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Fármacos que inducen hemorragia
C. von Heymann(modificado por F. Zaragozá)
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Guión
Farmacología de:- Heparina no fraccionada (HNF)- Heparina de bajo peso molecular (HBPM)- Hanaparoide- Hirudina- Fondaparinux
Algoritmo para el tratamiento de las hemorragias inducidas por estos fármacos
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Heparina No Fraccionada (HNF)Farmacología
Glucosaminoglucanos sulfatados- Peso molecular 3-30 kDa
Sitio activo de unión: secuencia de cinco monosacáridos- Secuencia pentasacarídica
Biodisponibilidad: 60% tras administración i.v.
Vida media: 60 minutos
Eliminación: no está totalmente esclarecida- En parte: unión a la superficie endotelial (fagocitosis por SRE)- En parte: eliminación renal y hepática
Barthels M, von Depka M. Gerinnungskompendium : Schnellorientierung, Befundinterpretation, klinische Konsequenzen 2003, 245
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TrombinaAT III
Heparina No Fraccionada (HNF)Mecanismo de acción
La heparina se une a la antitrombina- Complejo heparina-antitrombina- Cataliza la formación de complejos trombina-antitrombina
La heparina se une a la trombina por el sitio sitio 2
Sitio activo
sitio 1 (fibrinógeno)
sitio 2 (heparina)
Molécula de heparina
Trombina
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Formación de los complejos heparina-antitrombina la heparina incrementa en 1.000 la afinidad de la
antitrombina por la trombina el efecto de la heparina es antitrombina dependiente
Los complejos heparina-antitrombina inhiben las proteasas:
- Trombina (FIIa) y FXa con un cociente 1:1 - FIX, XI y XII
El efecto anticoagulante del complejo heparina-antitrombina es dosis dependiente
Rosenberg ED, et al. In Hemostasis and Thrombosis 2001
Heparina No Fraccionada (HNF)Mecanismo de acción
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Heparina No Fraccionada (HNF) Monitorización
Tiempo parcial de tromboplastina activada (TTPa)- Niveles terapéuticos de heparina: 0,5-1,0 IU/ml
prolongación de 2 a 3 veces del TTPaRango: 30-40 s
(¡dependiendo del reactivo utilizado!)
Tiempo de trombina (TT)
Punto clave de monitorización:- Tiempo de coagulación activado (TCA)
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Heparina No Fraccionada (HNF)Antagonización del efecto de la Heparina
Clorhidrato de protamina:
- Formación de un complejo inactivo protamina-heparina
- 1 IU de clorhid. de protamina inhibe 1 IU de heparina(1 mg de protamina contiene 100 IU)
- Riesgo: sobredosis de protamina- Inhibición de la formación de fibrina- Se traduce en una prolongación del tiempo de coagulación- Riesgo de hemorragia incrementado
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Heparina No Fraccionada (HNF)Algoritmo para el Sangrado probablemente causado por HNF
Monitorización basal de TPTa y/o TCAAdministración de protamina según la dosis previa de
HNFMonitorización estricta de TPTa y/o TCA Intentar la normalización del TPTa y/o TCAEvitar dosis excesiva de protaminaSi persiste el sangrado a pesar de la normalización de
los tests, valorar otra causa de sangrado (p. ej., deficiencia de factores)
¡Tener siempre presente que el sangrado puede tener una causa quirúrgica y precisar reintervención!
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Heparinas de Bajo Peso Molecular (HBPM) Farmacología
Glucosaminoglucanos- Peso molecular 4-8 kDa
Inhibición de FXa y FIIa- Cociente 2-4:1
Biodisponibilidad:- 100% tras adminitración s.c.
Vida media:- 120-240 minutos tras administración i.v.- 240-480 minutos tras administración s.c.
Eliminación:- Fundamentalmente eliminación renal
Weitz JI N Engl J Med 1997; 337: 688
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10Weitz JI N Engl J Med 1997; 337: 688; Holst J et al. Blood Coagul Fibrinolysis 1994; 5: 795
Heparinas de Bajo Peso Molecular (HBPM) Mecanismo de acción
Antitrombina
Secuencia pentasacarídica
Heparina no fraccionadaFactor Xa
Trombina
Factor Xa
Secuencia pentasacarídica
Heparina de bajo peso molecular
Antitrombina
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Heparinas de Bajo Peso MolecularMecanismo de acción
Formación de complejos heparina-antitrombina HBPM multiplican por 1.000 la afinidad de la
antitrombina por trombina el efecto de HBPM es antitrombina-dependiente
Complejos heparina-antitrombina inhiben las proteasas:- FXa y trombina (FIIa) en una proporción 2-4:1 - FIX, XI y XII
Antagonización- El clorhidrato de protamina inhibe la actividad antitrombina
de las HBPM - ¡No existe un antídoto específico frente a la acitvidad anti-
FXa! Weitz JI N Engl J Med 1997; 337: 688; Holst J et al. Blood Coagul Fibrinolysis 1994; 5: 795
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Heparinas de Bajo Peso Molecular Algoritmo en sospecha de hemorragias inducidas por HBPM
Monitorización basal de la actividad anti-XaAdministración de plasma para restaurar los factores de
coagulación necesarios (p. ej. FI, II, VII, VII y IX)Una dosis única de protamina para reducir la
hemorragia puede resultar útil- ¡No existen datos en la literatura!
