Avant l'instauration du traitement Imurel (Azathioprine)
Le patient doit recevoir les examens suivants :
Tests de laboratoire :
Numération Formule Sanguine (NFS) complète :
Avec numération globulaire complète, y compris la numération des plaquettes, qui devront étre contrôlées chaque
semaine pendant le premier mois, puis deux fois par mois durant les trois premiers mois de traitement, puis tous les
mois ou plus fréquemment si les modifications de posologie ou autres modifications de traitement sont nécessaires.
! Génotypage TMTP :
La détermination du génotypage et/ou de l’activité TPMT, avant institution d’un traitement par AZA (imurel), détermine
si le patient est susceptible de faire un accident hématologique sous AZA (homozygotes déficitaires, activité TPMT
faible) ou au contraire d’être répondeur faible (activité TPMT élevée).
Intérêt du génotypage de la TPMT :
Les patients porteurs d’une mutation homozygote au niveau du gêne de la TPMT présentent un risque majeur et
précoce de myelotoxicité .
Si l’AZA n’est pas contre-indiquée formellement, la dose à utiliser ne doit pas dépasser 0,2 à 0,3 mg/kg/j sous
surveillance du taux de 6-TGN et de l’hémogramme.
27% des patients qui ont présenté un accident hématologique sous AZA sont déficitaires en TPMT. Il en résulte une
augmentation des concentrations de 6-TGNs qui a été associée a une toxicité médullaire, avec un risque accru de
myélosuppression sévère chez ces patients. Ces complications sévères peuvent être évitées par la mesure de
l’activité de la TPMT dans les érythrocytes avant l'instauration du traitement.
Les accidents hématologiques surviennent dans le premier mois suivant l’introduction de l’AZA, voire même dans les
2 premières semaines.
La détermination du génotypage et/ou de l’activité TPMT avant introduction de l’AZA et la surveillance des 6-TGN
devrait permettre 1) de raccourcir le délai d’action de l’AZA, 2) d’optimiser le pourcentage de rémission clinique tout
en diminuant la toxicité (notamment hématologique), 3) de proposer aux patients résistants (activité TPMT élevée)
une autre voie thérapeutique comme, par exemple, la 6-thioguanine (6-TG) qui est essentiellement métabolisée par
l’HGPRT, court- circuitant ainsi les étapes enzymatiques limitantes, et qui débouche directement sur les 6- TGN, ou
l’association éventuelle avec des inhibiteurs de la TPMT (dérivés 5-aminosalycilés ou inhibiteurs sélectifs).Le test
TMTP ne peut pas se substituer à la numération formule sanguine complète !
Tests hépatiques transaminases, gamma-GT :
Une toxicité pour le foie est possible et ne donne le plus souvent aucun symptôme, l'AZA peut entraîner une hépatite
(gonflement du foie ou détérioration)
Il sera effectué un dosage des enzymes hépatiques (transaminases, gamma-GT) avant le traitement puis tous les
mois pendant les trois premiers mois puis tous les trois mois. Les atteintes sévères du foie sont exceptionnelles mais
doivent être repérées précocement par la prise de sang. Ces anomalies sont habituellement rapidement réversibles
après diminution ou arrêt du médicament.
La toxicité hépatique de l’azathioprine et de la 6-MP est rare et peut s’exprimer sous forme d’une hépatite aiguë
cytolytique, d’une péliose ou une hyperplasie nodulaire régénérative, ou d’une cytolyse ou cholestase chronique.
Lorsque les tests hépatiques sont peu perturbés, certains auteurs maintiennent le traitement, en diminuant la
posologie, les anomalies pouvant alors régresser.
Créatinine (et calcul de la clairance) et Urée :
Avant l'instauration du traitement, puis chaque semaine pendant 6 semaines, puis tous les 2-3 mois pendant 6 mois
Tests pancréatiques amylase, lipase:
L.'AZA peut entraîner une pancréatite (gonflement ou endommagement du pancréas derrière l'estomac, causant des
douleurs abdominales). Il faut s'assurer de l'état du pancréas avant l'instauration du traitement.
Sérologies HIV, HAV, HCV et HBV sont à contrôler avant l'instauration du traitement.
