [Créatine Ph] intra¢ normales- [ATP] intra¢ normale sur biopsies humaines musculaires
- adéquation apport/demande: pas d'amélioration par remplissage ou augmentation DO2
endotoxinendotoxin
LACTATEMIE ET SEPSISPO2 tissulaire augmente dans le sepsis!!!!
PO2 épithéliale
vésicale (kPa)
modèle de rats endotoxiniques
contrôleendotoxine 20 mg/kg bolusendotoxine 10 mg/kg en 30'
0 1 2 3temps (h)
Rosser et al, Am J Physiol 1996
0
4
8
12
16
LACTATE ET SEPSISClassiquement : hyperlactatémie due à l'hypoxie ¢ MAIS
- métabolisme oxydatif augmenté dans le sepsis- glycolyse, néoglucogénèse et glycogénolyse augmentées dans le sepsis
- rapport L/P normal associé à une hyperlactatémie
- pas d'hypoxie intracellulaire
- [ATP] et [Créatine Ph] intra¢ normales- [ATP] intra¢ normale sur biopsies humaines musculaires
- adéquation apport/demande: pas d'amélioration par remplissage ou augmentation DO2
Levy et al, Crit Care Med 2000; 28: 114-19
Con
trol
CS
Su
rv
CS
DC
D
CS
réf
ract
C c
ard
io
CS
Su
rv
CS
DC
D
60 pts en choc septique
LACTATE ET SEPSIS
LACTATE ET SEPSISClassiquement : hyperlactatémie due à l'hypoxie ¢ MAIS
- métabolisme oxydatif augmenté dans le sepsis- glycolyse, néoglucogénèse et glycogénolyse augmentées dans le sepsis
- rapport L/P normal associé à une hyperlactatémie
- pas d'hypoxie intracellulaire
- [ATP] et [Créatine Ph] intra¢ normales- [ATP] intra¢ normale sur biopsies humaines musculaires
- adéquation apport/demande: pas d'amélioration par remplissage ou augmentation DO2
1 - Endotoxines synthèse mRNA transporteur du glucose (Widnell CC et al, FASEB J, 1990) 2 - Baisse activité PDH : bloque entrée dans cycle de Krebs (Vary TC, Shock, 1996) 3 - Rôle des catécholamines : couplage pompe Na/K ATPase et pyruvate kinase (James JH et al, Lancet, 1999)
Hyperproduction de lactate
LACTATE ET SEPSIS
LACTATE ET CATECHOLAMINES(James JH et al, Lancet 1999)
glycogène
pyruvate
lactate
ADP
ATP
glucose 6-P
Compartiment "oxydatif"
O2
mitochondrie
Compartiment "glycolytiqu
e"
glycogénolyse
glycolyse
lactate
+
+
AMPc
adrénaline
pompe Na/K
2K
3Na
0 0.1 0.25 0.5 0.10.25 0 µg/kg/mn
Day et al, Lancet 1996; 348: 219-23
23 patients en sepsis sévère
LACTATE, ADRENALINE, POMPE Na/K-ATPase
James et al, J Clin Invest 1996; 10: 2388-97
B
A : ligature coecale (contrôle : sham)B : injection péritonéale LPS E. Coli (contrôle : NaCl)
Production musculaire de lactate chez le rat
LACTATE ET POMPE Na/K-ATPase
Lancet 2005; 365: 871-514 patients en choc septique, microdialyse
musculaire
. PO2 muscul. inchangée. L/P = entre muscle et sang et non modifiée avec ouabaine
HYPERLACTATEMIE ET SEPSIS
-5
0
5
10
15
poumon rein intestin foie muscle
Contrôle Endotoxine
Bellomo et al, Chest 1996; 110: 198-204
Hyperproduction de lactate : rôle du poumon
LACTATE ET SEPSIS
SEPSIS ET CLAIRANCE DU LACTATELevraut J et al, Am J Resp Crit Care Med, 1998n =
34
0.5
1
1.5
2
2.5
3
1 2 3 4lactatémie (mmol/l)
r = 0,729p < 0,0001
2
patients en hémofiltration
1/ Cl lact (l/kg/h)
500
1000
1500
2000
1 2 3 4lactatémie (mmol/l)
r = 0,034p < 0,292
production de lactate (µmol/kg/h)
LA LACTATEMIE
production
élimination
1 2
=
1300-1500 mmol/j
1300-1500 mmol/j
< 1,5 mmol/l
UtilisationProduction LACTATEMIE
Lactatémie = 1 mmol/lProduction = 200 mmol/hClairance = 200 l/h
lactatémie (mmol/l)
Lactatémie = 1 mmol/lProduction = 20 mmol/hClairance = 20 l/h
lactatémie (mmol/l)
METABOLISME DU LACTATE
0
1
2
3
4
∆ lactatémie (mmol/l)
0 10 20 30 40 50 60temps (sec)
LACTATEINFUSION
Levraut et al, AJRCCM, 1998
lactatémie : 0,8 mMclairance : 1,777ml/kg/hproduction endogène : 23,4 µmol/kg/min
lactatémie : 3.1 mMclairance : 384 ml/kg/hproduction endogène: 19 µmol/kg/min
METABOLISME DU LACTATE
Levraut, Ichai et al, Crit Care Med 2003; 31: 705-10
Mesure production et clairance du lactate
Mesures réalisées dans les 48 premières heures du sepsisTest d'hyperlactatémie
Présentation généraleInclusion de 56 patients de 52 ± 19 ansSepsis d’origine pulmonaire (64%) et digestive (27%)Mortalité à J28 : 30,4% (MOF, choc, hypoxie)
Patients normo ou légèrement hyperlactatémiques
METABOLISME DU LACTATE ET PRONOSTIC
Levraut, Ichai et al, Crit Care Med 2003; 31: 705-10
METABOLISME DU LACTATE ET PRONOSTIC
Survivan
ts1.4 ±
0.5
DCD
1.6 ±
0.7
p
0.2
0
Lactatémie (mmol/l)
1.19 ± 0.63Prod endogène lactate (mmol/kg/h)
0.86 ± 0.32
0.89 ± 0.24
0.56 ± 0.18
0.055
0.002Clair lactate
(l/kg/h)
lactate
- navette (NAD/NADH)
glucose
- échanges interorganes
substrat énergétiqu
e
mécanisme d'adaptation
pyruvate
≠ poison≠ hypoxie
LACTATE = SUBSTRAT?
