Diyabette Akılcı İlaç Kullanımı
Dr. Özen Öz Gül Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi
İç Hastalıkları Anabilim Dalı Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı
07.03.2018
AKILCI İLAÇ KULLANIMI
• Akılcı İlaç Kullanımı tanımı ilk defa 1985 yılında Dünya Sağlık Örgütü tarafından yapılmıştır.
• Kişilerin klinik bulgularına ve bireysel özelliklerine göre; uygun ilacı, uygun süre ve dozda, en düşük fiyata ve kolayca sağlayabilmeleri olarak tanımlanmaktadır.
Conference of Experts on the Rational Use of Drugs, World Health Organization, Nairobi,
Kenya, WHO/CONRAD/WP/RI, (25-29.12.1985).
3
• Hekim
• Eczacı
• Hemşire
• Diğer sağlık personeli
• Hasta/ hasta yakını
• Üretici
• Düzenleyici Otorite
• Diğer (Medya, Akademi vb.)
SORUMLULUK SAHİBİ TARAFLAR
• Çoklu ilaç kullanımı
• İlaçların gereksiz ve aşırı kullanımı
• Klinik rehberlere uyumsuz tedavi seçimi
• Piyasaya yeni çıkan ilaçların uygunsuz tercihi
• İlaç kullanımında özensiz davranılması
(uygulama yolu, süre, doz..)
• Uygunsuz kişisel tedavilere başvurulması
UYGUN OLMAYAN İLAÇ KULLANIMI ŞEKİLLERİ (1)
• Gereksiz yere antibiyotik tüketimi
• Gereksiz yere enjeksiyon önerilmesi
• Gereksiz ve uygunsuz vitamin kullanımı
• Bilinçsiz gıda takviyesi ve bitkisel ürünlerin kullanımı
• İlaç-ilaç etkileşimleri ve besin-ilaç etkileşimlerinin ihmal edilmesi
UYGUN OLMAYAN İLAÇ KULLANIMI ŞEKİLLERİ (2)
Akılcı ilaç kullanımı tanımında yer alan maddelerden herhangi birinin veya birkaçının karşılanamaması durumu,
•Hastaların tedaviye uyumunun azalmasına,
•İlaç etkileşimlerine,
•Bazı ilaçlara karşı direnç gelişmesine,
•Hastalıkların tekrarlamasına ya da uzamasına,
•Advers olay görülme sıklığının artmasına,
•Tedavi maliyetlerinin artmasına neden olur.
AKILCI OLMAYAN İLAÇ KULLANIMI
7
TANI VE TEDAVİ SÜRECİNDE AKILCI İLAÇ KULLANIMI (1)
• Hastanın sorununun tanımlanması,
• Hekim tarafından doğru tanının konulması,
• İlaçlı veya ilaçsız, etkili ve güvenilir tedavinin tanımlanması,
• Tedavinin gerçekleşebilirliğinin ve maliyetinin değerlendirilmesi,
• Tedavinin başarısı ve hastanın uyumunun değerlendirilmesi,
8
TANI VE TEDAVİ SÜRECİNDE AKILCI İLAÇ KULLANIMI (2)
• Eğer ilaçla tedavi uygulanacaksa uygun ilaçların seçimi,
• Çoklu ilaç kullanımlarında etkileşimlerin öngörülmesi,
• Her bir ilaç için uygun dozun ve uygulama süresinin belirlenmesi ve uygun reçetenin yazılması gerekmektedir.
• Bu aşamada güncel tanı ve tedavi kılavuzları esas alınmalıdır.
• Hasta ve hasta yakını tedavi hakkında bilgilendirilmelidir.
Tüm dünyada; 2017’de 425 milyon diyabetik hasta bulunmakta 2045’te 629 milyon olacağı öngörülmekte.