Monitorizar estrechamente la actividad anti-XaObjetivo principal: reducción de la pérdida de sangre
- La normalización de la actividad anti-Xa puede utilizarse como marcador de la monitorización
¡Recordar siempre que la hemorragia puede tener una causa quirúrgica y requerir una intervención quirúrgica!
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Si el algoritmo de tratamiento anterior no es efectivo y persiste el sangrado crítico:
- Se puede ensayar la administración de una única dosis de factor VII recombinante, aunque los resutados en la literatura son contradictorios
- ¿Plasmaféresis? (experiencia sólo en un caso clínico)
Ng HJ et al. Ann Hematol 2003; 82: 257; Chan S et al. J Thromb Haemost 2003; 1: 760; Sabloff M, Wells PS Blood Coagul Fibrinolysis 2000; 11: 395
Heparina de Bajo Peso Molecular Algoritmo para el Sangrado probablemente causado por HBPM
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DanaparoideFarmacología y Monitorización
Glucosaminoglucanos- 85% heparan sulfato- Peso molecular 4-10 kDa
Inhibición de FXa y FIIa (proporción 22:1)- También inhibe FIXa
Biodisponibilidad: 100% tras administración s.c.Vida media: 25 h tras administración i.v.Eliminación:
- Fundamentalmente vía renalMonitorización: actividad anti-FXaBarthels M, von Depka M. Gerinnungskompendium : Schnellorientierung, Befundinterpretation, klinische Konsequenzen 2003, 246
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Inhibición de FXa y Trombina por Danaparoide “Cascada” Modelo de Coagulación
FIXa
Trombina
FXa
FXII FXIIaFXI FXIa
FIX
FX FVIIa FVII
Sistema extrínsecoLesión vascular promueve la
Expresión del factor tisular (FIII)
Sistema intrínseco contacto con superficies extrañas
FVIII FVIIIa Ca2+
PL
Ca2+
PLFII FIIa FXIIIa
FXIIICa2+
Ca2+
Protrombina
Monómero fibrina
Polím. fibrina
(inestable)
Polim.fibrina
(estable)
FIFibrinógeno
FVa FV
MacFarlane R Nature 1964; 202: 498
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DanaparoideAlgoritmo en sospecha de hemorragia inducida por danaparoide
Monitorización de base de la actividad anti-XaAdministración de plasma para restaurar la actividad de
los factores de coagulación (p. ej. FI, II, VII, VIII, IX y X)Monitorización estrecha de la actividad anti-XaObjetivo principal: reducción de la pérdida de sangre
- La normalización de la actividad anti-Xa puede utilizarse como marcador de monitorización
¡Plasmaféresis en hemorragias muy graves! ¡No existe un antídoto específico! ¡Recordar siempre que la hemorragia puede tener una
causa quirúrgica y requerir una intervención quirúrgica!
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LepirudinaFarmacología
Polipéptido de 65 aa- Peso molecular 7 kDa
Biodisponibilidad: 100% tras administración i.v.Vida media: 60-120 minutosEliminación: de forma inalterada por los riñones ¡No existe antídoto!
