Diabetes Mellitus tipo 2: Un síndrome multifactorial
Dra. Lina Patricia Pradilla S.
MD Internista - Endocrinóloga
Docente Medicina Interna UDES
IDF Diabetes Atlas. www.eatlas.idf.org
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Diabetes tipo 2: Disfunciones subyacentes
DIABETES TIPO 2
Función de Célula BetaInsulinoresistencia
Otros defectos
lipólisisLiberación de Ácidos Grasos No Esterificados
Producción hepática de glucosa
Adaptado de Matthaei et al. Endocrine Reviews 2000;21:585-618.Frayn. Br J Nutr 2000;83(suppl 1): S71-S77.
Patología de DM2
Insulinoresistencia Función de Cél. Beta
Glucemia
Respuesta a la insulina
Euglucemia Diabetes Mellitus tipo 2
Adecuada Inadecuada
Obesidad Sedentarismo Envejecimiento Genetica Glucotoxicidad FFA
Adaptado de Matthaei et al. Endocrine Reviews 2000;21:585-618.Edelman. Adv Intern Med 1998;43:449-500.
Insulinoresistencia
• Ocurre cuando los tejidos no responden a la insulina y la glucosa no es captada por las células.
• Mayor dificultad de la glucosa para entrar a las células
• Como compensación, inicialmente se produce más insulina.
• Posteriormente se desarrolla hiperinsulinemia e hiperglucemia
Progresión de Insulinoresistencia
Insulinoresistencia
Producción Insulina
Glucemia
Tiempo
No-diabetes
Pre-diabetes
DM2
Rickheim et al. Type 2 Diabetes BASICS, International Diabetes Center, 2000.
Mecanismos de Insulinoresistencia
Pancreas
…y captación de Glc en grasa y disminuye en músculo
Insulina
Insulinoresistencia interfiere con la señalización de la insulina
Aumenta salida de Glucosa del hígado
Hígado Grasa Músculo
Reaven. Physiol Rev 1995;75:473-483.
Incrementa salida de FFA
DM2: Progresión y defectos subyacentes
Adapted from Groop.Diabetes Obesity Metab 1999;1(Suppl.1):S1-S7.
Insulina: Insulina: EnfermedadSensibilidad Secreción Macrovascular
30% 50% 50%
50% 70%-100% 40%
70% 150% 10%
100% 100%
Diabetes tipo 2
IOG
Alteración en Metabolismo de
la Glucosa
Metabolismo Normal de la Glucosa
Fisiopatología de DM2
Adaptado de Saltiel et al. Diabetes 1996; 45:1661-1669.
Hígado
PáncreasTejidos Periféricos
(Músculo y Adiposo)
Incremento en producción de glucosa
Glucosa
Alteración en secreciónde insulina
Defectos Receptor + postreceptor
Insulino-resistencia
Tejido sin Receptor de insulina
Intolerancia a la glucosa
Características adicionales
Músculo NOObesidad moderada, insulinoresistencia
Hígado SIIR severa, disfunción hepática
Grasa NO Flaco, larga vida
Neurona NO Hiperfagia, obesidad
Célula B pancreática SIDefecto en secreción de insulina
Bruning JC. Mol Cell 1998;2:559, Michael MD. Mol Cell 2000;6:87, Bluher M. Science 2003:229:572, Bruning JC. Science 2000;289:2122, Kulkarni RN. Cell 1999;96:329,
Mecanismos celulares
• El receptor de insulina es tirosinkinasa– Autofosforilación– Fosforilación de proteínas IRS– Fosforilación de IRS en serina/treonina bloquea su
acción corriente-abajo
• Internalización de RI• Degradación de IRS:
– Miembros de la familia de supresores de señalización de citoquinas (SOCS): via ubiquitina proteosomal
Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333
Papel del adipocito: NEFA
• Inhibe metabolismo de GLC inducido por insulina y estimula gluconeogénesis hepática
• Activa isoformas atípicas de PKC al aumentar DAG– Activa kinasa del inhibidor-kB (IKK) y
fosforilación Ser/Tre de IRS
Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333
Mecanismos celulares
Adipocito: Citoquinas proinflamatorias
• Aumenta lipólisis….NEFA
• Bloqueo de TNFα en roedores reversa IR– Humanos??
