GESF SONERJ [Modo de Compatibilidade]sonerj.org.br/wp-content/uploads/2017/05/GESF.pdf · d } ] } ( } u ] o ] p o } u µ o o0mhvtxhghvhqyroyhudp*(6)gxudqwhdjhvwdomr rvehervqdvfhudp

III Jornada Fluminense de Nefrologia - 2017

Glomeruloesclerose Segmentar e Focal

André Luis Barreira, MD, PhDServiço e Disciplina de Nefrologia – HUCFF- UFRJ

[email protected]

20% 10%W:20%

20 - 40%

B:78%

Kitiyakara C, Kopp JB, Eggers P. Trends in the epidemiology of focal segmental glomerulosclerosis. Semin Nephrol2003;23(2):172–182.

FSGS AROUND THE WORLD

Segmentar Focal

Glomeruloesclerose Segmentar e FocalDefinição

Glomeruloesclerose Segmentar e FocalDiagnóstico

Biópsia renal na GESF

Teoria do fator de permeabilidade glomerular

o Mães que desenvolveram GESF durante a gestação, os bebês nasceram

com proteinúria, hipoalbuminemia e altos nívei séricos de SuPAR, como as

mães. Entretanto, poucos dias após o nascimento dos bebês, o SuPAR

desaparece e a doença também.

o Recorrência no rim transplantado

o Resposta à plasmaferese na GESF pós-transplante

o Soro de pacientes com GESF aumenta a permeabilidade à albumina no

glomérulo isolado de camundongos.

Glomeruloesclerose Segmentar e FocalFisiopatologia

Teoria do(s) fator(es) de permeabilidade glomerular

SuPAR – CD 87 (Receptor solúvel de uroquinase e ativador de plasminogênio )



SuPAR – CD 87 (Receptor solúvel de uroquinase e ativador de plasminogênio )


Ativação do plasminogênioRemodelamento da matriz extracelular

Lesão Tecidual Trombo

LinfócitosMonócitosNeutrófilos

SuPAR SuPAR

Anormalidades imunológicas levariam amaior liberação de SuPAR para o plasma


SuPAR (Receptor solúvel de uroquinase e ativador de plasminogênio )


Glomerulopatia de Lesão MínimaPatogênese

Fator de Permeabilidade GlomerularTeoria do(s) fator(es) de permeabilidade glomerular

CLC-1 (Citocina 1 Cardiotropina-Símile)

Teoria do(s) fator(es) circulatório (s)



DepósitosHialinos

Subendoteliais

FibrinogênioIgM C1 C3

Glomerulopatia de Lesão MínimaPatogênese

Esclerose mesangial

Glomeruloesclerose Segmentar e FocalEtiologia

Glomeruloesclerose Segmentar e FocalVariantes histológicas

D’Agati VD, Fogo AB, Bruijn JA, et al. Pathologic classification of focal segmental glomerulosclerosis: a working proposal. Am J Kidney Dis 2004;43(2):368–382.

Classificação de Columbia


GESF Colapsante

Histologia Associações Apresentação clínica

Hiperplasia, aglomeração e vacuolização dos podócitos e.colapso expressivo das alças capilares glomerulares subjacentes.Microcistos tubulares podem ser vistos.Atrofia tubular e fibrose intersticial são acentuados e desproporcionais ao graude esclerose glomerular.Achatamento e fusão dos podócitos são graves.e extensosna ME.

Pode ser um subtipo da variante celularPode ser primária ou secundária à viroses,principalmente HIV (HIVAN), drogas (pamidronato e interferon).Também visto na doença vasooclusiva.

Geralmente apresenta-se como síndrome nefrótica.grave e insuficiência renal.É predominante em negros.Geralmente córtico-resistente e com rápida progressão para insuficiência renal.

Adaptado de D’Agati VD, Fogo AB, Bruijn JA, et al. Pathologic classification of focal segmental glomerulosclerosis: a working proposal. Am J Kidney Dis 2004;43(2):368–382.

Columbia Classification



Lesão segmentar (25%) envolvendo o polo tubular com adesão à saída tubular.Confluência dos podócitos e células epeiteliais tubulares, com hiperplasia e vacuolização destas células.A atrofia tubular e a fibrose intersticial são discretas.Achatamento grave dos podócitos na ME.

