Inhibidores DPP 4
en el tratamiento de
la diabetes tipo 2:
Oportunidades y
Viabilidad
Helard Manrique HurtadoHospital Nacional Arzobispo Loayza
Médico Endocrinólogo
Contenidos
1) Prevalencia de Diabetes y su fisiopatologia
2) Inhibidores DPP4
Mecanismo de acción
3) Efectos pleiotrópicos :Evidencia actual
4) Acción sobre la célula Beta
5) Eficacia en disminuir Hemoglobina Glicosilada A1c
6) Seguridad
7) Conclusiones
Top 10Numero de personas con diabetes (20-79
años), 2010 and 2030
• DIABETES MELLITUS TIPO 2 EN ADOLESCENTES:
REPORTE DE CASOS
• Autores Manrique Hurtado Helard1, Miguel Pinto,Franco Mio, Maria Elena
Calderón, Aro Guardia Pedro2, SEXO EDAD debut EDAD 2011 Peso al debut Talla GLIC debut HBA1C debut HBA1C control DKA (s/n)
F 11 11 282 9.2 N
M 14 16 95 1.73 722 9.2 5.1 S
F 13 15 406 13.5 N
F 15 15 240 15 N
F 14 15 62 151 150 9.1 6.7 (nov 2010) n
F 12 12 131 8,2 N
M 13 13 172 10,8 N
M 12 18 120 174 450 14.5 10 (Nov2010) N
F 17 20 320 10.7 10.7 N
M 17 17 115 179 336 6.4% 5.3 (Nov 2010) N
F 11 14 76 148 580 12.4 7.2 (Nov 2010) S (3 veces)
M 16 17 106 178 388 10 17-may-11 N
F 18 19 65 149 387 15 N
M 14 14 80 168 570 10.2 N
M 18 19 130 173 284 15.1 8.6 FEB 011 N
F 12 28 78 162 230 11 7.5 JUNIO 011 N
F 17 20 93 154 320 10.7 N
M 17 18 96 169 310 14.2 N
M 16 18 90 1.69 600 16 6.9 MARZO 2011 N
M 17 17 115 1.69 617 11.2 S
F 15 15 55 1.58 452 9,2 5.4 mayo 2011 N
14.71429 16.71429 91.73333 164.9333 378.4286 11.6776
DM2: LA PUNTA DEL ICEBERG
Matthaei S. et al. Endocrine Reviews 21:585-618, 2000, adaptado de Beck-Nielsen and Groop
Glucosa plasmática post-alimentos
Producción de glucosa
Transporte de glucosa
Deficiencia secreción de insulina
Aterogénesis
Hiperinsulinemia
Resistencia a la insulina
Genes de la Diabetes
LipogénesisObesidad
Relación cintura/cadera
Hipertensión arterial
TG
HDL
DM2
Sensibilidad a
la insulinaSecreción de
insulina
30%
50%
70%
100%
50%
70-100%
150%
100%
ESTRATEGIAS PARA LA ATENCION OPTIMA
DEL PACIENTE CON DIABETES MELLITUS
CONTROL DE LA
GLUCOSA
Educación
Nutrición
Ejercicio
Peso ideal
Fármacos
CONTROL DE
COMORBILIDADES
Ateroesclerosis / dislipidemia
HTA
Alteraciones C.V
DEJAR DE
FUMAR
TRATAMIENTO
ANTI AGREGANTE
PLAQUETARIO1
2
34
PROGRAMA EDUCATIVO HOSPITAL NACIONAL ARZOBISPO LOAYZA
Aprendiendo A Comer
¡Hoy en día consumimos treinta veces la cantidad de
azúcar que consumían nuestros antepasados hace
200 años! Con sus hijos, averigüe cómo es su hábito
con el azúcar. Desarrollen un plan para reducir la
cantidad de azúcar en sus dietas.
Midiendo azúcar
4 gramos = 1 cucharadita de azúcar
20 CALORIAS ¡Una soda que contiene 40 gramos
de azúcar contiene 10 cucharaditas de azúcar!
