FACOLTA’ DI SCIENZE MATEMATICHE FISICHE E NATURALI

Corso di Laurea Triennale in Scienze Biologiche

RISPOSTA AL DANNO AL DNA IN CELLULE STAMINALI TUMORALI E

TESSUTO - SPECIFICHE

Relatore:Prof. Stefano Biagioni

Simona PaloAnno Accademico:

2014/2015

Caratteristiche distintive

Autorinnovamentocapacità di compiere un numero illimitato di cicli replicativi mantenendo il medesimo stadio differenziativo

Potenzacapacità di dare origine a una o più specie cellulari tramite il differenziamento

LE CELLULE STAMINALI

Potenzialità totipotente

pluripotente

multipotente

unipotente

Sorgente di derivazione

embrionali

adulte

amniotiche

fetali

Cellule staminali tumorali• capacità anomale di differenziazione

• derivano dalla loro controparte normale

• mutazioni

TIPI DI STAMINALI

Cellule staminali pluripotenti indotte

nessun rischio di rigetto immunologico

nessun problema etico

Il genoma è costantemente esposto a:

radicali liberi dell’ossigeno

radiazioni solari

sostanze chimiche genotossiche

Lesioni al DNA:

eliminazione basi azotate

ossidazione basi di guanina e adenina

rottura dello scheletro deossiribosio-fosfato

Meccanismi di riparazione

ricombinazione non omologa (NHEJ)

ricombinazione omologa (HR)

riparazione per escissione nucleotidica (NER)

riparazione per escissione di basi (BER)

mismatch repair (MMR)

RUOLO p53

guardiano del genoma

blocca la progressione in ciclo

induce l’apoptosi

RISPOSTA AL DANNO AL DNA

SENSORI (DDRS)

TRASDUTTORI (DDRT)

EFFETTORI (DDRE)

RISPOSTA AL DANNO NELLE CELLULE STAMINALI TESSUTO - SPECIFICHE

Cellule staminali ematopoietiche adulte

Cellule staminali mammarie

Wnt/beta catenina

upregulation di survivina

Cellule staminali ematopoietiche fetali

Cellule staminali dei melanociti

Cellule staminali del follicolo pilifero

RISPOSTA AL DANNO NELLE CELLULE STAMINALI TUMORALI

Cellule staminali leucemiche

stato quiescente

nicchia ipossica

meccanismi DDR

BCR/ABL aumenta i livelli di ROS

meccanismi di riparazione alterati

inibisce l’apoptosi

Cellule staminali tumorali mammarie

accelerata attività di riparazione

segnalazione WNT

Cellule staminali del Glioblastoma

maggiormente resistenti alla morte cellulare

maggiore attivazione di ATM, Chk1 e Chk2

efficace riparazione del DNA

RESISTENZA ALLE TERAPIE ANTITUMORALI

FARMACOLOGICA

organi “santuario”

scarso assorbimento

dose bassa

CELLULARE

l’eterogeneità

tumorale aumenta

con il crescere della

popolazione di cellule

neoplastiche

RESISTENZA PRIMARIA

i tumori non rispondono ai farmaci fin dalla loro prima somministrazione

RESISTENZA ACQUISITA

compare nei tumori inizialmente sensibili al farmaco

CONTRIBUTO DELLE CELLULE STAMINALI TUMORALI ALLA RESISTENZA

GLIOBLASTOMAsub-popolazioni CD133+ e CD133-

uguale danno maggiore velocità riparazione in cellule CD133+

LEUCEMIA MIELOIDE ACUTArecidiva frequente

sopravvivenza cellule staminali residue

tessuto tumorale residuale ricco di cellule CD34+ CD38-

CARCINOMA MAMMARIO

tumori Her2 negativi: cellule

staminali estratte Her2 positive

COME MIGLIORARE L’EFFICACIA DELLA CHEMIOTERAPIA

AUTORINNOVAMENTOHedgeog

trattamento con ciclopamina riduzione pool staminale CD138- CD19+

DIFFERENZIAZIONE leucemia promielocitica acuta

induzione differenziamento blasti tramite trattamento con acido all trans retinoico

alto tasso di guarigione

CONCLUSIONI

Perché alcune cellule sopravvivono e altre tendono ad andare incontro all’apoptosi?

La resistenza è correlata ai meccanismi di riparazione o ad una maggiore espressione dei fattori antiapoptoci?

Le cellule staminali tumorali mantengono le proprietà di riparazione delle staminali del tessuto d’origine o acquistano caratteristiche simili durante la progressione del cancro?

Affrontare tali questioni è molto importante, perché in questo modo verranno compresi al meglio:

• i meccanismi con cui le staminali tessuto specifiche rispondono al danno e mantengono l’integrità genomica

• come l’alterazione di questi meccanismi porta allo sviluppo del cancro e all’invecchiamento

• come le staminali tumorali rispondono alla terapia antitumorale

GRAZIE PER L’ ATTENZIONE