Dİyabet hastalarinin büyük çoğunluğu hedef HbA1c değerlerİne ulaşamamaktadir
34,7
59,6 64,3 60,9 71,9
HbA1c değeri hedefte olmayan (>%7) T2DM hasta oranı2,3
References: 1-Datamonitor report Jan 2016; 2- Perez et al. 2012 (ES); Stone MA et al. 203;
3. İlkova et al. Turk J Endocrinol Metab 2016;20:88-96Imdps 5
GLP-1
GLP-1
DPP4
GLP-1
AGi
SGLT2
PİO
PİO
PİO
MET
SU
GLP-1
DPP4
PIO
Hiperglisemi
Hepatik
Glukoz
Üretimi
İnsülin
Üretimi N.Transmitter
disfonksiyonu
Glukoz
Kullanımı
Lipoliz Glukoz
reabsorbsiyo
nu
İnkretin
etkisi
Glukagon
salgısı
Tip 2 diyabet tedavisinde kullanılan ilaçlar
1982-1985 1995 2001 1922 1950s 1996 2005 13 2008 12 09 10 11 2014
Sülfonilüre
Akarboz
Biguanidler (Metformin)
Hızlı etkili analog insülinler
Glinidler
Bazal analog insülinler
İnsülin
Glitazonlar (Pioglitazon)
Pramlintid
GLP-1 analogları
DPP-4 inhibitörleri
SGLT2 inhibitörleri
İnsan insülini
Schernthaner G et al. INTERNIST 2012; 53:1399-1410
İnsülin dışı antidiyabetik ilaçlar
Biguanidler
Sülfonilüreler
Glinidler
Tiyazolidinedionlar (Glitazonlar)
Alfa-glukozidaz enzim inhibitörleri
Sodyum glukoz ko-transporter 2 inhibitörleri
Dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) enzim inhibitörleri
GLP-1 analogları
TEMD, DM ve komplikasyonlarının tanı, tedavi ve izlem kılavuzu, 2017
Glikoneojenez
Glukoz
Glikojenoliz
Glikojen
Glikoliz
Hepatik glukoz üretimi
— Glukoz
İskelet Kasına Glukoz girişi
Kan glukozu
Barsaklardan Glukoz emilimi
Metforminin Glukoz Metabolizmasına Etkileri
Endotel disfonksiyonu
Adezyon molekülleri
Hücresel proliferasyon
Vazodilatasyon
Dislipidemi
Trigliserid
LDL
HDL
İnflamasyon
CRP
TNF-α
IL-6
Adiponektin
Koagülasyon
PAI-1
Fibrinojen
İnsülin direnci ve kardiyovasküler risk belirleyicileri
İnsülin Direnci Hiperinsülinemi
Lebovitz et al, Eur J Pharmacol, 490: 135, 2004
Metformin
Obez ya da kilolu tip 2 diyabetikler
Hipoglisemi yapmaması ve kilo kaybı etkisinin olması avantaj
sağlar.
Metformin
Klinik Kullanım
TEMD, DM ve komplikasyonlarının tanı, tedavi ve izlem kılavuzu, 2017
Günlük doz Kullanım şekli
Metformin 500-3000 mg Günde 1-3 kez, aç karnına, yemekte veya
tok karnına (günde bir kez 500 mg’dan
başlanıp doz tedricen artırılır)
Ağızda metalik tat
İştahta azalma
Bulantı, kusma, diyare
Allerjik deri döküntüleri
Vitamin B12 emilim bozukluğu
Laktik asidoz (<1/100.000 hasta yılı)
Metforminin Yan Etkileri
TEMD, DM ve komplikasyonlarının tanı, tedavi ve izlem kılavuzu, 2017
Renal fonksiyon bozukluğu (serum kreatinin >1.4 mg/dl veya GFR <30
ml/dk ise kullanılmamalı, GFR 30-45 ml/dk ise doz azaltılmalıdır, TEMD
ise eGFR <45 ml/dk olan vakalarda metformin başlanmamasını, eGFR
60-45 ml/dk ise yarı dozda metformin verilmesini önerir)
Karaciğer yetersizliği
Gebelik, laktasyon
Büyük cerrahi girişim, travma, ciddi enfeksiyon, sepsis
Akut metabolik dekompansasyon (Ketoasidoz, hiperosmolar koma,
laktik asidoz)
Kronik alkolizm
Ağır hipoksi, dehidratasyon
KV kollaps, akut miyokard infarktüsü
Tedaviye dirençli (sınıf 3-4) konjestif kalp yetersizliği
Kronik pulmoner hastalık (kronik obstrüktif akciğer hastalığı)
Periferik damar hastalığı
Metforminin Kontrendikasyonları
TEMD, DM ve komplikasyonlarının tanı, tedavi ve izlem kılavuzu, 2017
Tip 2 diyabetik erişkinlerde antihiperglisemik tedavi
Tanı anında yaşam tarzı değişikliği başlat, A1C hedefi belirle, A1C’ye göre farmakolojik tedavi başlat
A1C<%9, monoterapi düşün
A1C≥%9, ikili tedavi düşün
A1C≥%10 veya kan glukozu ≥ 300mg/dL veya hasta belirgin semptomatik
kombinasyon enjektabl tedavi düşün
Monoterapi Yaşam tarzı değişikliği + metformin
Kontrendikasyon yoksa metformin başla
3 aylık
monoterapi
sonrası A1C
hedefte mi?
