III Jornada Fluminense de Nefrologia - 2017
Glomeruloesclerose Segmentar e Focal
André Luis Barreira, MD, PhDServiço e Disciplina de Nefrologia – HUCFF- UFRJ
20% 10%W:20%
20 - 40%
B:78%
Kitiyakara C, Kopp JB, Eggers P. Trends in the epidemiology of focal segmental glomerulosclerosis. Semin Nephrol2003;23(2):172–182.
FSGS AROUND THE WORLD
Teoria do fator de permeabilidade glomerular
o Mães que desenvolveram GESF durante a gestação, os bebês nasceram
com proteinúria, hipoalbuminemia e altos nívei séricos de SuPAR, como as
mães. Entretanto, poucos dias após o nascimento dos bebês, o SuPAR
desaparece e a doença também.
o Recorrência no rim transplantado
o Resposta à plasmaferese na GESF pós-transplante
o Soro de pacientes com GESF aumenta a permeabilidade à albumina no
glomérulo isolado de camundongos.
Glomeruloesclerose Segmentar e FocalFisiopatologia
Teoria do(s) fator(es) de permeabilidade glomerular
SuPAR – CD 87 (Receptor solúvel de uroquinase e ativador de plasminogênio )
Glomeruloesclerose Segmentar e FocalFisiopatologia
Teoria do(s) fator(es) de permeabilidade glomerular
SuPAR – CD 87 (Receptor solúvel de uroquinase e ativador de plasminogênio )
Glomeruloesclerose Segmentar e FocalFisiopatologia
Ativação do plasminogênioRemodelamento da matriz extracelular
Lesão Tecidual Trombo
LinfócitosMonócitosNeutrófilos
SuPAR SuPAR
Anormalidades imunológicas levariam amaior liberação de SuPAR para o plasma
Glomeruloesclerose Segmentar e FocalFisiopatologia
SuPAR (Receptor solúvel de uroquinase e ativador de plasminogênio )
Teoria do(s) fator(es) de permeabilidade glomerular
Glomerulopatia de Lesão MínimaPatogênese
Fator de Permeabilidade GlomerularTeoria do(s) fator(es) de permeabilidade glomerular
CLC-1 (Citocina 1 Cardiotropina-Símile)
Teoria do(s) fator(es) circulatório (s)
Glomeruloesclerose Segmentar e FocalFisiopatologia
Teoria do(s) fator(es) de permeabilidade glomerular
Glomeruloesclerose Segmentar e FocalVariantes histológicas
D’Agati VD, Fogo AB, Bruijn JA, et al. Pathologic classification of focal segmental glomerulosclerosis: a working proposal. Am J Kidney Dis 2004;43(2):368–382.
Classificação de Columbia
Glomeruloesclerose Segmentar e FocalVariantes histológicas
GESF Colapsante
Histologia Associações Apresentação clínica
Hiperplasia, aglomeração e vacuolização dos podócitos e.colapso expressivo das alças capilares glomerulares subjacentes.Microcistos tubulares podem ser vistos.Atrofia tubular e fibrose intersticial são acentuados e desproporcionais ao graude esclerose glomerular.Achatamento e fusão dos podócitos são graves.e extensosna ME.
Pode ser um subtipo da variante celularPode ser primária ou secundária à viroses,principalmente HIV (HIVAN), drogas (pamidronato e interferon).Também visto na doença vasooclusiva.
Geralmente apresenta-se como síndrome nefrótica.grave e insuficiência renal.É predominante em negros.Geralmente córtico-resistente e com rápida progressão para insuficiência renal.
Adaptado de D’Agati VD, Fogo AB, Bruijn JA, et al. Pathologic classification of focal segmental glomerulosclerosis: a working proposal. Am J Kidney Dis 2004;43(2):368–382.
Columbia Classification
Glomeruloesclerose Segmentar e FocalVariantes histológicas
Histologia Associações Apresentação clínica
Lesão segmentar (25%) envolvendo o polo tubular com adesão à saída tubular.Confluência dos podócitos e células epeiteliais tubulares, com hiperplasia e vacuolização destas células.A atrofia tubular e a fibrose intersticial são discretas.Achatamento grave dos podócitos na ME.
Geralmente primária.Este tipo de lesão também pode ser observado na GN Membranosa, Nefropatiadiabética e pré-eclâmpsia.
