Le tireopatie rappresentano la malattia endocrina pi frequente,
soprattutto nel sesso femminile. E stato stimato che in Italia
circa il 50% della popolazione apparentemente sana presenti dei
noduli tiroidei: - il 15% un gozzo palpabile; - il 10% alterazioni
funzionali; - il 5% iper- o ipotiroidismo sintomatici.
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L unit funzionale il follicolo. La funzione principale della
tiroide la sintesi e limmagazzinamento degli ormoni tiroidei
(OT).
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tireociti I tireociti sono cellule differenziate che presentano
una spiccata polarizzazione morfologica che permette loro di
assolvere alle attivit complesse di captazione dello iodio, sintesi
e secrezione ormonale.
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La colloide (30% della massa tiroidea) contiene la
tireoglobulina, che pu essere considerata limpalcatura sulla quale
avviene la sintesi degli OT. La tireoglobulina contiene infatti
residui di tirosina che vengono iodinati e quindi accoppiati per
formare T3 e T4.
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La regolazione della secrezione tiroidea avviene su due
livelli: 1) Asse ipotalamo-iposifi-tiroide (per mantenere
lomeostasi degli OT nel sangue) 2)Meccanismo di autoregolazione
intratiroidea legato al contenuto intraghiandolare di iodio. (per
mantenere costante la scorta di OT nella tiroide)
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Gli effetti degli ormoni tiroidei (T3) sulla cellula bersaglio:
Gli effetti degli ormoni tiroidei (T3) sulla cellula bersaglio: -
Azioni genomiche espressione del legame del T3 con recettori
nucleari (a livello del DNA mitocondriale aumentata attivit
termogenica calorigena) - Azioni non genomiche Recettori di
membrana che appartengono alla famiglia delle integrine -site sulla
membrana cellulare del Reticolo endoplasmatico-, membrana
mitocondriale, membrana nucleare. (effetti cronotrtopo ed inotropo
positivi)
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Effetti biologici degli ormoni tiroidei - Sono essenziali per
un normale sviluppo psicofisico e per i processi di
differenziazione. - Controllano il metabolismo proteico, glicidico
e lipidico e la funzione di tutti gli organi con effetti biologici
che variano da un tessuto allaltro. - A concentrazioni fisiologiche
hanno azione anabolica, a concentrazioni patologiche hanno azione
catabolica
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Diagnosi delle tireopatie 1)Valutazione clinica del paziente 2)
Diagnostica per immagini 3) Diagnostica strumentale invasiva -
Agoaspirato 4) Diagnostica di laboratorio - Anamnesi - Segni e
Sintomi - Esame obiettivo - Ecografia - Ecodoppler - Scintigrafia -
TAC - PET
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Diagnostica di laboratorio nelle tireopatie Indagini di primo
livello - Dosaggio TSH e FT4 - FT3 permette di valutare l attivit
funzionale dell asse ipotalamo-ipofisi-tiroide; - Dosaggio degli
autoanticorpi ANTI TPO, ANTI TG, TRAB nelle tireopatie autoimmuni;
- Dosaggio tireoglobulina, calcitonina diagnosi di alcune neoplasie
tiroidee. Indagini di secondo livello -Colesterolo, CK, SHBG, ecc
Non sono patognomoniche di tireopatie ma sono modificazioni di
alcuni parametri di laboratorio che si riscontrano in alcune
patologie, legate e strettamente connesse allazione degli ormoni
tiroidei. Indagini di terzo livello (usate in casi specifici che
necessitino ulteriore approfondimento) - Dosaggio dello Ioduro, -
Test al TRH - Test di soppressione con L-T3 - Test al perclorato di
potassio, - Test alla pentagastrina - Diagnosi molecolari delle
forme familiari di Ca midollare tiroide e MEN2
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NN Eutiroidismo N TSH, N FT3 FT4 Ipotiroidismo TSH, FT3 FT4
Ipertiroidismo TSH, FT3 FT4 * TSH V.R. 0,2-4 mU/L La determinazione
del TSH La determinazione del TSH l esame di laboratorio pi utile
nellindagine iniziale di valutazione della funzione tiroidea
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CONDIZIONI CHE DETERMINANO VARIAZIONI DEI LIVELLI SIERICI DI
TBG Aumentata TBG Diminuita TBG Cause genetiche Elevata TBG
congenita Bassa o assente TBG congenita Cause acquisite 1.