Evet: A1C’yi her 3-6 ayda bir değerlendir
Hayır: -İlaç kullanımını değerlendir
-İkili tedavi düşün
İkili tedavi Yaşam tarzı değişikliği + metformin + İlave ilaç
ASKVH?
Evet: Major advers kardiyovasküler olayları ve/veya
kardiyovasküler mortaliteyi azalttığı kanıtlanmış ajan ekle
Hayır: İlaca spesifik özellikleri ve hasta faktörlerini
düşünerek ikinci ajanı ekle
3 aylık
monoterapi
sonrası A1C
hedefte mi?
Evet: A1C’yi her 3-6 ayda bir değerlendir
Hayır: -İlaç kullanımını değerlendir
-Üçlü tedavi düşün
3 aylık
monoterapi
sonrası A1C
hedefte mi?
Evet: A1C’yi her 3-6 ayda bir değerlendir
Hayır: -İlaç kullanımını değerlendir
-Kombinasyon enjektabl tedavi düşün
İlaca spesifk özellikleri ve hasta faktörlerini düşünerek üçüncü ajanı ekle
Yaşam tarzı değişikliği + metformin + İkili ilave ilaç Üçlü tedavi
Kombinasyon enjektabl tedavi
ADA, Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes-2018, Diabetes Care
ADA 2018
Empareg çalışması
Canvas çalışması
Leader çalışması
Renal proksimal tubuluslarda SGLT-2 inhibisyonuna yol
açarak böbrekten glukoz reabsorpsiyonunu azaltır ve
idrar yolu ile glukoz ekskresyonunu artırırlar
Sodyum glukoz ko-transporter 2 inhibitörleri
etki mekanizması
Proksimal tubulus
Bowman kapsülü
Glukoz
% 90 glukoz geri emilimi
% 10 glukoz geri emilimi
Glukoz çıkışı yok Glukoz çıkışı var
• Dapagliflozin
• Canagliflozin
• Empagliflozin
SGLT-2 inhibitörleri
Klinik Kullanım
TEMD, DM ve komplikasyonlarının tanı, tedavi ve izlem kılavuzu, 2017
Günlük doz Kullanım şekli
Canagliflozin 100-300 mg Günde 1 kez
kahvaltıdan önce
Dapagliflozin 5-10 mg Günün herhangi bir
saatinde 1 kez,
yemekten bağımsız
Empagliflozin 10-25 mg Günde 1 kez sabah,
yemekten bağımsız
Hipoglisemi yapmaz
Kiloyu azaltır
Kan basıncını azaltır
Genitoüriner infeksiyonlar
Poliüri
Sıvı kaybı
Hipotansiyon
Baş dönmesi
LDL kolesterol yüksekliği
Akut böbrek hasarı, serum kreatinin yüksekliği (başlangıçta geçici
olarak)
Kemik kırıkları
Diyabetik ketoasidoz (Kan glukozu < 250 mg/dL)
Amputasyon sıklığında artış
Sodyum glukoz ko-transporter 2 inhibitörleri
Yan Etkileri
Kronik KC hastalığı, KC yetmezliği
Renal yetmezlik (GFR<60 ml/dk)
Gebelik, laktasyon
Büyük cerrahi girişim, travma, ciddi enfeksiyon, sepsis
Akut metabolik dekompansasyon (Ketoasidoz, hiperosmolar koma,
laktik asidoz)
Genitoüriner enfeksiyon
Dehidratasyon
Sodyum glukoz ko-transporter 2 inhibitörleri
Kontrendikasyonları
Amaç: Empagliflozinin kardiyovasküler morbidite ve mortalite üzerine
etkisini değerlendirmek
7020 tip 2 diyabetik hasta, yüksek kardiyovasküler risk (+)
42 ülke, 590 merkez
İzlem süresi: 3.1 yıl
Standart diyabet tedavisi devam ederken 10 mg, 25 mg
empagliflozin veya plaseboya 1:1:1 randomizasyon
Primer sonlanım noktaları: Kardiyovasküler nedenlerden ölüm,
nonfatal MI, nonfatal inme
Sekonder sonlanım noktası: Unstabil angina için hospitalizasyon
Zinman B, et al. NEJM, 2017, 373: 22, 2117
Empagliflozinin kardiyovasküler morbidite ve mortalite üzerine etkisi
%38 ↓
%32 ↓ %35 ↓
Zinman B, et al. NEJM, 2017, 373: 22, 2117
Amaç: Canagliflozinin primer ve sekonder prevansiyonda
kardiyovasküler ve renal morbidite ve mortalite üzerine etkisini
değerlendirmek
10142 tip 2 diyabetik hasta [PP: 3486, SP:6656, yüksek
kardiyovasküler risk (+)]
30 ülke, 667 merkez, izlem süresi: 3.4 yıl
Standart diyabet tedavisi devam ederken canagliflozin veya plaseboya
1:1 randomizasyon
Primer sonlanım noktaları: Kardiyovasküler nedenlerden ölüm,
nonfatal MI, nonfatal inme
Sekonder sonlanım noktası: Kalp yetmezliği için hospitalizasyon, renal
faktörler Mahaffey KW, et al. Circulation, 2017, https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.117.032038
Mahaffey KW, et al. Circulation, 2017, https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.117.032038
Canagliflozinin kardiyovasküler morbidite ve mortalite üzerine etkisi
Renin anjiotensin aldosteron sistemini etkileyerek
vasküler tonusu azaltır
Kan basıncını azaltır
Sol ventrikül kütle indeksini azaltarak diastolik
fonksiyonu düzeltir
Kardiyovasküler hastalık durumunda artan bazı
biyobelirteçlerin (NT-pro BNP ve hsTn1) düzeyini kontrol
eder
SGLT-2 inhibitörleri kardiyovasküler riski hangi
mekanizma ile azaltıyor?