Síndrome nefrótica com instalação abrupta.Córtico-sensível e bom prognóstico.É a variante com maior número de remissões espontânea.Predomina em adultos caucasianos.
Adaptado de D’Agati VD, Fogo AB, Bruijn JA, et al. Pathologic classification of focal segmental glomerulosclerosis: a working proposal. Am J Kidney Dis 2004;43(2):368–382.
Variante tip lesion
Columbia Classification
Glomeruloesclerose Segmentar e FocalVariantes histológicas
Variante celular
Histologia Associações Apresentação clínica
Lesão segmentar expansiva com hipercelularidade de células endoteliais,geralmente com foam cells e leucócitos infiltrantes.Hiperplasia dos podócitos.Geralmente há achatamento e fusão podocitária grave.
É a variante menos comum.Geralmente é primária.Pode se apresentar como estágio precoce na evolução de lesões escleróticas.
Tipicamente apresenta-se como síndrome nefrótica, muitas vezes com proteinúriamaciça.
Adaptado de D’Agati VD, Fogo AB, Bruijn JA, et al. Pathologic classification of focal segmental glomerulosclerosis: a working proposal. Am J Kidney Dis 2004;43(2):368–382.
Columbia Classification
Glomeruloesclerose Segmentar e FocalVariantes histológicas
Variante perihilar
Histologia Associações Apresentação clínica
Hialinose e esclerose segmentares envolvento o polo vascular.Nos casos de GESF adaptativa, apresentam glomerulomegalia.Achatamento dos podócitos são discretos e focais.
Comum na GESF por obesidade, hipertrofia muscular acentuada, nefroesclerosehipertensiva, nefropatia de refluxo, agenesia renal, anemia falciforme e oligonefronia.
Na GESF adaptativa apresenta-se com proteinúria subnefrótica e albumina normal.
Adaptado de D’Agati VD, Fogo AB, Bruijn JA, et al. Pathologic classification of focal segmental glomerulosclerosis: a working proposal. Am J Kidney Dis 2004;43(2):368–382.
Columbia Classification
Glomeruloesclerose Segmentar e FocalVariantes histológicas
Variante NOS (not otherwise specified)
Histologia Associações Apresentação clínica
Não se encaixa nas definições anterioresApresentam apenas as lesões segmentares clássicas de esclerose e hialinose.Apresenta achatamento e fusão podocitária de forma variável podendo chegar a grave.
É a apresentação mais comum.Primária ou secundária (incluindo as formas genéticas).Todas as outras formas podem evoluir para a NOS
Pode se apresentar como síndrome nefrótica ou com proteinúria subnefrótica.
Adaptado de D’Agati VD, Fogo AB, Bruijn JA, et al. Pathologic classification of focal segmental glomerulosclerosis: a working proposal. Am J Kidney Dis 2004;43(2):368–382.
Columbia Classification
Esclerose mesangiale
alças colapsadas
Depósitos hialinos
Adesão do tufo glomerularà cápsula de Bowman
Glomeruloesclerose Segmentar e FocalVariantes histológicas
IMF com depósitos não específicos de IgM, C3, às vezes C1 sobre as lesões escleróticas.
GESF Clássica
Glomerulopatia de Lesão MínimaTratamento
Terapia não imunossupressiva
o Dieta hipossódica.
o Diuréticos.
o Inibidores da ECA ou BRA (ação antiproteinúrica).
o Não utilizar bloqueadores de canal de cálcio, pois aumentam o edema de
membros inferiores.
o Estatinas (cuidado na associação com ciclosporina pelo risco de rabdomiólise)
Imunossupressão
IECA ou BRA
Estatina
ClCr Normal
ClCr Diminuído
ClCr bem diminuído
Proteinúria ≥ 3,5 g/dia e albumina ≤ 3,5 g/dl
Não nefrótica
Glomeruloescleroseextensa e fibrose TI
GESF
GESF Secundária
Doença indolente
IECA ou BRA
IECA ou BRA
Glomeruloesclerose Segmentar e FocalTratamento
Tratamento GESF primária com síndrome nefrótica
Glomeruloesclerose Segmentar e FocalTratamento
Corticóides
Agentes CitostáticosBaixa resposta
Córtico-sensíveis
Córtico-dependentes
Córtico-resistente
GESF
Cliclofosfamida
ClorambucilBaixa resposta
Toxicidade elevada
Rituximabe outras terapias
Outras terapiasMMF
ClCr < 30 ml/minFibrose intersticial extensaDoença vascular acentuada
NÃOInibidores da calcineurina
RituximabBaixa resposta
SIM
MMF
ClCr < 30 ml/minFibrose intersticial extensaDoença vascular acentuada
NÃOInibidores da calcineurina
SIM
o Proteinúria maciça com hipoalbuminemia apesar do uso adequado de prednisona, ciclosporina, MMF e ACTH. (Terapia de resgate).