Ormonali: iperestrogenismo androgeni, glicocorticoidi 2. Farmaci :
furosemide, salici- 3. lati, difenilidantoina 4. Malattie
sistemiche: mieloma, cirrosi epatica epatiti sindromi nefrosiche
porfirie
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Antigeni Tiroidei Principali antigeni tiroidei Tireoperossidasi
(TPO) - Tireoglobulina (Tg) - Recettore del TSH (TSHR) Altri
antigeni classici - second colloid antigen (CA2) - Ormoni tiroidei
(T4 & T3) Nuovi antigeni tiroidei - Sodium-Iodide symporter
(NIS) - Pendrina - Megalin (gp330)
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Anticorpi anti-tireoperossidasi (Anti-TPO,TPOAbs) Sottoclassi
Ig1-Ig4 FC 90% TH 70% GD Policlonalit,
eterogeneit,molecolare:profili o fingerprint epitopici trasmessi
geneticamente (NishikawaT,JCEM 1994) Ruolo patogenetico? A)Attivit
citotossica destruente (Rodien P, JCEM 1996,Guo J JCEM 1997)
B)Coinvolgimento nella presentazione autoantigenica (Guo J Clin Exp
Immunol 2000) C)Aumento del rilascio di citochine proinfiammatorie
indotto da TPO (Nielsen C, Clin Immunol 2009) Azione inibente ATPO
Ipotiroidismo Attivazione di complemento Mediazione di ADCC
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Quando utile richiedere il dosaggio di TPOAb? 1)Per la diagnosi
eziologica di disordini tiroidei autoimmuni 2)Fattore di rischio
per - Patologie autoimmuni - Poliabortivit 3)Prima del trattamento
con IFN ,IL-2,litio.
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Anticorpi Antitireoglobulina (Anti- Tg) Prevalentemente IgG1
(tutte le classi possono essere rappresentate) Non FC Nel 90-95%
dei casi associati agli anti-TPO 70-80% di HT- 30% GD
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1)NON in prima battuta per diagnosi di autoimmunit tiroidea
2)Follow-up dei pazienti con CA differenziato (CDT) Quando utile
richiedere il dosaggio di AbTG?
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- Individuazione o esclusione dellipertiroidismo autoimmune
(diagnosi incerta) TSH-R-SAb - Monitoraggio della terapia dei
pazienti affetti dal morbo di Graves - Oculopatia endocrina isolata
- Diagnosi di tiroidite cronica atrofica - In gravidanza durante
lultimo trimestre Quando richiedere i TRAb?
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Le indagini con il maggior rischio di inappropriatezza sono
quelle di laboratorio Una razionalizzazione deve: 1) Non
compromettere in alcun modo la qualit del servizio diagnostico 2)
Essere razionale ed appropriata dal punto di vista fisiopatologico
3) Essere in linea con i centri di eccellenza endocrinologica
internazionali 4) Non comportare alcun disagio per il paziente 5)
Assicurare un risparmio in termini economici
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La BTA (British Thyroid Association) raccomanda TSH FT4
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GOZZO Aumento di dimensioni della tiroide non dovuto a
patologie autoimmuni o neoplasie maligne ed associato ad una
normale funzione tiroidea Gozzo endemico da carenza nutrizionale di
Iodio Gozzo familiare rari difetti genetici di enzimi coinvolti
nellormonosintesi Gozzo sporadico eziologia ignota
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Il laboratorio nel gozzo non tossico Diagnosi Eutiroidismo:
Ipotiroidismo subclinico TSH FT4 N 1) Dosaggio ormoni tiroidei
Eutiroidismo: Ipotiroidismo subclinico TSH FT4 N 2) Iodiuria indice
dellapporto alimentare di iodio Monitoraggio terapia - Terapia con
L-Tiroxina Obiettivo della terapia: mantenere TSH a livelli bassi o
semisoppresso (tra 0,4 e 0,1 mU/l) per mettere a riposo la tiroide
