FACOLTA’ DI SCIENZE MATEMATICHE FISICHE E NATURALI
Corso di Laurea Triennale in Scienze Biologiche
RISPOSTA AL DANNO AL DNA IN CELLULE STAMINALI TUMORALI E
TESSUTO - SPECIFICHE
Relatore:Prof. Stefano Biagioni
Simona PaloAnno Accademico:
2014/2015
Caratteristiche distintive
Autorinnovamentocapacità di compiere un numero illimitato di cicli replicativi mantenendo il medesimo stadio differenziativo
Potenzacapacità di dare origine a una o più specie cellulari tramite il differenziamento
LE CELLULE STAMINALI
Potenzialità totipotente
pluripotente
multipotente
unipotente
Sorgente di derivazione
embrionali
adulte
amniotiche
fetali
Cellule staminali tumorali• capacità anomale di differenziazione
• derivano dalla loro controparte normale
• mutazioni
TIPI DI STAMINALI
Cellule staminali pluripotenti indotte
nessun rischio di rigetto immunologico
nessun problema etico
Il genoma è costantemente esposto a:
radicali liberi dell’ossigeno
radiazioni solari
sostanze chimiche genotossiche
Lesioni al DNA:
eliminazione basi azotate
ossidazione basi di guanina e adenina
rottura dello scheletro deossiribosio-fosfato
Meccanismi di riparazione
ricombinazione non omologa (NHEJ)
ricombinazione omologa (HR)
riparazione per escissione nucleotidica (NER)
riparazione per escissione di basi (BER)
mismatch repair (MMR)
RUOLO p53
guardiano del genoma
blocca la progressione in ciclo
induce l’apoptosi
RISPOSTA AL DANNO AL DNA
SENSORI (DDRS)
TRASDUTTORI (DDRT)
EFFETTORI (DDRE)
RISPOSTA AL DANNO NELLE CELLULE STAMINALI TESSUTO - SPECIFICHE
Cellule staminali ematopoietiche adulte
Cellule staminali mammarie
Wnt/beta catenina
upregulation di survivina
Cellule staminali ematopoietiche fetali
Cellule staminali dei melanociti
Cellule staminali del follicolo pilifero
RISPOSTA AL DANNO NELLE CELLULE STAMINALI TUMORALI
Cellule staminali leucemiche
stato quiescente
nicchia ipossica
meccanismi DDR
BCR/ABL aumenta i livelli di ROS
meccanismi di riparazione alterati
inibisce l’apoptosi
Cellule staminali tumorali mammarie
accelerata attività di riparazione
segnalazione WNT
Cellule staminali del Glioblastoma
maggiormente resistenti alla morte cellulare
maggiore attivazione di ATM, Chk1 e Chk2
efficace riparazione del DNA
RESISTENZA ALLE TERAPIE ANTITUMORALI
FARMACOLOGICA
organi “santuario”
scarso assorbimento
dose bassa
CELLULARE
l’eterogeneità
tumorale aumenta
con il crescere della
popolazione di cellule
neoplastiche
RESISTENZA PRIMARIA
i tumori non rispondono ai farmaci fin dalla loro prima somministrazione
RESISTENZA ACQUISITA
compare nei tumori inizialmente sensibili al farmaco
CONTRIBUTO DELLE CELLULE STAMINALI TUMORALI ALLA RESISTENZA
GLIOBLASTOMAsub-popolazioni CD133+ e CD133-
uguale danno maggiore velocità riparazione in cellule CD133+
LEUCEMIA MIELOIDE ACUTArecidiva frequente
sopravvivenza cellule staminali residue
tessuto tumorale residuale ricco di cellule CD34+ CD38-
CARCINOMA MAMMARIO
tumori Her2 negativi: cellule
staminali estratte Her2 positive
COME MIGLIORARE L’EFFICACIA DELLA CHEMIOTERAPIA
AUTORINNOVAMENTOHedgeog
trattamento con ciclopamina riduzione pool staminale CD138- CD19+
DIFFERENZIAZIONE leucemia promielocitica acuta
induzione differenziamento blasti tramite trattamento con acido all trans retinoico
alto tasso di guarigione
CONCLUSIONI
Perché alcune cellule sopravvivono e altre tendono ad andare incontro all’apoptosi?
La resistenza è correlata ai meccanismi di riparazione o ad una maggiore espressione dei fattori antiapoptoci?
Le cellule staminali tumorali mantengono le proprietà di riparazione delle staminali del tessuto d’origine o acquistano caratteristiche simili durante la progressione del cancro?
Affrontare tali questioni è molto importante, perché in questo modo verranno compresi al meglio:
• i meccanismi con cui le staminali tessuto specifiche rispondono al danno e mantengono l’integrità genomica
• come l’alterazione di questi meccanismi porta allo sviluppo del cancro e all’invecchiamento
• come le staminali tumorali rispondono alla terapia antitumorale
GRAZIE PER L’ ATTENZIONE