Guthrie R, Postgraduate medicine, 2018, doi: 10.1080/00325481.2018.1423852
Gastrointestinal epitelde bulunan enteroendokrin
hücreler glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) de dahil
olmak üzere 20’den fazla peptid salgılarlar
GLP-1 glukoz bağımlı insülin sekresyonunu uyarır
Glukoz homeostazı ve inkretin hormonlar
GLP-1’in dokular üzerine etkileri
Adipoz doku ↑Lipoliz
↑Glukoz alımı
Beyin ↓İştah
↑Doygunluk
↑Enerji harcanması
Kalp ↓Kan basıncı
↑Nabız
↑Miyokard kontraktilitesi
Kas ↑Glikojen sentezi
↑Glukoz oksidasyonu
Böbrek
↑Natriürez
Pankreas ↑İnsülin sekresyonu
↓Glukagon sekresyonu
Gastrointestinal trakt ↓Gastrik boşalma
↓Asit sekresyonu
GLP-1
Lund A et al, European J Int Medicine. 2014, 25: 407-14
DPP-4, GLP-1 gibi birçok biyoaktif peptidi yıkan enzimdir
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Val
Ser
Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys
Glu
Phe
Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Ala NH2
DPP-4
Vilsboll et al, J Clin Endocrinol Metab. 2003, 88:220
GLP
analoğu
GLP-1 Analogları
Lund A et al, European J Int Medicine. 2014, 25: 407-14.
Obez hastalarda tercih edilir
Kilo kaybı sağlar
GLP-1 Analogları
Klinik Kullanım
TEMD, DM ve komplikasyonlarının tanı, tedavi ve izlem kılavuzu, 2017
Lund A et al, European J Int Medicine. 2014, 25: 407-14
Günlük doz Kullanım şekli
Eksenatid 5-10 mcg Günde 2 kez, sabah ve
akşam yemekten 0-60 dk
önce, s.c. injeksiyon
Liraglutid 1.2-1.8 mg Günde 1 kez, yemekten
bağımsız, s.c. injeksiyon
Gastrointestinal yan etki (%10-40)
Bulantı
Kusma
İshal
Antikor gelişimi
Akut pankreatit?