Geralmente primária.Este tipo de lesão também pode ser observado na GN Membranosa, Nefropatiadiabética e pré-eclâmpsia.

Síndrome nefrótica com instalação abrupta.Córtico-sensível e bom prognóstico.É a variante com maior número de remissões espontânea.Predomina em adultos caucasianos.


Variante tip lesion



Variante celular


Lesão segmentar expansiva com hipercelularidade de células endoteliais,geralmente com foam cells e leucócitos infiltrantes.Hiperplasia dos podócitos.Geralmente há achatamento e fusão podocitária grave.

É a variante menos comum.Geralmente é primária.Pode se apresentar como estágio precoce na evolução de lesões escleróticas.

Tipicamente apresenta-se como síndrome nefrótica, muitas vezes com proteinúriamaciça.




Variante perihilar


Hialinose e esclerose segmentares envolvento o polo vascular.Nos casos de GESF adaptativa, apresentam glomerulomegalia.Achatamento dos podócitos são discretos e focais.

Comum na GESF por obesidade, hipertrofia muscular acentuada, nefroesclerosehipertensiva, nefropatia de refluxo, agenesia renal, anemia falciforme e oligonefronia.

Na GESF adaptativa apresenta-se com proteinúria subnefrótica e albumina normal.




Variante NOS (not otherwise specified)


Não se encaixa nas definições anterioresApresentam apenas as lesões segmentares clássicas de esclerose e hialinose.Apresenta achatamento e fusão podocitária de forma variável podendo chegar a grave.

É a apresentação mais comum.Primária ou secundária (incluindo as formas genéticas).Todas as outras formas podem evoluir para a NOS

Pode se apresentar como síndrome nefrótica ou com proteinúria subnefrótica.



Esclerose mesangiale

alças colapsadas

Depósitos hialinos

Adesão do tufo glomerularà cápsula de Bowman


IMF com depósitos não específicos de IgM, C3, às vezes C1 sobre as lesões escleróticas.

GESF Clássica

Glomerulopatia de Lesão MínimaTratamento

Terapia não imunossupressiva

o Dieta hipossódica.

o Diuréticos.

o Inibidores da ECA ou BRA (ação antiproteinúrica).

o Não utilizar bloqueadores de canal de cálcio, pois aumentam o edema de

membros inferiores.

o Estatinas (cuidado na associação com ciclosporina pelo risco de rabdomiólise)

Imunossupressão

IECA ou BRA

Estatina

ClCr Normal

ClCr Diminuído

ClCr bem diminuído

Proteinúria ≥ 3,5 g/dia e albumina ≤ 3,5 g/dl

Não nefrótica

Glomeruloescleroseextensa e fibrose TI

GESF

GESF Secundária

Doença indolente

IECA ou BRA

IECA ou BRA

Glomeruloesclerose Segmentar e FocalTratamento

Tratamento GESF primária com síndrome nefrótica


Corticóides

Agentes CitostáticosBaixa resposta

Córtico-sensíveis

Córtico-dependentes

Córtico-resistente

GESF

Cliclofosfamida

ClorambucilBaixa resposta

Toxicidade elevada

Rituximabe outras terapias

Outras terapiasMMF

ClCr < 30 ml/minFibrose intersticial extensaDoença vascular acentuada

NÃOInibidores da calcineurina

RituximabBaixa resposta

SIM

MMF

ClCr < 30 ml/minFibrose intersticial extensaDoença vascular acentuada

NÃOInibidores da calcineurina

SIM

Hormônio Adrenocorticotrópico (ACTH)

Glomeruloesclerose Segmentar e FocalTratamentos Alternativos

o Proteinúria maciça com hipoalbuminemia apesar do uso adequado de prednisona, ciclosporina, MMF e ACTH. (Terapia de resgate).

o Doença grave, apesar do uso adequado da terapia imunossupressiva, onde se verifica altos níveis de fator de permeabilidade glomerular

Indicação

Resultados

o Melhor resultado na recorrência pós-transplanteo Efeito é fugaz (recidiva aproximadamente dois meses após a interrupção)o Melhor resultado quando imunossupressores são administrados em conjunto


Plasmaférese e imunoadsorção

Sistema de coestimulação

Células Apresentadoras de Antígenos Linfócito T CD4Células Apresentadoras de Antígenos