senza innalzare FT4 ed FT3 a livelli tossici (TSH < 0.1 mU/l)
Tireotossicosi iatrogena TSH N FT4 N TSH N FT4 FT3 N/
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Terziario Terziario (di origine ipotalamica) Ridotta attivit
biologica del TRH IPOTIROIDISMI Ipotiroidismo primitivoCongenito Da
ridotta massa tiroidea Agenesia-Disgenesia-Ectopia Da ridotta
funzione Difetti dellormonogenesi Carenza iodica Passaggio
transplacentare di farmaci o anticorpiAcquisito Processi autoimmuni
Tiroidite di Hashimoto Tiroidite atrofica (mixedema idiopatico)
Evoluzione della malattia di Basedow Processi infiammatori o
degenerativi (tiroidite di De Quervain) Cause iatrogene e
alimentari Tiroidectomia Terapia con radioiodio Farmaci (litio,
perclorato, antitiroidei, amiodarone, interferone- ) Carenza iodica
Ipotiroidismo centrale Secondario Secondario (di origine
ipofisario) Deficit isolato di TSH Panipopituitarismo Ipotiroidismo
periferico Ipotiroidismo da consumo Resistenza agli ormoni tiroidei
Forma generalizzata (sindrome di Refetoff)
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IPOTIROIDISMO
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Il laboratorio negli ipotiroidismi Diagnosi A) Dosaggi ormonali
TSH FT4 FT3 B) Altri parametri + prolattina + colesterolo totale +
LDL + trigliceridi anemia C) Autoanticorpi AbATPO AbTG Altri
(AGA,EMA,APGA,ecc) Monitoraggio della terapia con L-tiroxina
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Ipotiroidismo TSH - FT4 IPOTIROIDISMO PRIMITIVO Gozzo Gozzo
Ipotiroidismo post-chirurgico Ipotiroidismo post-chirurgico Terapia
con radioiodio Terapia con radioiodio Tiroiditi Tiroiditi TSH - FT4
N IPOTIROIDISMO SUBCLINICO
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TSH N - FT4 IPOTIROIDISMO CENTRALE COME DISTINGUERE LE DUE
FORME? Deficit di TSH (forma secondaria) Deficit di TRH (forma
terziaria) TEST DI STIMOLO CON TRH
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Picco di TSH (2-5 volte il valore basale) dopo 15-30 minuti e
poi graduale ridiscesa Picco di TSH (2-5 volte il valore basale)
dopo 15-30 minuti e poi graduale ridiscesa Aumento di FT 3 ed FT 4
dopo 120-180 minuti Aumento di FT 3 ed FT 4 dopo 120-180 minuti
Risposte assenti o molto ridotte Risposte ritardate e/o protratte o
esagerate NELLIPOTIROIDISMO IPOTALAMICO NEL SOGGETTO NORMALE
NELLIPOTIROISMO IPOFISARIO NELLIPOTIROISMO IPOFISARIO iniezione ev
di 200 g di TRH Utile anche per differenziare due forme di
ipertiroidismo TSH-indotto: da resistenza ipofisaria allazione
degli ormoni tiroidei e da adenoma TSH secernente
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Monitoraggio terapia con L-tiroxina Ipotiroidismo primario
Obiettivo della terapia: mantenere il TSH entro lintervallo di
riferimento Dosaggio TSH FT4 dopo 3-4 mesi dallinizio del
trattamento. Raggiunto lindice di riferimento TSH ed FT4 1-2 volte
lanno (tranne casi particolari quali gravidanza, terapia con
amiodarone, ecc) Ipotiroidismo centrale Obiettivo della terapia:
mantenere FT4 entro lindice di riferimento (terzo superiore)
Dosaggio FT4
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Sidrome di Refetoff Resistenza generalizzata agli ormoni
tiroidei (pi del 90% dei casi) TSH FT4, FT3 Clinicamente:
eu/ipotiroidismo Resistenza ipofisaria agli ormoni tiroidei (8% dei
casi) TSH FT4, FT3 Clinicamente: ipertiroidismo sin dallet
pediatrica Diagnosi: test di soppressione con LT3 (si somministrano
dosi gradualmente crescenti di T3 e si dosano alcuni parametri di
laboratorio. Linterpretazione del test si basa sul grado di
riduzione di: TSH, colesterolo LDL, trigliceridi e CK e aumento
SHBG, ferritina e ACE.