GLP-1 Analogları
Yan etkiler
TEMD, DM ve komplikasyonlarının tanı, tedavi ve izlem kılavuzu, 2017
Lund A et al, European J Int Medicine. 2014, 25: 407-14
Kronik KC hastalığı ve yetmezliği
Renal yetmezlik (Eksenatid: GFR <30 ml/dk ise kontrendike, 30-50
ml/dk ise doz %50 azaltılmalı, Liraglutid: GFR <50 ml/dk ise
kontrendike)
Gebelik, laktasyon
Büyük cerrahi girişim, travma, ciddi enfeksiyon, sepsis
Akut metabolik dekompansasyon (Ketoasidoz, hiperosmolar
koma, laktik asidoz)
Akut pankreatit öyküsü
Pankreas Ca, tiroid medüller Ca
GLP-1 Analogları
Kontrendikasyonlar
Amaç: Liraglutidin kardiyovasküler morbidite ve mortalite üzerine
etkisini değerlendirmek
9340 tip 2 diyabetik hasta, yüksek kardiyovasküler risk (+)
32 ülke, 410 merkez
İzlem süresi: 3.8 yıl
Standart diyabet tedavisi devam ederken 1.8 mg liraglutid SC veya
plaseboya 1:1 randomizasyon
Primer sonlanım noktaları: Kardiyovasküler nedenlerden ölüm,
nonfatal MI, nonfatal inme
Sekonder sonlanım noktası: Unstabil angina veya kalp yetmezliği için
hospitalizasyon Marso SP, et al. NEJM, 2016, 375: 4, 311
Liraglutidin kardiyovasküler morbidite ve mortalite üzerine etkisi
%22 ↓
%15 ↓ ↓
Marso SP, et al. NEJM, 2016, 375: 4,
311
Aterosklerotik vasküler hastalığın progresyonunu
yavaşlatır
Atriyal kardiyomiyositlerde ve koroner vasküler düz kas
hücrelerinde GLP-1R vardır. GLP-1 koroner kan akımını
ve miyokard hücrelere glukoz alımını artırıyor olabilir
Liraglutid kardiyovasküler riski hangi mekanizma ile
azaltıyor?
Ussher JR, et al., Circ Res. 2014;114(11):1788
Tip 2 diyabetik erişkinlerde antihiperglisemik tedavi
Tanı anında yaşam tarzı değişikliği başlat, A1C hedefi belirle, A1C’ye göre farmakolojik tedavi başlat
A1C<%9, monoterapi düşün
A1C≥%9, ikili tedavi düşün
A1C≥%10 veya kan glukozu ≥ 300mg/dL veya hasta belirgin semptomatik
kombinasyon enjektabl tedavi düşün
Monoterapi Yaşam tarzı değişikliği + metformin
Kontrendikasyon yoksa metformin başla
3 aylık
monoterapi
sonrası A1C
hedefte mi?
Evet: A1C’yi her 3-6 ayda bir değerlendir
Hayır: -İlaç kullanımını değerlendir
-İkili tedavi düşün
İkili tedavi Yaşam tarzı değişikliği + metformin + İlave ilaç
ASKVH?
Evet: Major advers kardiyovasküler olayları ve/veya
kardiyovasküler mortaliteyi azalttığı kanıtlanmış ajan ekle
Hayır: İlaca spesifik özellikleri ve hasta faktörlerini
düşünerek ikinci ajanı ekle
3 aylık
monoterapi
sonrası A1C
hedefte mi?
Evet: A1C’yi her 3-6 ayda bir değerlendir
Hayır: -İlaç kullanımını değerlendir
-Üçlü tedavi düşün
3 aylık
monoterapi
sonrası A1C
hedefte mi?
Evet: A1C’yi her 3-6 ayda bir değerlendir
Hayır: -İlaç kullanımını değerlendir
-Kombinasyon enjektabl tedavi düşün
İlaca spesifik özellikleri ve hasta faktörlerini düşünerek üçüncü ajanı ekle
Yaşam tarzı değişikliği + metformin + İkili ilave ilaç Üçlü tedavi
Kombinasyon enjektabl tedavi
ADA, Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes-2018, Diabetes Care
DPP-4 inhibitörleri GLP-1 yıkımını engeller
GLP-1 düzeyinin artışı doz bağımlı olarak
hipoglisemi olmaksızın insülin salgılanmasını arttırır
Beta hücre proliferasyonu artar, apopitoz azalır ve
beta hücre rezervinin restorasyonu sağlanır.