Precaución:- La insuficiencia renal prolonga la vida media de
eliminación a 60 h
Hafner G et al. J Lab Med 2000; 24: 172; Vanholder R et al. Thromb Haemost 1997; 77: 650
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LepirudinaMecanismo de Acción
Bloquea el sitio activo y el sitio 2 de trombina- Evita la ruptura del fibrinógeno en monómeros de fibrina
Inhibe la trombina circulante y la unida al coáguloA diferencia de la heparina su efecto no es
antitrombina-dependiente Inhibe la activación plaquetaria mediada por trombina
Kaiser B et al. Thromb Res 1996; 82: 257
Sitio activo
sitio 1 (Fibrinógeno)
sitio 2 (heparina)
Heparina
TrombinaTrombinaAT III
HNF12 kDa
Hirudina7 kDa
Fibrinógeno
Lepirudina
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FIXa
Trombina
FXa
FXII FXIIaFXI FXIa
FIX
FX FVIIa FVII
Sistema ExtrínsecoUna lesión vascular promueve
la expresión del factor tisular (FIII)
Sistema Intrínseco contacto con superficies extrañas
FVIII FVIIIa Ca2+
PL
Ca2+
PLFII FIIa FXIIIa
FXIIICa2+
Ca2+
Protrombina
Monóm.de fibrina
Polím.de fibrina(inestable)
Polím.de fibrina(estable)
FIFibrinógeno
FVa FV
Lepirudina: Inhibición de Trombinade acuerdo al modelo de coagulación en “cascada”
MacFarlane R Nature 1964; 202: 498
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FondaparinuxFarmacología
Está formado por cinco monosacáridos sulfatados que poseen el sitio de unión activo de la heparina no fraccionada
- Pentasacárido- Peso molecular 1,728 Da
Bloqueo selectivo del FXa (no trombina) Biodisponibilidad: 100% tras administración s.c. Vida media: 17-21 h Eliminación: de forma inalterada por vía renal
Precaución: ¡La insuficiencia renal prolonga la vida media!
Bauer KA Chest 2003; 124: 364S
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LepirudinaAlgoritmo para el Sangrado probablemente causado por Lepirudina
Monitorización basal de TPTa y/o TCE (tiempo de coagulación con ecarina)
Administración de plasma fresco para restaurar la actividad suficiente de trombina
Considerar hemodiálisis con hemofiltros de altos flujos para acelerar la eliminación incluso en pacientes sin insuficiencia renal
Monitorización estricta de TPTa y/o TCE Puede ser necesaria la monitorización de la función plaquetaria (p.
ej.: PFA-100) Valorar la administración de concentrados de plaquetas Objetivo: normalización de TPTa (p. ej. 30”-40”) y/o TCE (p. ej. 40”-
60”) según los métodos de laboratorio empleados
¡Tener siempre presente que el sangrado puede tener una causa quirúrgica y precisar reintervención!
Willey ML et al. Pharmacotherapy 2002; 22: 492
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22Olson ST et al. J Biol Chem 1992; 267: 12528
FondaparinuxMecanismo de acción
trombinaprotrombina
fibrinógeno coágulo de fibrina
Sistema extrínseco
Sistema intrínseco
3
AT III Xa
1
AT III AT III
2
Fondaparinux
Xa
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FondaparinuxMecanismo de acción
Fondaparinux se une a antitrombina e induce un cambio conformacional
- Aumenta la afinidad de antitrombina por el factor Xa- La antitrombina se une al FXa e inhibe la activación de
protrombinaFondaparinux se desprende de la antitrombina y se une
a otra molécula de antitrombinaEl efecto de Fondaparinux es antitrombina-dependiente ¡No existe un antidoto específico!
Monitorización: ¡actividad anti-Factor Xa!
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FondaparinuxAlgoritmo en sospecha de hemorragia inducida por Fondaparinux
Monitorización basal de la actividad anti-XaAdministración de plasma para restaurar la actividad de
los factores de coagualción- FI, II, VII, VII y IX- Puede que sea necesario concentrados de fibrinógeno
Monitorizar la actividad anti-Factor Xa estrechamenteObjetivo principal: reducción de la pérdida de sangre
- la normalización de la actividad anti-Xa puede utilizarse como monitorización
¡Recordar siempre que la hemorragia puede tener una causa quirúrgica y requerir una intervención quirúrgica!
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FondaparinuxAlgoritmo en sospecha de hemorragia inducida por Fondaparinux
Si el tratamiento descrito previamente falla y la hemorragia persiste, podría administrarse factor VIIa recombinante
El factor VIIa recombinante (90 µg/kg) revierte la fibrinolisis inducida por fondaparinux y el tiempo incrementado de formación de trombina en voluntarios sanos
Bijsterveld NR et al. Circulation 2002; 106: 2550; Lisman T et al. J Thromb Haemost 2003; 1: 2368
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Conclusión
La Protamina debe considerarse para revertir el efecto de la heparina no fraccionada
La Protamina podría revertir parcialmente el efecto de la HBPM
El rFVIIa podría revertir la anticoagulación inducida por los inhibidores directos de la trombina
El rFVIIa fue efectivo para reverir los efectos anticoagulantes de Fondaparinux en voluntarios sanos
El sangrado inducido por Danaparoide sigue siendo un problema debido a la ausencia de antídotos en la actualidad
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MELAGATRÁN Y XIMELAGATRÁN
Inhibidores de trombina Dipéptidos Indicaciones:
Isquemia cerebrovascular Trombosis venosas profundas Infarto de miocardio
Relación con argatrobán Ventajas: escasez de interacciones