Coestimulação inibitória


Coestimulação Coinibição

Coestimulação inibitória


Inibição coestimulatória


LDL Aferese


Endotheliallesion

Dysfunction of theglomerular

filtration barrier

Proteinúria

TERAPIA CELULAR COM CÉLULAS MONONUCLEARES DERIVADAS DE MEDULA ÓSSEA EM PACIENTES PORTADORES DE

GLOMERULOESCLEROSE SEGMENTAR E FOCAL

Universidade Federal do Rio de JaneiroServiço de Nefrologia – HUCFF

Laboratório de Fisiologia Celular e Molecular - IBCCF

Bruno F. Botelho, Andre L. Barreira, Marcio G. Filippo, Bianca Gutfilen, Sergio L. de Souza , Angelo Maiolino, Regina Goldenberg, Alvimar G. Delgado, Marcelo M. Morales, Maurilo Leite Junior

Terapia celular na GESF

SPECT/CT das imagens de 2hEstudo em fase de segurança terapêutica

GESFHiperfiltraçãoGlomerular

Infecções Virais

Estágio avançadode outras

Glomerulopatias

Drogas,Toxinas

AnormalidadesGenéticas

Fator de Permeabilidade

Glomerular

Glomeruloesclerose Segmentar e FocalDefinição

Microscopia óptica

Adesão do tufo glomerularà cápsula de Bowman

Glomeruloesclerose Segmentar e FocalGenética

Classificação Etiologia

Genes que codificam proteínas que compõem a MBG ou podócito

NPHS1*, NPHS2*, Alfa-actinina 4, Canal iônicoTRPC6.

Genes que codificam proteínas, como a podocina e a nefrina, que compõem a fenda diafragmática e também a formina da família das proteínas regulatórias da actina

CD2AP

Gene relacionado às nefropatias não diabéticas em afrodescendentes

APOL1 (Polimorfismo) → Variantes da apolipoproteina L1


SuPAR (Receptor solúvel de uroquinase e ativador de plasminogênio )


Mechanistic model of podocyte injury in FSGS and DKD. In FSGS, increased circulating suPAR together with low or absent SMPDL3b expression lead to αVβ3 integrin activation, resulting in increased Src phosphorylation and Rac1 activity and ultimately causing a...

Tae-Hyun Yoo et al. JASN 2015;26:133-147

©2015 by American Society of Nephrology

Glomeruloesclerose Segmentar e FocalFatores prognósticos

Fatores que melhoram o prognóstico Fatores que pioram o prognóstico

Tip lesion Variante colapsante

Proteinúria subnefrótica Esclerose global e focal

Córtico-sensíveis Córtico-resistência

Fibrose intersticial

Raça negra

Elevação da creatinina

Resposta ao tratamento

Classificação baseada na redução da proteinúria

Corticóide-sensíveis Resposta em até 16 semanas de tratamento

Remissão Redução da proteinúria para <300 mg/dia (ou <200 mg/g de creatinina).

Resposta parcial Redução da proteinúria para 50%, valores absolutos entre 300 mg a 3,5 g/dia.

Recidiva Pacientes que tinham apresentado uma remissão parcial ou completa queretornam com proteinúria para aproximadamente 3,5 g/dia ou maior.

Recidivas frequentes São três ou mais recidivas por ano.

Corticóide-dependentes Pacientes que remitem, mas recidivam durante a terapia, enquanto a dose é reduzida ou dentro de 2 meses após a retirada do corticóide.

Corticóide-resistentes Pacientes que não respondem ou têm pouca redução da proteinúria após16 semanas de terapia.