DPP-4 inhibitörleri
DPP-4 inhibitörleri
Gerich J, Diab Res Clin Pract. 2010, 90: 131
DPP-4 inhibitörleri
TEMD, DM ve komplikasyonlarının tanı, tedavi ve izlem kılavuzu, 2017
Günlük doz Kullanım şekli
Sitagliptin 50-200 mg 1 kez/gün, kahvaltıda
veya kahvaltıdan önce
Vildagliptin 50-100 mg 1-2 kez/gün,
yemeklerden bağımsız
Saksagliptin 2.5-5 mg 1 kez/gün, yemeklerden
bağımsız
Linagliptin 5 mg 1 kez/gün, yemeklerden
bağımsız
Glukoz-bağımlı etki gösterdikleri için hipoglisemiye
yol açmazlar
Vücut ağırlığı üzerine etkileri nötraldir
DPP-4 inhibitörleri
Klinik Kullanım
TEMD, DM ve komplikasyonlarının tanı, tedavi ve izlem kılavuzu, 2017
Başağrısı
Nazofarenjit
Üst solunum yolu enfeksiyonu
Gastrointestinal yan etki
Akut pankreatit
Allerjik reaksiyon
Anjioödem
DPP-4 inhibitörleri
Yan etkiler
Eksfoliatif dermatit
Lenfopeni
Öksürük
Periferik ödem
AST, ALT yüksekliği
Miyalji, kas güçsüzlüğü,
eklem ağrısı
Dicker D, Diabetes Care. 2011, 34: 5276
Chaicha-Brom T, et al, Endocr Pract. 2013, 19: 377
Kronik KC hastalığı, KC yetmezliği
Renal yetmezlik
Gebelik, laktasyon
Büyük cerrahi girişim, travma, ciddi enfeksiyon, sepsis
Akut metabolik dekompansasyon (Ketoasidoz, hiperosmolar
koma, laktik asidoz)
Akut pankreatit öyküsü
DPP-4 inhibitörleri
Kontrendikasyonlar
DPP-4 inhibitörleri
TEMD, DM ve komplikasyonlarının tanı, tedavi ve izlem kılavuzu, 2017
Renal yetmezlikte kullanım
Sitagliptin GFR <30 ml/dk ise tercihen kullanılmamalı, GFR 30-50 ml/dk
aralığında ise doz %50 oranında azaltılmalıdır
Vildagliptin GFR <15 ml/dk ise tercihen kullanılmamalıdır
Saksagliptin GFR <15 ml/dk ise kontrendike, GFR 15-50 ml/dk aralığında ise
doz %50 oranında azaltılmalıdır
Linagliptin GFR<15 ml/dk ise tercihen kullanılmamalıdır
Glukoz
Glikoliz Kir 6.2
Glukokinaz G-6-P
KİNAZLAR
K+
SEKRETUAR
GRANÜLLER
GLUT-1,2
Glukoz Uyarısı İle β-Hücresinden İnsülin Sekresyonu
Kir 6.2
K+ K+
K+
K+
K+
K+
K+
K+
K+
K+ K+
ATP
Depola
riza
syon
Hekzokinaz
Piruvat Mitokondri Glukagon Like
Peptid
cAMP
Gastrik İnhibitör
Peptid
Ca++
Ca++
Ca++
Ca++ Ca++
Ca++
Ca++
Ca++
Ca++
Ca++ Ca++
Kir 6.2
Kir 6.2
SU
R 1
S
UR
1
Sekretagoglar
Sülfonilüre ve Glinidlerin Etkileri
Sülfonilüreler
β-hücresindeki SUR reseptörüne bağlanarak etkilerini gösterirler
β-hücresinde sentezlenmiş hazır insülin sekresyonunu stimüle ederler
İnsülin sentezini uyarmazlar
Glinidler
β- Hücresindeki SUR reseptörünün farklı bir yerine bağlanırlar
β-hücresinde sentezlenmiş hazır insülin sekresyonunu stimüle ederler
Hızlı ve kısa etkileri ile postprandial hiperglisemiyi kontrol ederler
İnsülin sentezini uyarmazlar
Zayıf ya da normal kilolu, diyabet tanı süresi 7 yıldan daha
kısa, hipogliseminin risk oluşturmadığı tip 2 diyabetiklerde
uygun tedavi seçeneğidir
İnsülin salgılatıcılar
Klinik Kullanım
İnsülin Salgılatıcılar
Klinik Kullanım
TEMD, DM ve komplikasyonlarının tanı, tedavi ve izlem kılavuzu, 2017
Günlük doz Kullanım şekli
Glipizid 2.5-40 mg Günde 2 kez, kahvaltıda ve akşam
yemeğinde
Gliklazid
80-240 mg Günde 1-2 kez, kahvaltıda (ve gerekirse
akşam yemeğinde)
Gliklazid modifiye
salınımlı formu
30-90 mg Günde 1 kez, kahvaltıdan önce veya
kahvaltıda
Glimepirid 1-8 mg Günde 1-2 kez, kahvaltıda (ve gerekirse
akşam yemeğinde)
Glibenklamid 1.25-20 mg Günde 1-2 kez, kahvaltıda (ve gerekirse
akşam yemeğinde)
Nateglinid 60-360 mg Günde 3 kez, yemeklerden hemen önce
Repaglinid 0.5-16 mg Günde 3 kez, yemeklerden hemen önce
Hipoglisemi
Kilo artışı
Alerji
Deri döküntüleri
Alkol kullanımı sırasında flushing
Hepatotoksisite
Hematolojik toksisite (agranülositoz, kemik iliği
aplazisi)
İnsülin Salgılatıcı İlaçların Yan Etkileri
TEMD, DM ve komplikasyonlarının tanı, tedavi ve izlem kılavuzu, 2017
İnsülin Salgılatıcı İlaçların Kontrendikasyonları
Tip 1 diyabet
Kronik KC hastalığı, KC yetmezliği
Renal yetmezlik
Gebelik, laktasyon
Büyük cerrahi girişim, travma, ciddi enfeksiyon, sepsis
Akut metabolik dekompansasyon (Ketoasidoz, hiperosmolar
koma, laktik asidoz)
Sulfonilüre alerjisi
Sekonder diyabet (pankreas hastalıkları)
Ağır hipoglisemiye yatkınlık
TEMD, DM ve komplikasyonlarının tanı, tedavi ve izlem kılavuzu, 2017
İnsülin Salgılatıcılar
TEMD, DM ve komplikasyonlarının tanı, tedavi ve izlem kılavuzu, 2017
Renal yetmezlikte kullanım
Gliklazid/
Glipizid
GFR <15 ml/dk ise tercihen kullanılmamalıdır. GFR 15-30 ml/dk
aralığında doz %50 oranında azaltılmalıdır.
