DISFUNZIONE DEL TESSUTO ADIPOSO E MALATTIE CRONICHE:
NUOVE PROSPETTIVE NUTRACEUTICHE
Roberta Masella Sanità Pubblica Veterinaria e Sicurezza
Alimentare Is8tuto Superiore di Sanità
Fegato steatosico
Pancreas Stomaco
Intestino
Gluteale
Retroperitoneale
Pre-peritoneale
Sottocutaneo addominale
Sottocutaneo addominale
Omentale
Mesenterico
Coscia
Retroperitoneale Perirenale
INSULINO-RESISTENZA
• L’insulino-resistenza viene definita come una ridotta capacità dell’insulina nel regolare l’omeostasi del glucosio in tessuti specifici • E’ comunemente associata a patologie quali obesità, diabete di tipo II, ipertensione e aterosclerosi
• L’insulino-resistenza può avere una base genetica ma può anche essere influenzata da fattori acquisiti o ambientali.
Localizzazione viscerale dell’adipe
Fumo di sigaretta
Uso di farmaci (es. glucocorticoidi)
INSULINO-RESISTENZA
Dieta iperlipidica
Scarsa attività fisica Eccesso
ponderale
Alterazioni metabolismo
IPOTESI 1 LDL ossidate, i cui livelli circolanti aumentano in corso di obesità, diabete tipo 2, e arteriosclerosi, possono avere un ruolo nella insulino-resistenza presente in tali stati patologici alterando la sensibilità all’insulina di adipociti viscerali ?
Insulina e uptake del glucosio
Membrana Plasmatica
Recettore Insulinico
Insulina
Vescicola di GLUT4
IRS
p110
PI 3-Chinasi/Akt Y-P
Y-P
p85
SH2
SH2
GLUT4
Jiang et al, J Clin Invest, 1999 modificato
GLUT4 Glucose uptake
GLUT4 GAPDH
0
50
100
150
200
0
50
100
150
200
250
*
#
% v
s un
treat
ed
INS oxLDL
- + + - - +
*p<0.001 vs untreated
#p<0.001 vs INS
INS oxLDL
- + + - - +
*
#
B. Scazzocchio et al. J. Lipid Res. 2009. 50: 832–845.
IRS-‐1 protein
% re
spect to CTR
0
50
100
0 1 2 3 4 5
* **
0 1 2 4 Time of exposure to oxLDL (hours)
IRS-‐1
GAPDH
*
p-‐IRS-‐1(Ser307)
p-‐IRS-‐1(Ser307)
IRS-‐1
oxLDL
p-‐IRS-‐1(Ser3
07)/IRS-‐1
0
50
100
150
200
250
CTR
B.Scazzocchio et al. J. Lipid Res. 2009. 50: 832–845.
CONCLUSIONI-1 • La disfunzione dell’adipocita indotta da oxLDL
induce insulino-resistenza diminuendo l’uptake del glucosio e i livelli di GLUT4 di membrana
Tale alterazione dipende • dall’inattivazione dell’IRS1 che determina un
blocco nella trasmissione del segnale insulinico, • dall’attivazione di pathway infiammatori
(NF-κB)
Nutraceutica = studio degli alimenti che hanno una funzione benefica sulla salute Alimenti nutraceutici = alimenti funzionali Nutraceutico= principio attivo naturale contenuto in un alimento funzionale con proprietà curative di comprovata efficacia
• Increased consumption of fruit and vegetables for the primary prevention of cardiovascular diseases. Cochrane Database Syst Rev. 2013.
• Health benefits of fruit and vegetables. Adv Nutr. 2012; 3:506-16 • Population-level changes to promote cardiovascular health(on behalf of the
PEP section of the EACPR). Eur J Prev Cardiol. 2013; 20(3):409-21 • Interventions for increasing fruit and vegetable consumption in children aged 5
years and under. Cochrane Database Syst Rev 2012 doi: 10.1002/14651858.CD008552.pub2.
• Systematic review and meta-analysis of school-based interventions to improve
daily fruit and vegetable intake in children aged 5 to 12 y. Am J Clin Nutr. 2012;96(4):889-901.
• Health effects of mixed fruit and vegetable concentrates: a systematic review of
the clinical investigations. J Am Coll Nutr. 2011; 30(5):285-94.
POLIFENOLI
Flavonoidi
Flavonoli Antociani Flavanoni, flavoni
Isoflavoni
Flavanoli
Catechine Pro(anto)cianidine
Acidi Fenolici
Acidi idrossibenzoici
Acidi idrossicinnamici
SPlbeni
• High anthocyanin intake is associated with a reduced risk of myocardial infarction in young and middle-aged women. Circulation. 2013; 15;127(2):188-96.