o Doença grave, apesar do uso adequado da terapia imunossupressiva, onde se verifica altos níveis de fator de permeabilidade glomerular
Indicação
Resultados
o Melhor resultado na recorrência pós-transplanteo Efeito é fugaz (recidiva aproximadamente dois meses após a interrupção)o Melhor resultado quando imunossupressores são administrados em conjunto
Glomeruloesclerose Segmentar e FocalTratamentos Alternativos
Plasmaférese e imunoadsorção
Sistema de coestimulação
Células Apresentadoras de Antígenos Linfócito T CD4Células Apresentadoras de Antígenos
Glomeruloesclerose Segmentar e FocalTratamentos Alternativos
Coestimulação inibitória
Glomeruloesclerose Segmentar e FocalTratamentos Alternativos
Coestimulação Coinibição
LDL Aferese
Glomeruloesclerose Segmentar e FocalTratamentos Alternativos
Endotheliallesion
Dysfunction of theglomerular
filtration barrier
Proteinúria
TERAPIA CELULAR COM CÉLULAS MONONUCLEARES DERIVADAS DE MEDULA ÓSSEA EM PACIENTES PORTADORES DE
GLOMERULOESCLEROSE SEGMENTAR E FOCAL
Universidade Federal do Rio de JaneiroServiço de Nefrologia – HUCFF
Laboratório de Fisiologia Celular e Molecular - IBCCF
Bruno F. Botelho, Andre L. Barreira, Marcio G. Filippo, Bianca Gutfilen, Sergio L. de Souza , Angelo Maiolino, Regina Goldenberg, Alvimar G. Delgado, Marcelo M. Morales, Maurilo Leite Junior
GESFHiperfiltraçãoGlomerular
Infecções Virais
Estágio avançadode outras
Glomerulopatias
Drogas,Toxinas
AnormalidadesGenéticas
Fator de Permeabilidade
Glomerular
Glomeruloesclerose Segmentar e FocalDefinição
Microscopia óptica
Adesão do tufo glomerularà cápsula de Bowman
Glomeruloesclerose Segmentar e FocalGenética
Classificação Etiologia
Genes que codificam proteínas que compõem a MBG ou podócito
NPHS1*, NPHS2*, Alfa-actinina 4, Canal iônicoTRPC6.
Genes que codificam proteínas, como a podocina e a nefrina, que compõem a fenda diafragmática e também a formina da família das proteínas regulatórias da actina
CD2AP
Gene relacionado às nefropatias não diabéticas em afrodescendentes
APOL1 (Polimorfismo) → Variantes da apolipoproteina L1
Glomeruloesclerose Segmentar e FocalFisiopatologia
SuPAR (Receptor solúvel de uroquinase e ativador de plasminogênio )
Teoria do(s) fator(es) de permeabilidade glomerular
Mechanistic model of podocyte injury in FSGS and DKD. In FSGS, increased circulating suPAR together with low or absent SMPDL3b expression lead to αVβ3 integrin activation, resulting in increased Src phosphorylation and Rac1 activity and ultimately causing a...
Tae-Hyun Yoo et al. JASN 2015;26:133-147
©2015 by American Society of Nephrology
Glomeruloesclerose Segmentar e FocalFatores prognósticos
Fatores que melhoram o prognóstico Fatores que pioram o prognóstico
Tip lesion Variante colapsante
Proteinúria subnefrótica Esclerose global e focal
Córtico-sensíveis Córtico-resistência
Fibrose intersticial
Raça negra
Elevação da creatinina
Resposta ao tratamento
Classificação baseada na redução da proteinúria
Corticóide-sensíveis Resposta em até 16 semanas de tratamento
Remissão Redução da proteinúria para <300 mg/dia (ou <200 mg/g de creatinina).
Resposta parcial Redução da proteinúria para 50%, valores absolutos entre 300 mg a 3,5 g/dia.