Pawlak, Ludwig 2004, In press
Low GI High GI
Estudio Animal: Peso corporal e ingesta de Alimentos
PROHIBIDO: Azúcar, galletas, tortas, gaseosas, jugos, extractos, bebidas rehidratantes, yogurt en exceso, frituras, queques, vísceras, mariscos.
CUIDADO CON: Plátano, mango, lúcuma, chirimoya, guanábana, higos, uva, fresa
CONCLUSIONES: LOS CINCO BUENOS HABITOS ALIMENTICIOS
1. Elija una variedad de comidas saludables.
2. Coma cantidades moderadas.
3. Elija comidas con poca grasa.
4. Coma regularmente durante el día.
5. Permanezca activo(a).
Menú de Intercambios
Dr. Helard Manrique Hurtado
Pawlak, Ludwig 2004, In press
Low GI High GI
Estudio Animal:
Peso corporal e ingesta de Alimentos
• EL PARADIGMA DEL TRATAMIENTO DE
LA DIABETES MELLITUS HA IDO
CAMBIANDO.
•ANTES: QUITAR SINTOMAS
• ENSAYOS CLINICOS METAS.
•AXIOMA DIABETOLOGICO ANTES: SI TU
PACIENTE NO HA SENTIDO
HIPOGLUCEMIA NO SE HA ACERCADO
AL “BUEN CONTROL”
17
• DURANTE 50 AÑOS SE HA ESCOGIDO ENTRE
METFORMINA SULFONILUREAS E INSULINA.
• LAS ULTIMAS 2 DECADAS HAN DADO PASO A
NUEVAS FAMILIAS: TZD, GLINIDES, INCRETINAS
(ANALOGOS E INHIBIDORES DE DPP- IV)
18
OMINOSO OCTETO
Secreción de
Insulina alterada
Producción de
glucosa hepática
aumentada
Captación
de Glucosa
disminuida
HIPERGLICEMIA
Lipólisis
incrementada
Efecto
Incretina
disminuido
Célula alfa
Pancreática
Secreción
incrementada
de glucagon
Reabsorción de
glucosa
incrementada
Disfunción de
neurotransmisor
Contenidos
1) Prevalencia de Diabetes y su fisiopatologia
2) Inhibidores DPP4
Mecanismo de acción
3) Efectos pleiotrópicos :Evidencia actual
4) Acción sobre la célula Beta
5) Eficacia en disminuir Hemoglobina Glicosilada A1c
6) Seguridad
7)Conclusiones
2
1
Breve historia de las incretinas
DPP-4= Dipeptidil peptidasa 4; GIP=Péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa; GLP-1= Péptido similar al glucagón 1.
1. Creutzfeld W. Regul Pept. 2005;128:87–91. 2. Bayliss WM y cols. J Physiol. 1902;28:325–353. 3. La Barre J. Bull Acad R Med Belg. 1932;120:620–634.
4. McIntyre N y cols. Lancet. 1964;41:20–21. 5. Elrick H y cols. J Clin Endocr. 1964;24:1076–1082. 6. Hopsu-Havu VK y cols. Histochemie. 1966;7(3):197–
201. 7. Nauck M y cols. Diabetologia. 1986;29:46–52. 8. Kreymann B y cols. Lancet. 1987;2:1300–1304. 9. Kieffer TJ y cols. Endocrinology.
1995;136;3585–3596. 10. Deacon CF y cols. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80:952–957.