Glimepirid GFR <30 ml/dk ise kullanılmamalıdır.
Glibenklamid GFR <30 ml/dk ise kontrendike, GFR 30-50 ml/dk aralığında doz %50
oranında azaltılmalıdır.
Nateglinid GFR <15 ml/dk ise kontrendike, GFR 15-30 ml/dk aralığında doz, tercihen
%50 oranında azaltılmalıdır.
Repaglinid GFR <15 ml/dk ise tercihen kullanılmamalı (çalışmalara göre doz
ayarlamasına gerek yoktur).
Glitazonların Etki Mekanizması
(Peroxisome Proliferator - Activated Receptors)
Pioglitazonun Etkileri
Obez ya da kilolu tip 2 diyabetiklerde
Hipoglisemi yapabilir
Pioglitazon
Klinik Kullanım
TEMD, DM ve komplikasyonlarının tanı, tedavi ve izlem kılavuzu, 2016
Günlük doz Kullanım şekli
Pioglitazon 15-45 mg Günde 1 kez yemekten bağımsız
Sıvı retansiyonu
Ödem
Anemi
Konjestif kalp yetersizliği
Kilo artışı
LDL kolesterol artışı
Transaminazlarda yükselme
Graves oftalmopatisi olanlarda oftalmopatiyi alevlendirebilir
Postmenopozal kadınlarda kırık riskinde artışa ve ileri yaştaki
erkeklerde kemik kütlesinde azalmaya yol açtıkları bildirilmiştir
Pioglitazonun Yan Etkileri
TEMD, DM ve komplikasyonlarının tanı, tedavi ve izlem kılavuzu, 2017
Kronik KC hastalığı, KC yetmezliği
Renal yetmezlik (GFR <30 ml/dk ise sıvı retansiyonuna neden
olabileceği için kullanılmamalı)
Gebelik, laktasyon
Büyük cerrahi girişim, travma, ciddi enfeksiyon, sepsis
Akut metabolik dekompansasyon (Ketoasidoz, hiperosmolar koma,
laktik asidoz)
New York Kalp Cemiyeti’nin kriterlerine göre sınıf I-IV’te olan konjestif
kalp yetersizliği
Maküla ödemi riski ya da varlığı
Pioglitazonun Kontrendikasyonları
TEMD, DM ve komplikasyonlarının tanı, tedavi ve izlem kılavuzu, 2017
İntestinal alfa-glukozidazı kompetitif olarak inhibe ederek,
polisakkaridlerin enzimatik degradasyonunu azaltarak,
karbonhidratların sindirimini yavaşlatır ve absorpsiyonunu
geciktirirler.
Akarbozun etki mekanizması
Fır
çam
sı
ke
na
r
Mikrovillus
Akarboz
Glukozidaz
Sakkaridler
Akarboz
Klinik Kullanım
TEMD, DM ve komplikasyonlarının tanı, tedavi ve izlem kılavuzu, 2016
Günlük doz Kullanım şekli
Akarboz 25-300 mg Günde 3 kez,
yemeklerde ilk lokma
ile birlikte
Hipoglisemi yapmaz
Kilo aldırmaz
Tokluk kan glukozunu düşürür
Sistemik etkileri bulunmamaktadır.