• Dual association between polyphenol intake and brest cancer risk according to
alchol consumption level: a prospective cohort study. Breast Cancer Res Treat. 2013;137(1):225-36.
• Higher anthocyanin intake is associated with lower arterial stiffness and central
blood pressure in women. Am J Clin Nutr. 2012; 96(4):781-8. • Dietary flavonoids intakes and risk of type 2 diabetes in US men and women. Am J
Clin Nutr. 2012; 95(4):925-33. • A randomised trial to investigate the effects of acute consumption of a blackcurrant
juice drink on markers of vascular reactivity and bioavailability of anthocyanins in human subjects. Eur J Clin Nutr. 2011; 65(7):849-56.
• Dietary blueberry attenuates whole-body insulin resistance in high fat-fed mice by reducing adipocyte death and its inflammatory sequelae. J Nutr 2009; 139: 1510-6
IPOTESI 2 Cianidina glucoside e il suo metabolita acido protocatecuico, sono in grado di esercitare un effetto insulino-sensibilizzante, e con quale meccanismo molecolare, in adipociti primari umani resi insulino-resistenti da LDL ossidate?
% v
s un
treat
ed
300
200
100
0
*#
# § §
- - - -
+ - - -
+ + - -
+ + + -
+ - + -
+ + - +
+ - - +
INS oxLDL
C3G PCA
GLUT4 GAPDH
GLUT4 translocation
300
200
100
0
*
#
# #
§ §
INS oxLDL C3G PCA
- - - -
% v
s un
treat
ed
Glucose uptake
+ - - -
+ + - -
+ + + -
+ - + -
+ + - +
+ - - +
B.Scazzocchio et al. Diabetes 60:2234–2244, 2011
0
50
100
150
200
250
% v
s un
treat
ed
INS oxLDL
+ + + - + +
PCA - - +
p-‐IRS1(Ser307)
*
#
*p<0.001 vs INS
#p<0.001 vs oxLDL
B. Scazzocchio et al. submitted 2013
CONCLUSIONE 2
• La cianidina glucoside e il suo metabolita acido protocatecuico contrastano la insulino-resistenza indotta da LDL ossidate
• preserva la capacità della cellula di rispondere allo stimolo insulinico impedendo la inattivazione di IRS1
Glucose Uptake
C3G (µM)
DP
M/m
in/m
g ce
ll pr
otei
n *
* * *
0 10 25 50 100 0
10000
20000
30000 #
DP
M/m
in/m
g ce
ll pr
otei
n
*
*
0
10000
20000
30000
*
PCA (µM) 0 25 50 100 150
*
# without insulin with insulin
0
50
100
150
200
GLUT4 translocaPon
% v
s un
treat
ed
INS - + - - - + PCA
GLUT4 GAPDH
0
50
100
150
200
p-‐IRS1 (Tyr)
% v
s un
treat
ed
INS - + - - - + PCA
p-IRS-1 tyr IRS-1
B.Scazzocchio et al. Diabetes 60:2234–2244, 2011
* * * *
B.Scazzocchio et al. Diabetes 60:2234–2244, 2011
secre8
on (%
of u
ntreated
)
mRN
A (arbitrary un
it)
4
3
2
1
0
* *
untreated C3G PCA
**
untreated C3G PCA
100
50
0
150
0,00
1,00
2,00
3,00
4,00
* *
C3G PCA untreated
mRN
A (arbitrary un
it)
0
0,5
1
* *
untreated C3G PCA
AXvità (Ab
s 450
nm)
PPARγ
ADIPONECTINA
CONCLUSIONI 3
• La cianidina e l’acido protocatecuico esercitano una azione insulino-mimetica attivando la via di segnale insulinico e stimolando la produzione di fattori ipoglicemizzanti
• Tali attività nutraceutiche potrebbero offrire nuove strategie preventive/terapeutiche contro l’insulino-resistenza.
Università di Catania Fabio Galvano Giovanni Livolti
Clinica Fabia Mater Nunzia Iacovelli Università Cattolica del Sacro Cuore Augusto Veneziani
ISS- Alimentazione Beatrice Scazzocchio Rosaria Varì Carmelina Filesi Patrizia De Sanctis Antonio D’Amore Carmela Santangelo Massimo D’Archivio Claudio Giovannini
ISS- Immunoregolazione Sandra Gessani Manuela Del Cornò Patrizia Puddu