1902 – Primera
observación del
efecto intestinal
sobre la
secreción
pancreática1,2
1932 – Primera
definición de las
incretinas3
1964 –
Demostración del
efecto incretina1,4,5
1966 – Primera
descripción de
la DPP-46
1973 – Se
identifica el GIP
como incretina
humana1
1986 – Se
demuestra la
reducción del
efecto incretina en
pacientes con
diabetes tipo 2 7
1987 – Se
identifica GLP-1
como incretina
humana8
1995 – Se
identifica la DPP-
4 como la
enzima que
desactiva el GIP
y GLP-19-10
Eje Entero Insular
• Constituido por células ENTEROENDOCRINAS
• Integra información acerca de ingestión y
asimilación de nutrientes
• Modula el vaciamiento gástrico, la motilidad del
intestino delgado, la secreción del páncreas y el
crecimiento y diferenciación del epitelio GI
• Células L Secretoras de GLP-1
• Células K Secretoras de GIP
Diabetes Care 2003; 26: 2929
Efecto Incretina
• La administración oral de glucosa produce una
mayor liberación de insulina comparada con la
infusión endovenosa de glucosa alcanzando los
mismos niveles
• Debido a la liberación de péptidos intestinales
conocidos como INCRETINAS
• Péptidos producidos por células entero-
endocrinas
• Control de la glicemia postprandial
Current Opinion in Endocrinology and Diabetes 2005; 12: 146
Incretinas
• GLP-1 Péptido Parecido (Like) a Glucagon
• GIP Péptido Insulinotrópico Glucosa
Dependiente
• Regulan la síntesis y liberación de insulina
• GLP-1 producido por células L (íleo distal,
colón)
• GIP producido por células K (duodeno, intestino
delgado proximal)
European Journal of Endocrinology 2000; 143: 717
Endocrinology 2004; 145: 2653
El efecto incretina está alterado DM2.
Respuesta de insulina plasmática a carga de glucosa oral y e.v.
Non-Diabetic Subjects (glucose range 3.9-6.7 mmol/L)
Diabetic Subjects (glucose range 4.7-12.2 mmol/L)
Data from: Perley M, et al. J Clin Invest 1967; 46:1954-1962
0
Sujetos sanosGlucosa v.o
Glucosa e.v
60
Ins
uli
ne
mia
(
U/m
L)
30
0 60 120 18030 90 150
90
Tiempo (min)
Efecto incretina disminuido DM2.
Pacientes DM2
Glucosa v.o
Glucosa e.v
0 60 120 18030 90 150
Ins
uli
ne
mia
(
U/m
L)
60
30
0
90
Timpo (min)
0
Sujetos sanosGlucosa v.o
Glucosa e.v
60
Ins
uli
ne
mia
(
U/m
L)
30
0 60 120 18030 90 150
90
Tiempo (min)
0
Sujetos sanosGlucosa v.o
Glucosa e.v
60
Ins
uli
ne
mia
(
U/m
L)
30
0 60 120 18030 90 150
90
Tiempo (min)
Inicio
Amplificación Amplificación
GLP-1
α2- Adr1
[Ca2+]
1
2
3
4 4
5
Metabolismo
Kir
6.2
Sur
1
Kir
6.2
Sur
1
Otros
Nutrientes-
+
+
Otros mensajeros
ATP
ADP
+
-
+
-
-
Glucosa Arginina+
Secreción
Insulina
Ca2+K+
ESQUEMA DE LA SECRECIÓN
DE INSULINAHenquin JC, Diabetes 53 (Sup 3),S48-S58, 2004
Fisiología de las incretinas
Tienen una corta semivida (< 2 min) al ser degradadas por la DPP- IV
LIMITA SU UTILIDAD CLÍNICA
Enzima Dipeptidil
Peptidasa IV
GLP-1
Inhibidores
Farmacológicos
Enzima Dipeptidil
Peptidasa IV
GLP-1
Contenidos
1) Prevalencia de Diabetes y su fisiopatologia
2) Sulfonilureas VS Inhibidores DPP4
Mecanismo de acción
3) Efectos pleiotrópicos :Evidencia actual
4) Acción sobre la célula Beta
5) Eficacia en disminuir Hemoglobina Glicosilada A1c
6) Seguridad
7)Conclusiones
Diagrama que resume las acciones de GLP-1 Kieffer T.J , Habener J.F. End Rev.