Recidiva Pacientes que tinham apresentado uma remissão parcial ou completa queretornam com proteinúria para aproximadamente 3,5 g/dia ou maior.
Recidivas frequentes São três ou mais recidivas por ano.
Corticóide-dependentes Pacientes que remitem, mas recidivam durante a terapia, enquanto a dose é reduzida ou dentro de 2 meses após a retirada do corticóide.
Corticóide-resistentes Pacientes que não respondem ou têm pouca redução da proteinúria após16 semanas de terapia.
Glomeruloesclerose Segmentar e FocalTratamento
Glomeruloesclerose Segmentar e FocalApresentação clínica
Sinais clínicos Frequência
Proteinúria nefrótica 60 – 75%
Hematúria microscópica 30 – 50%
Hipertensão 45 – 65%
Insuficiência renal 25 – 50%
GESF Primária
Glomeruloesclerose Segmentar e FocalDiagnóstico diferencial
Primária Secundária
Glomerulomegalia (10%) Glomerulomegalia (100%)
Lesão esclerótica segmentar (40%) Lesão esclerótica segmentar (10%)
Fusão podocitária disseminada (65%) Fusão podocitária limitada às áreas de esclerose (25%)
Primária X Secundária
Primária SecundáriaInstalação aguda ou subaguda Instalação insidiosa
Proteinúria nefrótica Proteinúria subnefrótica
Edema periférico Sem edema periférico
Hipoalbuminemia Albumina normal
Sinais Clínicos
Histopatológico
Corticoterapia em córtico-sensíveis
8-16 semanas
Resposta : 40 – 80%
6 meses12 mesesou mais
Glomeruloesclerose Segmentar e FocalTratamento
Prednisona2 mg/Kg/ em dias
alternados máx 120 mg
Prednisona1 mg/Kg/dia, máx. 80 mg
Pacientes idosos ou pacientes muito
obesos
Pacientes sem risco para o uso de
corticóides
Corticoterapia em córtico-sensíveis
8-16 semanas
Resposta em 8 a 16 semanas
Glomeruloesclerose Segmentar e FocalTratamento
Prednisona1 mg/Kg/dia, máx. 80 mg
Prednisona2 mg/Kg/em dias
alternados, máx. 120 mg
Mais 2 semanas
Redução de 1/3da dose a cada
2 semanas
Remissão
24 semanas
Remissão Completa
Corticoterapia em córtico-sensíveis
8-16 semanas
Glomeruloesclerose Segmentar e FocalTratamento
Prednisona1 mg/Kg/dia, máx. 80 mg
Prednisona2 mg/Kg/em dias
alternados, máx. 120 mg
Mais 2 semanas
Redução de 1/3da dose a cada
2 semanas
RemissãoParcial
24 a 36semanas
Remissão Parcial
Corticoterapia em cortico-sensíveis
12-16 semanas
Glomeruloesclerose Segmentar e FocalTratamento
Prednisona1 mg/Kg/dia, máx. 80 mg
?
Continuar ou mudar, dependem
dos efeitos adversos
Redução significativa da
proteinúria
24 semanas
Sem remissão, mas com redução significativa da proteinúria
Manter dose plena, se proteinúriamantém queda
Corticoterapia em córtico-sensíveis
8-16 semanas
Glomeruloesclerose Segmentar e FocalTratamento
Prednisona1 mg/Kg/dia, máx. 80 mg
Prednisona2 mg/Kg/em dias
alternados, máx. 120 mg
Mais 2 semanas
Redução de 1/3da dose a cada
2 semanas
Remissão
24 semanas
Remissão Completa, mas com recidiva tardia
Recidiva
Período > 8 semanas
Repete-se o curso com prednisona
8-16 semanas
Glomeruloesclerose Segmentar e FocalTratamento
Prednisona1 mg/Kg/dia, máx. 80 mg
Prednisona2 mg/Kg/em dias
alternados, máx. 120 mg
Mais 2 semanas
Redução de 1/3da dose a cada
2 semanas
Remissão
24 semanas
Remissão completa com recidiva na redução do corticóide
Recidiva
Interrompe-se a redução e inicia-se a substituição por inibidores da
calcineurina
Córtico-dependentes