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Ipotiroidismi TSH, FT4 N subclinico TSH, FT4 conclamato
Primitivo (tiroide) TSH, FT4 N subclinico TSH, FT4 conclamato )
TSH, FT4 Centrale (ipofisi/ipotalamo ) TSH, FT4 TSH, FT3 FT4
eu/ipotiroidismo Periferico (resistenza generalizzata agli OT) TSH,
FT3 FT4 eu/ipotiroidismo
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IPERTIROIDISMO E TIREOTOSSICOSI ipertiroidismo: eccesso di
sintesi e secrezione di T3 eT4 da parte della tiroide
tireotossicosi: sindrome clinica, fisiologica e biochimica dovuta
allesposizione dei tessuti a eccessivi livelli di ormoni tiroidei
ipertiroidismo presuppone tireotossicosi tireotossicosi pu non
dipendere da ipertiroidismo
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TIREOTOSSICOSI CLASSIFICAZIONE Senza iperfunzione tiroidea Fase
di tireotossicosi nella tiroidite silente Fase di tireotossicosi
nella tiroidite subacuta Non di origine tiroidea Factitia e
iatrogena Struma ovarico Metastasi funzionanti di carcinomi
tiroidei differenziati
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TIREOTOSSICOSI CLASSIFICAZIONE Con iperfunzione tiroidea Gozzo
diffuso tossico (Morbo di Basedow) Gozzo multinodulare tossico
Adenoma tossico (Morbo di Plummer) Ipertiroidismo da eccesso di
iodio Fasi di ipertiroidismo nella tiroidite di Hashimoto
Ipertiroidismo da spillover specificity da tumori secernenti CG
Inappropriata secrezione di TSH - Da adenoma ipofisario TSH
secernente - Da resistenza ipofisaria agli ormoni tiroidei
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Il laboratorio negli ipertiroidismi Dosaggio ormoni Diagnosi
Dosaggio ormoni : TSH FT4 FT3 N Subclinico TSH FT4 FT3 N TSH
/soppresso FT4 FT3 Conclamato TSH /soppresso FT4 FT3 Altri
parametri Altri parametri -Ipocolesterolemia - aumento enzimi
epatici -Aumento SHBG - Diminuzione LDL -aumento Ca - Anemia
Autoanticorpi 3) Autoanticorpi TRAB AbTPO AbTG ecc..
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Monitoraggio della terapia dellipertiroidismo Obiettivo della
terapia: mantenere FT4 e TSH entro il range di riferimento Dosaggio
dopo 1 mese e mezzo-2 mesi FT4 Dopo 3-4 mesi TSH (perch si
normalizza pi tardivamente) FT4 e TSH 3-4 volte lanno. -Elevati
livelli di TSH anche in presenza di valori di FT4 nella norma
indicano sovradosaggio -.
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- Adenoma ipofisario secernente TSH (Tsoma) - Resistenza
ipofisaria agli OT (THR) 1)Test di stimolo con TRH (nel Tsoma
assenza di risposta, nella THR aumento della risposta) 2)Test di
soppressione con LT3 (Tsoma non si sopprime, nella THR TSH
soppresso ) IPERTIROIDISMO CENTRALE DA INAPPROPRIATA SECREZIONE DI
TSH TSH FT4 FT3
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Test al TRH - Assenza di risposta : Tsoma - Risposta normale :
Resistenza agli OT (THR)
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Adenocarcinomi Differenziato : - Papillare - Follicolare
NEOPLASIE TIROIDEE Indifferenziato: A piccole cellule A cellule
giganti Carcinoma Midollare Altri (sarcoma, linfoma, tumori
metastatici)
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Il contributo del laboratorio nei Ca tiroidei Follow-up del Ca
differenziato Diagnosi precoce e follow-up del Ca midollare
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Follow-up del Ca differenziato Monitoraggio della terapia con
L-tiroxina Obiettivo della terapia : Monitoraggio della terapia con
L-tiroxina Obiettivo della terapia : - Correggere lipotiroidismo
post chirurgico mantenendo FT4 entro IR - Mantenere TSH soppresso e
ridurre lo stimolo alla crescita indotto dal TSH (
Diagnosi precoce e follow-up del Ca midollare Dosaggio
Calcitonina Test alla Pentagastrina un aumento di 3-5 volte il
valore basale (>100pg/ml sono indicativi di Ca midollare)
Indagini citogenetiche mutazione puntiforme del gene RET( la
presenza nel tessuto neoplastico e nelle cellule germinali depone
per la forma familiare)
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In gravidanza Aumento del carico funzionale tiroideo con
aumentato fabbisogno funzionale di Iodio Aumento tolleranza
immunologica 54