876-913, 1999
+
Acid
Secretion
&
Gastric
Emptying
GLP-1
Fat
Glucose
Acciones del GLP-1
Páncreas CNS
Síntesis y secreción de insulina
Secreción de glucagon
Secreción de somatostatina
Expresión de genes que modifican
la función de la célula
Proliferación y neogénesis de la célula
Sobrevida de la célula
Saciedad
Ingesta de alimentos
Proliferación de las células
nerviosas y la neogénesis
Aprendizaje y memoria
Sobrevida de las células nerviosas
Estómago / Intestino
Vaciamiento
gástrico
Motilidad intestinal
Hígado / Tejido adiposo / Músculo
Síntesis de glucógeno
Lipogénesis
Corazón
Cardioprotección
(función / estructura)
Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 2004; 18: 531
Contenidos
1) Prevalencia de Diabetes y su fisiopatologia
2) Inhibidores DPP4
Mecanismo de acción
3) Efectos pleiotrópicos :Evidencia actual
4) Acción sobre la célula Beta
5) Eficacia en disminuir Hemoglobina Glicosilada A1c
6) Seguridad
7)Conclusiones
3
4Los inhibidores de la DPP-4 difieren en estructura
molecular y propiedades farmacológicas
Clase química β-fenetilaminas1 Cianopirrolidinas Aminopiperidina8
Nombre genérico Sitagliptina2,3 Vildagliptina2,4,5 Saxagliptina2,6,7 Alogliptina9,10
Estructura
molecular
Actividad
inhibitoria de la
DPP-4 (CI50)
9.96 ± 1.03 nM 5.28 ± 1.04 nM 3.37 ± 0.90 nM 6.9 ± 1.5 nM
Vida media 12.4 h ~2–3 h 2.5 h (compuesto
original)
3.1 h (metabolito)
12.4–21.4 h
F
F
F O
N
NH2
N N
N
CF3
N N
O
H3C
O N
CN
NH2
N
O
HH
NCHO
NH2
HO
NH
O
N
NC
DPP-4 Dipeptidil peptidasa 4.
1. Kim D y cols. J Med Chem. 2005;48(1):141–151. 2. Matsuyama-Yokono A y cols. Biochem Pharmacol. 2008;76(1):98–107. 3. JANUVIA EU-SPC
2010. 4. Villhauer EB y cols. J Med Chem. 2003;46(13):2774–2789. 5. Galvus EU-SPC 2010. 6. Augeri DJ y cols. J Med Chem. 2005;48(15):5025–
5037. 7. Onglyza EU-SPC 2010. 8. Feng J y cols. J Med Chem. 2007;50(10):2297–2300. 9. Lee B y cols. Eur J Pharmacol. 2008;589(1–3):306–314.
10. Christopher R y cols. Clin Ther. 2008;30(3):513–527.
3
5
Propiedades farmacocinéticas de los
inhibidores de la DPP-4
Sitagliptina1 Vildagliptina2 Saxagliptina3 Alogliptina5
Absorción, tmax 1–4 h 1.7 h2 h (4 h para el metabolito
activo)1–2 h
Biodisponibilidad ~87% 85% >75 %4 N/A
Vida media (t1/2) a
dosis clínicamente
relevantes
12.4 h ~2–3 h2.5 h (compuesto original)
3.1 h (metabolito)
12.4–21.4 h
(25–800 mg)
DistribuciónUnión a proteínas del
38%
Unión a proteínas del
9.3%Baja unión a proteínas N/A
Metabolismo ~16% metabolizado
69% metabolizado
principalmente renal
(metabolito activo)
Hepático
(metabolito activo)
CYP3A4/5
<8% metabolizado
EliminaciónRenal 87%
(79% sin cambios)
Renal 85%
(23% sin cambios)
Renal 75%
(24% como compuesto
original; 36% como
metabolito activo)
Renal
(60% -71%
sin cambios)
DPP-4 Dipeptidil peptidasa 4.
1. JANUVIA EU-SPC 2010. 2. Galvus EU-SPC 2010. 3. Onglyza EU-SPC 2010. 4. European Public Assessment Report for Onglyza.
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/001039/WC500044319.pdf. Acceso el 14 de
octubre de 2010.