Glomeruloesclerose Segmentar e FocalApresentação clínica

Sinais clínicos Frequência

Proteinúria nefrótica 60 – 75%

Hematúria microscópica 30 – 50%

Hipertensão 45 – 65%

Insuficiência renal 25 – 50%

GESF Primária

Glomeruloesclerose Segmentar e FocalDiagnóstico diferencial

Primária Secundária

Glomerulomegalia (10%) Glomerulomegalia (100%)

Lesão esclerótica segmentar (40%) Lesão esclerótica segmentar (10%)

Fusão podocitária disseminada (65%) Fusão podocitária limitada às áreas de esclerose (25%)

Primária X Secundária

Primária SecundáriaInstalação aguda ou subaguda Instalação insidiosa

Proteinúria nefrótica Proteinúria subnefrótica

Edema periférico Sem edema periférico

Hipoalbuminemia Albumina normal

Sinais Clínicos

Histopatológico

Corticoterapia em córtico-sensíveis

8-16 semanas

Resposta : 40 – 80%

6 meses12 mesesou mais


Prednisona2 mg/Kg/ em dias

alternados máx 120 mg

Prednisona1 mg/Kg/dia, máx. 80 mg

Pacientes idosos ou pacientes muito

obesos

Pacientes sem risco para o uso de

corticóides


8-16 semanas

Resposta em 8 a 16 semanas



Prednisona2 mg/Kg/em dias

alternados, máx. 120 mg

Mais 2 semanas

Redução de 1/3da dose a cada

2 semanas

Remissão

24 semanas

Remissão Completa


8-16 semanas





Mais 2 semanas


2 semanas

RemissãoParcial

24 a 36semanas

Remissão Parcial

Corticoterapia em cortico-sensíveis

12-16 semanas



?

Continuar ou mudar, dependem

dos efeitos adversos

Redução significativa da

proteinúria

24 semanas

Sem remissão, mas com redução significativa da proteinúria

Manter dose plena, se proteinúriamantém queda


8-16 semanas





Mais 2 semanas


2 semanas

Remissão

24 semanas

Remissão Completa, mas com recidiva tardia

Recidiva

Período > 8 semanas

Repete-se o curso com prednisona

8-16 semanas





Mais 2 semanas


2 semanas

Remissão

24 semanas

Remissão completa com recidiva na redução do corticóide

Recidiva

Interrompe-se a redução e inicia-se a substituição por inibidores da

calcineurina

Córtico-dependentes

8 semanas

o Obesidade mórbida

o Diabetes descontrolado

o Osteoporose severa

o Distúrbios psiquiátricos

o Sangramento gastrointestinal

o Pacientes > 70 anos

Glomerulopatia de Lesão MínimaTratamento

Contra-indicações aos corticóides


Ciclosporina em microemulção (Neoral®), 3mg/Kg/dia (divididos em 2 doses)

Prednisona 0,15 mg/dia (max 15 mg)

Obs: Monitorar níveis séricos da ciclosporina para evitar toxicidadeSe houver efeitos adversos ao corticóide, reduzí-lo até a retiradaSe ClCr < 30 ml/min → MMF

Pacientes com córtico-resistência, córtico-dependência, toxicidade aos corticóides ou recidivas frequentes


Ciclosporina em microemulção (Neoral®), <3mg/Kg/dia (divididos em 2 doses)

Prednisona 7,5 mg/dia

12 meses

RemissãoParcial ou

Total



Tacrolimus

o A experiência é bem menor que com a ciclosporina

o Alguns autores acham que é equivalente à ciclosporina

o Contra-indicado em pacientes com ClCr < 30 ml/min e com

comprometimento vascular e ou tubulointersticial importantes

o Pode ser usado em mulheres que apresentem comprometimento estético

pelo uso da ciclosporia (hipertricose)

Ciclosporina em microemulção (Neoral®), 3mg/Kg/dia (divididos em 2 doses)

Prednisona 0,15 mg/dia (max 15 mg)



6 meses

Sem resposta

Sem resposta ou que não puderam usar ciclosporina

MMF (750 a 1000 mg 2 X dia)Prednisona 0,15 mg/dia (max 15 mg)

16 semanas

Ciclofosfamida2 mg/Kg/dia

12 semanas

Prednisona 0,15 mg/dia(max 15 mg)


Pacientes com córtico-dependência, toxicidade aos corticóides ou recidivas frequentes

Sem resposta ao MMF

MMF (750 a 1000 mg 2 X dia)Prednisona 0,15 mg/dia (max 15 mg)

16 semanas

Sem resposta

Obs: Não há vantagem para os pacientes córtico-resistentes


Rituximab

0 semana

Retuximab375 mg/m2

24 semanas

Retuximab375 mg/m2


Retuximab

Obs: Não há vantagem para os pacientes córtico-resistentes


Resultados

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