• IL-6: Inhibe señalización de insulina por aumento de expresión de proteínas SOCS
Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333
Mecanismos celulares
Adipocito: Adiponectina
• Acción por AMP kinasa– Suprime gluconeogénesis hepática– Captación de glucosa en músculo esquelético
ejercitado– Oxidación de AG– Inhibe lipólisis
• AMP-K se ha implicado en mecanismo de acción de MTF y posiblemente de TZD
Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333
Mecanismos celulares
NFκβ y actividad de IKK
• NFκβ se mantiene inactivo en condiciones basales por unión a su inhibidor (Iκβ)
• Fosforilación de Iκβ por su kinasa (IKK) conduce a su degradación– NFκβ transloca al núcleo– Participa en transcripción de genes involucrados en
respuesta inflamatoria
• Manipulación genetica de IKK revirtió IR inducida por NEFA en músculo esquelético……..fosforilación Tyr de IRS
Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333
Mecanismos celulares
Defectos mitocondriales
• Sugeridos por depósito anormal de lípidos (TAG) especialmente en hígado
• DM2 tiene afectada la capacidad oxidativa y mitocondrias pequeñas en músculo esquelético
• Co-activador-1 PPARγ está disminuído en sujetos jóvenes, delgados e IR, hijos de padres DM– Es factor de transcripción de genes involucrados en
oxidación mitocondrial de AG y síntesis de ATP
Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333
Mecanismos celulares
Gránulos de insulina
La glucosa estimula la secreción de insulina
Célula β Pancreática
↑ATP/ADP
Transportador de glucosa
Canal de K/ATP
Canal de Ca2+
voltaje-dependiente
Glucosa
Ca2+
Liberación de insulina
Gromada J. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594.; MacDonald PE. Diabetes. 2002;51:S434-S442.
Bergman RN. Diabetes 1989;38:1512
Falla de célula beta pancreática
• Glucotoxicidad: Daño a la célula beta producido por la exposición prolongada a hiperglucemia
• En promedio ocurre a los 10 años del diagnóstico
Glucotoxicidad
• Metabolismo oxidativo de GLC produce especies reactivas de oxígeno– Detoxificación por catalasa, dismutasa superóxido,
glutatión peroxidasa
• Hiperglucemia daña componentes celulares:– Pérdida de páncreas duodeno homeobox-1
• En ratas Zucker se previno al controlar hiperglucemia
– ERO aumenta la actividad NFκβ que potencialmente induce apoptosis de células B
Lipotoxicidad
• Obesos DM y no DM tienen aumento de NEFA
• AG inducen secreción de insulina de forma aguda, pero exposición mayor de 24h la inhiben
• GLC inhibe oxidación de AG en célula B y se acumula Acil-CoA de cadena larga– Abre canales de K en célula B e inhibe
secreción de insulina
Lipotoxicidad 2
• Aumento de la expresión de proteína desacopladora-2– Reduce la formación de ATP
• Apoptosis de la célula B– Síntesis de ceramida inducida por TAG– Generación de NO
Islotes de polipéptido amiloide
• Amilina: cosecretada con insulina (10-)
• Función????– Inhibe acción y secreción de insulina– Inhibe secreción de glucagón
• Agregados sugeridos como citotóxicos por producción de radicales
• Descritos como hallazgo postmortem
Amilina
• No se encuentra en todos los casos de DM
• Consecuencia de hiperinsulinemia en etapas tempranas de la enfermedad?
Genética
• Enfoque del gen candidato:– Examina genes
específicos con un papel plausible en la enfermedad
– Se evalúa la asociación estadística de un alelo dado y un fenotipo en sujetos no relacionados
Genética 2
• Enfoque de vínculo (linkage)– No se basa en supuestos sino que localiza
genes en su posición genómica– Se basa en el racional que miembros de una
familia que comparten un fenotipo específico, compartirán también regiones cromosómicas alrededor de un gen involucrado
Genes candidatos
Gen candidato
• Polimorfismos de:– IRS-1 y 2– Receptor B3 adrenérgico– TNF-α– Adiponectina– SUR1– KIR6.2
• No reproducidos, excepto……
Gen candidato: PPARγ
• Factor de transcripción activado por ciertos ácidos grasos, prostanoides, TZD
• PPARγ1: Ubicuo
• PPARγ2: Específico de tejido adiposo– Papel clave en diferenciación adipogénica
• Polimorfismo Pro12Ala PPARγ: 75% de sujetos blancos
• Genotipo alanina conlleva a mayor insulinosensibilidad
Enfoque linkage
• También han fallado en reproducir hallazgos
• Calpaina-10: Afecta IS y secreción de insulina
• HNF4A: Su anormalidad produce diabetes juvenil de aparición en la madurez (MODY-1). – Requiere confirmación
Enfoque linkage 2
• Imprinting en el gen de insulina??