5. Christopher R y cols. Clin Ther. 2008;30(3):513–527.
36
DPP9
DPP8
FAP
DPP-4
DPP6
PEP
QPP/DPPII
APP
prolidasa
Familia
genética
de DPP-
4
Otras
peptidasas
específicas de
prolina
La DPP-4 es un miembro de una familia de
proteasas estrechamente relacionadas1
APP=aminopeptidasa P; DPP=Dipeptidil peptidasa; FAP=proteína activadora de los fibroblastos; PEP=prolil endopeptidasa; QPP=célula prolina dipeptidasa en fase de reposo.
1. Drucker DJ. Diabetes Care. 2007;30(6):1335–1343.
20x
GLP-1 Added to Isolated Human Islets*:
Preserved Islet Morphology and Function
3-D Islet Morphology
Day 1
Day 5
Control GLP-1
Day 3
*Human islets cultured from three independent donors for 1,3, and 5 days in IM199 medium in the
presence or absence of GLP-1 (GLP-1 10nM, added every 12 hours).
GLP-1 = glucagon-like peptide–1
Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158.
Contenidos
1) Prevalencia de Diabetes y su fisiopatologia
2) Inhibidores DPP4
Mecanismo de acción
3) Efectos pleiotrópicos :Evidencia actual
4) Acción sobre la célula Beta
5) Eficacia en disminuir Hemoglobina Glicosilada A1c
6) Seguridad
7)Conclusiones
8) Guias de manejo en Diabetes tipo 2
Time from randomisation (y)Time from randomisation (y)
5
6
7
8
9
0 2 4 6 8 10M
ed
ian
Hb
A1
c(%
)
HbA1C
5
6
7
8
9
10
11
0 2 4 6 8 10
Med
ian
FP
G (
mm
ol/
L)
FPG
UKPDS 34. Lancet 1998;352:854-65
Control de la glucosa en el estudio UKPDS
Metformin
Diet
Glibenclamide
Insulin
Efecto del tratamiento
combinado
6.5
7.0
7.5
8.0
8.5
9.0
9.5
0 6 12 18 24
Mejorías en HBA1c con coadministración inicial
de sitagliptina con metformina
Toda la población de pacientes
tratados
Estudio de tratamiento de coadministración inicial de sitagliptina con metformina
Pro
me
dio
en
MC
±D
E c
am
bio
de
sd
e e
l in
icio
en
Hb
A1c
(%)
Semanas
Adaptado de Williams-Herman D y cols. Poster presentation at IDF 19th World Diabetes Congress in South Africa, 2006.
Placebo (n=176)
Sitagliptina 100 mg 1/día (n=179)
Metformina 500 mg 2/día (n=182)
Metformina 1,000 mg 2/día (n=182)
Sitagliptina 50 mg más metformina 500 mg 2/día (n=190)
Sitagliptina 50 mg más metformina 1,000 mg 2/día (n=182)
4848Adicion de Sitagliptin o Glimepiride en Pac. Inadecuadamente Controlados con
Metformina:
Conclusiones1
En pacientes con DM2 y control glucemico inadecuado
en tratamiento con metformina, el Tx con sitagliptina
• Provee control glucémico que fue no inferior a
glimepirida a las 30 semanas de Tx.
• Fue generalmente bien tolerado a las 30 semanas.
• Fue asociado con menor incidencia de
hipoglucemia vs glimepiride
• Fue asociado con pérdida de peso (vs ganancia de
peso con glimepiride)
T2DM=type 2 diabetes mellitus.
1. Arechavaleta R et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):160–168.
Contenidos
1) Prevalencia de Diabetes y su fisiopatologia
2) Sulfonilureas VS Inhibidores DPP4
Mecanismo de acción
3) Efectos pleiotrópicos :Evidencia actual
4) Acción sobre la célula Beta
5) Eficacia en disminuir Hemoglobina Glicosilada A1c
6) Seguridad
7)Conclusiones
Analisis del UKPDS y riesgo de
hipoglicemia con SU y Metformin
Substantive hypoglycaemia: patients temporarily incapacitated but not requiring help,
incapacitated and required help, or required medical attention or glucagon injection.