8 semanas
o Obesidade mórbida
o Diabetes descontrolado
o Osteoporose severa
o Distúrbios psiquiátricos
o Sangramento gastrointestinal
o Pacientes > 70 anos
Glomerulopatia de Lesão MínimaTratamento
Contra-indicações aos corticóides
Glomeruloesclerose Segmentar e FocalTratamento
Ciclosporina em microemulção (Neoral®), 3mg/Kg/dia (divididos em 2 doses)
Prednisona 0,15 mg/dia (max 15 mg)
Obs: Monitorar níveis séricos da ciclosporina para evitar toxicidadeSe houver efeitos adversos ao corticóide, reduzí-lo até a retiradaSe ClCr < 30 ml/min → MMF
Pacientes com córtico-resistência, córtico-dependência, toxicidade aos corticóides ou recidivas frequentes
Glomeruloesclerose Segmentar e FocalTratamento
Ciclosporina em microemulção (Neoral®), <3mg/Kg/dia (divididos em 2 doses)
Prednisona 7,5 mg/dia
12 meses
RemissãoParcial ou
Total
Pacientes com córtico-resistência, córtico-dependência, toxicidade aos corticóides ou recidivas frequentes
Glomeruloesclerose Segmentar e FocalTratamento
Tacrolimus
o A experiência é bem menor que com a ciclosporina
o Alguns autores acham que é equivalente à ciclosporina
o Contra-indicado em pacientes com ClCr < 30 ml/min e com
comprometimento vascular e ou tubulointersticial importantes
o Pode ser usado em mulheres que apresentem comprometimento estético
pelo uso da ciclosporia (hipertricose)
Ciclosporina em microemulção (Neoral®), 3mg/Kg/dia (divididos em 2 doses)
Prednisona 0,15 mg/dia (max 15 mg)
Pacientes com córtico-resistência, córtico-dependência, toxicidade aos corticóides ou recidivas frequentes
Glomeruloesclerose Segmentar e FocalTratamento
6 meses
Sem resposta
Sem resposta ou que não puderam usar ciclosporina
MMF (750 a 1000 mg 2 X dia)Prednisona 0,15 mg/dia (max 15 mg)
16 semanas
Ciclofosfamida2 mg/Kg/dia
12 semanas
Prednisona 0,15 mg/dia(max 15 mg)
Glomeruloesclerose Segmentar e FocalTratamento
Pacientes com córtico-dependência, toxicidade aos corticóides ou recidivas frequentes
Sem resposta ao MMF
MMF (750 a 1000 mg 2 X dia)Prednisona 0,15 mg/dia (max 15 mg)
16 semanas
Sem resposta
Obs: Não há vantagem para os pacientes córtico-resistentes
0 semana
Retuximab375 mg/m2
24 semanas
Retuximab375 mg/m2
Glomeruloesclerose Segmentar e FocalTratamentos Alternativos
Retuximab
Obs: Não há vantagem para os pacientes córtico-resistentes
Terapia celular na GESF
Resultados
00,5
11,5
22,5
33,5
4
0 90 180 270 360
Crea
tinin
a m
g/dL
Dias
Paciente 1
Paciente 2
Paciente 3
Paciente 4
InfusãoCMN-MO
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
0 90 180 270 360
Prot
einú
ria g
r/dL
Dias
Paciente 1
Paciente 2
Paciente 3
Paciente 4
InfusãoCMN-MO
020406080
100120140
0 90 180 270 360
Uré
ia m
g/dL
Dias
Paciente 1
Paciente 2
Paciente 3
Paciente 4
InfusãoCMN-MO
3
3,5
4
4,5
5
5,5
6
0 90 180 270 360
Potá
ssio
mEq
/L
Dias
Paciente 1
Paciente 2
Paciente 3
Paciente 4
Terapia celular na GESF
Resultados
InfusãoCMN-MO
10
12
14
16
18
0 90 180 270 360
Hem
oglo
bina
gr/
dL
Dias
Paciente 1
Paciente 2
Paciente 3
Paciente 4
28
32
36
40
44
48
0 90 180 270 360
Hem
atóc
rito
(%)
Dias
Paciente 1
Paciente 2
Paciente 3
Paciente 4
InfusãoCMN-MO
130
135
140
145
150
0 90 180 270 360
Sódi
o m
Eq/L
Dias
Paciente 1
Paciente 2
Paciente 3
Paciente 4
InfusãoCMN-MO
InfusãoCMN-MO