Şişkinlik, hazımsızlık, diyare
Karaciğer enzimlerinde reversibl artış
Nadiren demir eksikliği anemisi
Akarbozun Yan Etkileri
TEMD, DM ve komplikasyonlarının tanı, tedavi ve izlem kılavuzu, 2017
Kronik KC hastalığı, KC yetmezliği
Renal yetmezlik (GFR<25 ml/dk)
Gebelik, laktasyon
Büyük cerrahi girişim, travma, ciddi enfeksiyon, sepsis
Akut metabolik dekompansasyon (Ketoasidoz, hiperosmolar koma,
laktik asidoz)
İnflamatuvar barsak hastalığı
Kronik ülserasyon
Malabsorpsiyon
Barsak obstrüksiyonu
Akarbozun Kontrendikasyonları
TEMD, DM ve komplikasyonlarının tanı, tedavi ve izlem kılavuzu, 2017
Antidiyabetik ilaçların seçiminde ilaç ile ilgili
hangi özellikleri dikkate almalıyız ?
• Etkinlik
• Hipoglisemi riski
• Kilo üzerine etkisi
• Yan etki
• Maliyet
APG’de azalma A1C’de azalma
Yaşam tarzı değişimi 40-60 mg/dl %1.0-2.0
Metformin 50 mg/dl %1.5
Sulfonilüreler 40-60 mg/dl %1.0-2.0
Glinidler 30 mg/dl %1.0-1.5
Pioglitazon 25-55 mg/dl %0.5-1.4
Alfa glukozidaz
inhibitörleri
20-30 mg/dl %0.5-0.7
SGLT-2 inhibitörleri 20-30 mg/dl %0.5-1.0
DPP-4 inhibitörleri 20-30 mg/dl %0.5-1.0
GLP-1R analogları 20-30 mg/dl %1.0-1.5
İnsülinler 50-80 mg/dl %1.5-2.5
TEMD, DM ve komplikasyonlarının tanı, tedavi ve izlem kılavuzu, 2017
MONOTERAPİDE KULLANILAN ANTİDİYABETİK
İLAÇLARA YANIT
Antidiyabetik ilaçların seçiminde hasta ile
ilgili hangi özellikleri dikkate almalıyız ?
• Diyabetin tipi
• Diyabetin süresi
• BKİ ve/ veya insülin direnci
• Hastanın yaşı
• Yandaş hastalıkları, ASKVH
• Açlık ve postprandiyal glisemi düzeyleri
Tip 2 diyabetli erişkinlerde antihiperglisemik tedaviyi seçerken göz önüne alınacak ilaca
ve hastaya özgü faktörler Etkinlik Hipoglisemi Kilo
değişimi
KV etkiler Veriliş
yolu
Renal etkiler İlave
Özellikler
ASKVH KKY Diyabetik
böbrek
hastalığına
progresyon
Kullanım ve
dozlama
Metformin Yüksek - Nötral Potansiyel
yarar
Nötral Oral Nötral
eGFR<30
kontrendike
SGLT-2
inhibitörleri
Orta - Kayıp Yarar: Canagliflozin
Empagliflozin
Yarar:
Canagliflozin
Empagliflozin
Oral
Yarar:
Canagliflozin
Empagliflozin
Canagliflozin
eGFR<45
önerilmez
Dapagliflozin
eGFR<60
önerilmez,
eGFR<30
kontrendike
Empagliflozin
eGFR<30
kontrendike
FDA black
box:
Amputasyo
n
(canagliflozi
n)
GLP-1 RA Yüksek - Kayıp Nötral:
Lixisenatid,
Exenatid ER
Yarar:
Liraglutid
Nötral
SC Yarar:
Liraglutid
eGFR<30
kontrendike
FDA black
box: Tiroid
c hc tm riski
(uzun etkili
GLP-1 RA)
DPP-4
inhibitörleri
Orta - Nötral Nötral
Potansiyel
risk:
Sitagliptin
Alogliptin
Oral
Nötral
Doz
ayarlaması
gerekir
TZD Yüksek
- Artış Potansiyel
yarar
Artmış risk Oral
Nötral
Doz
ayarlaması
gerekmez,
sıvı
retansiyonuna
dikkat
FDA black
box:
Konjestif
kalp
yetmezliği
SU, 2.
jenerasyon
Yüksek
+ Artış Nötral
Nötral
Oral
Nötral
Glipizid,
glimeprid doz
ayarlaması
ADA, Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes-2018, Diabetes Care
Sonuç olarak
Tip 2 diyabet tedavisinde farklı mekanizmalarla etki
gösteren çok sayıda antidiyabetik ilaç bulunmaktadır
Antidiyabetik tedavi başlanırken ilaçla ve hasta ile ilgili
faktörler dikkate alınmalıdır
Tedavi her hasta için bireyselleştirilmelidir
Teşekkür Ederim