Wright AD et al. J Diabetes Complications 2006;20:395-401
An
nu
al
per
cen
tag
e ra
te
for
hy
po
gly
caem
ia
0
5
10
15
20
25
30
35
Diet
(n=756)
Metformin
(n=290)
Sulfonylurea
(n=1418)
Basal insulin
(n=1036)
Basal +
postprandial
insulin (n=38)
Any hypoglycaemia
Substantive
hypoglycaemia
Episodios de severa hipoglicemia
Glimepirida
5
5Análisis agrupado de seguridad de sitagliptina:
Resumen1
• En este análisis conjunto >10,000 pacientes de 19 estudios con distribución aleatoria, controlados, de hasta 2 años de duración, sitagliptina ha demostrado tener un perfil favorable de riesgo beneficio.
• Las incidencias generales de EAs, EAs serio y muertes fueron similares en los grupos de sitagliptina y de los no expuestos.
• La incidencia de EAs relacionado con el fármaco fue más elevada en el grupo de los no expuestos, en particular debido al incremento en la incidencia de hipoglucemia.
• Los pacientes en los grupos de sitagliptina y de los no expuestos tuvieron tasas similares de:
– Trastornos cardiacos (incluyendo MACE)
– Fracturas óseas
– Infecciones
– Angioedema y eventos relacionados con angioedema
– Neoplasias malignas
EA= experiencia adversa; MACE= Eventos adversos cardiovasculares mayores
1. Williams-Herman D y cols. BMC Endocr Disord. 2010;10:7.
5
6Análisis agrupado de sitagliptina: Sin diferencia en la
incidencia de pancreatitis entre los grupos de
sitagliptina y no expuestos1
• Los datos de estudios preclínicos y clínicos con
sitagliptina a la fecha no indican un aumento del
riesgo de pancreatitis en pacientes con diabetes tipo
2 tratados con sitagliptina.
IC= intervalo de confianza.
1. Engel SS y cols. Int J Clin Pract. 2010;6497):984–990.
Tasa de incidencia por 100 pacientes-años
Experiencia adversa Sitagliptina
n=5,429No expuestos
n=4,817Diferencia entre
grupos (IC del 95%)a
Pancreatitis 0.08 0.10 –0.02 (–0.20, 0.14)
Pancreatitis crónica 0.04 0.03 0.02 (–0.11, 0.13)
Contenidos
1) Prevalencia de Diabetes y su fisiopatologia
2) Sulfonilureas VS Inhibidores DPP4
Mecanismo de acción
3) Efectos pleiotrópicos :Evidencia actual
4) Acción sobre la célula Beta
5) Eficacia en disminuir Hemoglobina Glicosilada A1c
6) Seguridad
7) Conclusiones
Características de un
tratamiento ideal• Características de un agente antidiabético oral
ideal
– Disminuye HbA1c a niveles normales
– Disminuye la resistencia a la insulina y producción de
glucosa hepática o conserva la masa de células beta
al tiempo que restaura la respuesta de insulina de
primera fase
– No causa aumento de peso
– No aumenta el riesgo de hipoglucemia
– No causa edema o insuficiencia cardiaca congestiva
– A lo largo del tiempo, la mayoría de los pacientes no
lográn la meta de un buen control metabólico con los
hipoglicemiantes oralesBell DS. Treat Endocrinol 2006;5:131–137.
Resumen
• DM es una enfermedad crónica y progresiva
con alta morbilidad y mortalidad
• Tratamientos actuales no evitan el fracaso de
la célula beta
• Incretinas modulan la secreción de insulina y
son efectivos en el tratamiento de la DM
• Efecto más importante es el incremento de la
masa celular beta
• Tienen pocos efectos adversos (bajo riesgo de
hipoglicemia) y se pueden usar en pacientes
con insuficiencia renal
CONCLUSIONES• Sitagliptina es un novedoso fármaco activo por
vía oral para el tratamiento de la diabetes tipo 2.
• Sitagliptina es un un agente eficaz y en general bien tolerado para el tratamiento de los pacientes con diabetes tipo 2 que no logran un control adecuado mediante dieta y ejercicio o con tratamientos con un único fármaco (metformina o un agonista de PPARgamma),en la tercera edad y escasos eventos adversos