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A)In donne con tiroiditi autoimmuni in secondo o terzo
trimestre di gravidanza si ha riduzione del titolo anticorpale del
50-70% rispetto allinizio della gravidanza (terapia con L-Tiroxina
> 30-40%) B)Il 17-20% di donne gravide con anamnesi negativa per
AIDT nel primo trimestre presentano anticorpi AbTPO e AbTG Risposta
positiva 1) Aborti ricorrenti (tasso 3-4 volte pi alto) 2)Parto
pre-termine (tasso 2 volte pi alto) 3)Insuccesso delle tecniche di
fecondazione artificiale Risposta positiva al pretrattamento con
L-Tiroxina Risposta negativa PPT Risposta negativa al
pretrattamento con L-Tiroxina 55 AbTPO e AbTG in gravidanza
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PPT Fattori di rischio: multiparit ed aborti spontanei Gozzo
piccolo non dolente - Tireotossicosi transitoria, a bassi livelli
di captazione - Risoluzione 3-9 mesi dal parto - 20-30% dei casi
ipotiroidismo permanente (a 3-4 anni dopo il parto) Fattore
predittivo AbTg ed AbTPO ad alto titolo, ipotiroidismo grave -
Rischio di recidiva 70% - Pretrattamento con L-T4: non previene la
PPT
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TSH-AbTPO Soprattutto familiarit In tutte le gravide, nel primo
trimestre di gravidanza, andrebbe effettuato uno screening della
funzionalit tiroidea TSH-AbTPO Soprattutto se presente familiarit
per: - Malattie autoimmuni - Tireopatie - Diabete mellito I tipo -
Aborto ricorrente Lipotiroidismo clinico e subclinico devono essere
trattati immediatamente. (1 trimestre TSH>2,5 ; 2-3 trimestre
TSH > 3) Nel terzo trimestre di gravidanza Nelle gravide con
morbo di Basedow o mixedema primitivo vanno dosati i TRAB Nel
periodo post-partum (3-9 mesi) devono essere seguiti frequenti
controlli della funzione tiroidea.
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Caso clinico: soggetto maschio di 82 anni Il paziente si
presenta in laboratorio per un controllo degli esami di laboratorio
riferendo di avere gonfiore agli arti inferiori e dolore con
difficolt alla deambulazione da circa una settimana. Da alcuni mesi
lamenta ansia, irritabilit, insonnia, dimagrimento di circa 7kg
senza polifagia. E in cura da 2 anni con lantiaritmico Cordarone
per alcuni episodi di fibrillazione atriale. Esame Obiettivo :
Rigonfiamento degli arti inferiori (ginocchio-caviglia) con segno
della fovea negativo alla digitopressione (Mixedema). Esami di
laboratorio : TSH 100 pmol/L (v.n. 12 - 22) FT3 20 pmol/L (v.n. 3
6,8)
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IPERTIROIDISMO DA ECCESSO DI IODIO: AMIODARONE Tipo I
insorgenza su una preesistente tireopatia (generalmente gozzo uni o
multinodulare) Tipo II insorgenza su una tiroide sana MECCANISMI
Tipo I Aumentata sintesi di OT per eccesso di Iodio Tipo II
Rilascio di ormoni tiroidei immagazzinati in tiroide mediante un
processo distruttivo
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Tireopatie e farmaci Amiodarone ipo/ipertiroidismo IFN-
Ipertiroidismo Litio Ipotiroidismo (blocca la dismissione degli OT)
Glucocorticoidi Diminuiscono secrezione TSH e dismissione di OT
Iodofori (mezzi di contrasto antisettici, sciroppi per la tosse)
Ipo/ipertiroisismo L-Dopa Diminuzione TSH Fenotiazine Aumento TSH
Anfetamine Riduzione della conversione periferica dell FT4 in FT3
Salicilati Riduzione della capacit legante della TBG
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Sindrome da bassa T3 T3/FT3 TSH N / TSH FT3 FT4 E una
condizione caratterizzata da T3/FT3 TSH N / E una condizione
adattiva di ipotiroidismo volta a limitare il consumo energetico
riducendo le propriet eccito-cataboliche degli ormoni tiroidei. Si
manifesta nel corso di alcune malattie acute e croniche come
infezioni, neoplasie, ustioni, infarto, digiuno prolungato,
interventi chirurgici importanti. La patogenesi da ricercarsi nella
ridotta conversione periferica della T4 in T3 per diminuzione
dellattivit della D1 D2 e aumento dellattivit della D3 ad opera
delle citochine della fase acuta. Nei casi pi gravi si pu avere:
TSH FT3 FT4 Variazione dei dati di laboratorio per condizioni
extratiroidee. Patologie sistemiche interferenti