• Repeticiones tándem de número variable del alelo clase III cerca al gen de insulina pueden relacionarse con DM2 PERO solo el transmitido paternalmente– Alelo clase III se asoció con disminución en
mRNA de insulina• SOLO EN UN ESTUDIO
El efecto Incretina demuestra la respuesta a la glucosa Oral vs IV
Media ± EE; N = 6; *P .05; 01-02 = tiempo de infusión de la glucosa.Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498.
Glu
cem
ia V
en
osa
(m
mo
l/L)
Tiempo (min)
Pé
ptid
o C
(n
mo
l/L)
11
5.5
001 60 120 180 01 60 120 180
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
Tiempo (min)02
02
Efecto Incretina
Glucosa Oral Glucosa IV
**
*
*
**
*
Las dos incretinas principales son GLP-1 y GIP
• Se han identificado dos incretinas principales:– Péptido 1 tipo glucagón (GLP-1)
• Sintetizada y liberada desde las células L del íleo• Múltiples sitios de acción: células y pancreáticass, tracto
gastrointestinal, SNC, pulmones, y corazón• Las acciones son mediadas por receptores
– Polipéptido insulinotrópico glucodependiente (GIP)• Sintetizada y liberada desde las células K del yeyuno• Sitio de acción: predominantemente las células pancreáticas; también
actúa sobre los adipocitos• Las acciones son mediadas por receptores
• El GLP-1 es responsable de la mayor parte del efecto incretina
Wei Y, et al. FEBS Lett. 1995;358:219-224.; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Kieffer TJ, et al. Endocr Rev. 1999;20:876-913.; Thorens B. Diabete Metab. 1995;21:311-318.
El Efecto Incretina se ve reducido en pacientes con Diabetes Tipo 2
0
20
40
60
80
Insu
lina
(m
U/L
)
0 30 60 90 120 150 180
Tiempo (min)
** *
** **
0
20
40
60
80
0 30 60 90 120 150 180
Tiempo (min)
**
*
*P ≤.05 comparado con el valor respectivo después de la carga oral. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.
Pacientes con Diabetes Tipo 2Sujetos Control
Glucosa Intravenosa
Glucosa Oral
500
Los niveles de GIP son normales tras la administración de glucosa en pacientes con Diabetes Tipo 2
Pacientes con Diabetes Tipo 2
GIP
(p
g/m
L)
Tiempo (min)
0
500
1000
1500
2000
2500
60 120 18002
Media ± EE; N = 22; 01-02 = tiempo de infusión de la glucosa.Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.
Tiempo (min)
0
1000
1500
2000
2500
60 120 180
Sujetos Control
01 0201
Glucosa Oral
Glucosa IV
* * * **
**
Los niveles posprandiales de GLP-1 se ven reducidos en pacientes con Diabetes Tipo 2
20
15
10
5
00 60 120 180 240
Tiempo (min)
ComidaG
LP
-1 (
pm
ol/L
)
Media ± EE; N = 102; *P <.05 entre los grupos de DMT2 y TNG.Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723.
Tolerancia Normal a la GlucosaTolerancia Alterada a la GlucosaDiabetes Tipo 2
Efectos del GLP-1 en humanos: Descripción del Rol Glucorregulador de las Incretinas
Estimula la saciedad y reduce el apetito
Células beta:Mejora la secreción de insulina dependiente de glucosa
Adaptado de Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Adaptado de Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; Adaptado de Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Adaptado de Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.
Hígado: reducción de la producción hepática de glucosa
Células alfa:↓ Secreción posprandial de glucagón
Estómago: Ayuda a regular el vaciado gástrico
GLP- 1 segregado ante la ingesta de alimentos