ECHANGES INTERORGANES
glucose
lactate
6 ADP
6 ATP
H2O
ß-oxydationO2O2
Foie (70%)Foie (70%)
glucose
lactate
ADP
ATPATP
LactateLactate
GlucoseGlucose GRGR
glucose glucose, 6-phosphate
ATP ADP
pyruvate
CO2
oxygèneoxygène
lactatelactate
ATPADP
H2O
XX
ROSROS
LACTATE : SUBSTRAT ENERGETIQUE
Réoxygénation
LACTATE & ISCHEMIE-REPERFUSION
patients de chirurgie cardiaque (CABPG)
Cardiopulm bypass hypertonic lactate 11.3% (2.5 ml/kg in 15 min)CPB-Lact (n = 20)
Off-pump coronary bypass hypertonic lactate 11.3% (2.5 ml/kg in 15 min)
OPCBP-Lact (n = 20)
Cardiopulm bypass hypertonic saline 5.85% (2.5 ml/kg in 15 min)CBP-NaCl (n = 20)
14 to 16 h après chirurgie
même management postopératoire
LACTATE & ISCHEMIA-REPERFUSION
(Schurr A et al, Brain Res, 1997; 744: 105-11)
0
100
80
60
40
20
3 mM glucos
e
3 mM glucose+ 0.2 mM IAA
6 mM lactate
6 mM lactate+ 0.2 mM IAA
1.5 mM glucose + 3 mM lactate
neuronal functional slices (%)
after 5 min hypoxia and 30 min
reoxygenation
*
*
**
***
*
* p < 0.0001 vs glucose 3 mMp < 0.0001 vs gluc & gluc + lact
LACTATE : SUBSTRAT ENERGETIQUE
(Schurr A et al, Brain Res, 2001; 895 : 268-72)
ischémie globale transitoire (TGI) (5 min)
= groupe contrôleinjection NaCl 60 min avant décapitation incubation avec 2.5 mM glucose ou 5 mM lactate
± cyano-4-hydroxycynnamate (4-CIN)
( transporteur du lactate)
= 4-CIN 30, 60, 90, 120 avant décapitationincubation avec 5 mM lactate
= 4-CIN 60 min avant décapitationincubation avec 2.5 mM glucose
coupes d'hippocamp
e
- 1ère partie
LACTATE : SUBSTRAT ENERGETIQUE
(Schurr A et al, Brain Res, 2001; 895 : 268-72)
50
90
80
70
60
contrôle
30 min 60 min
***
***
*
p < 0.0003p < 0.000008
100
90 min
120 mintps écoulé (mn) entre l'injection de 4-CIN &
préparation des coupes
fct neuronale(%) 90 min après
incubation avec glucose ou
lactate
lactate 5 mM
glucose 2.5 mM
LACTATE : SUBSTRAT ENERGETIQUE
(Schurr A et al, Brain Res, 2001; 895 : 268-72)
contrôle opérés injection de 4 -CIN
groupeTGI injection de NaCl
groupe TGI4-CIN 60 min avant décapitation
coupes d'hippocampe après 7 jours
- 2ème partie
- évaluation électrophysiologique - évaluation histologique
ischémie globale transitoire (TGI) (5 min)
LACTATE : SUBSTRAT ENERGETIQUE
(Schurr A et al, Brain Res, 2001; 895 : 268-72)
0
50
40
20
10
sham (4-CIN) control
NaCl 60 min avant TGI
70
lésions hippocampal es(%)
mesureés 7 jours après TGI
30
60
4-CIN 60 min avant
TGI
LACTATE : SUBSTRAT ENERGETIQUE
Gladden, PNAS 2001; 98: 395-97
"Lactic acid: new roles in a new millenium"
CONCLUSION
Le lactate :
A - est exclusivement métabolisé par le foie
B - est une molécule toxique
C - est toujours issu de la glycolyse via le pyruvate
D - peut être métabolisé par le rein
E - ne peut pas être utilisé à des fins énergétiques
Réponse : C, D
L'hyperlactatémie au cours du sepsis :
A - peut témoigner d'une accélération de la glycolyse
B - témoigne toujours d'une hypoxie cellulaire
C - témoigne toujours d'un métabolisme anaérobie
D - peut témoigner d'une baisse de sa clairance
E - reflète le métabolisme du lactate
Réponses : A, D
L'acidose lactique :A - peut être la conséquence d'un choc cardiogénique
B - nécessite un traitement par du bicarbonate de sodium
C - se définit comme une acidose avec lactatémie > 3 mmol/l
D - s'accompagne toujours d'un mauvais pronostic
E - peut être la conséquence d'un sepsis graveRéponses : A,
E