La baisse modérée de l'immunité provoquée par ces médicaments accroît légèrement le risque d'infection. Ces
infections sont surtout dues à des virus (infection à cytomégalovirus, mononucléose infectieuse, zona...) ; elles se
manifestent surtout plus intensément, certaines d’entre elles seraient passées inaperçues sans le traitement. Elles
sont favorisées par l'association à d'autres traitements immunodépresseurs (corticoïdes, ciclosporine, Remicade®) ou
par une baisse des globules blancs qui n’a pas été diagnostiquée (surveillance insuffisante). Toute survenue de fièvre
doit être immédiatement signalée au médecin.
Consentement éclairé du patient. Informations au malade
Du spécialiste en gastro-entérologie:
Au moment de la mise en route du traitement, j’informe sur:
• Le caractère «sérieux» du traitement nécessitant un respect strict de sa régularité, de la posologie et de la
surveillance, y compris à long terme.
• Le fait que ces médicaments sont plus dangereux que ceux utilisés jusque là par le malade
• Le fait qu’ils sont immunosuppresseurs et donc peuvent en cas de réaction excessive entraîner un risque
d’infections ou de tumeurs (heureusement rare, de l’ordre de 1% et guérissant habituellement lors de l’arrêt du
médicament mais bien sûr potentiellement très grave ce qui nécessite une surveillance méthodique).
• L’efficacité de l’ordre de 70% et le délai pouvant aller jusqu'à 9 mois pour pouvoir en juger.
• La durée prévisible (si le médicament est efficace et la tolérance est bonne) d’au moins 4 ans… et de l’existence
d’une recherche active dans ce domaine.
• Les connaissances scientifiques disponibles sur les risques en cas de procréation et mon opinion.
Informations au malade:
- Compte tenu de la sévérité de certains des effets secondaires, même s'ils sont très rares, les indications du
traitement doivent être posées par un spécialiste averti. Le patient doit être bien informé des risques du traitement et
des contraintes qu'il impose ainsi que de la nécessité d'un suivi méthodique de la tolérance au traitement.
Ce médicament ne doit être prescrit que si une surveillance adéquate du patient peut être assurée en cours de
traitement.
- En raison du potentiel hématotoxique de l'IMUREL (Azathioprine), une surveillance hebdomadaire de l'hémogramme
s'impose au cours des premières semaines de traitement, notamment en cas de forte posologie et chez les patients
insuffisants rénaux ou hépatiques. Cette surveillance devra être maintenue au cours du traitement, à intervalles
réguliers.
- Les patients traités par l'IMUREL doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement le médecin en
cas d'infection, de contusion ou de saignement inexpliqué, ou de toutes autres manifestations de myélosuppression.
- Une immunosuppression excessive augmente la sensibilité aux infections, notamment les infections opportunistes,
les infections à issue fatale et les infections généralisées sévères. L'IMUREL peut être associé à la survenue
d'infections opportunistes du fait de son caractère lymphopéniant.
-Le risque d’augmenter la survenue de lymphomes (proliférations tumorales à partir de certaines cellules appartenant
au tissu lymphoïde des ganglions, de la moelle et de certains organes, induites notamment par le virus d'Epstein-Barr)
semble réel mais très rare. La fréquence rapportée dans plusieurs séries de patients ayant une maladie de Crohn ou
une rectocolite hémorragique traitée par Imurel® ou Purinethol® est en moyenne de 2 à 3 cas pour 1000 patients.
Même s’il est difficile d’être certain que ces cas sont vraiment imputables au traitement, cette possibilité existe et doit
être prise en compte pour décider du traitement. Le risque d'autres cancers ne semble pas augmenté.
-Des réactions d’hypersensibilité ont été décrites et sont regroupées sous le nom de syndrome d’hypersensibilité à
l’azathioprine, caractérisé par des symptômes variés qui peuvent se produire séparément ou de manière
concomitante, comme de la fièvre, une rigidité musculaire, des arthralgies, des myalgies, des réactions cutanées, une
hypotension, une atteinte hépatique, une pancréatite, une néphrite interstitielle ou une pneumonie. Des troubles
gastro-intestinaux à caractère de nausées, vomissements et diarrhées sont fréquents.
-Une perte inhabituelle des cheveux est parfois constatée ; elle est le plus souvent due à autre chose que le
traitement et ne doit donc que très rarement conduire à son arrêt.
- Une sensibilité inhabituelle au soleil est possible et, si c’est le cas, une protection est nécessaire.
- L’Imurel® et le Purinethol® n’ont pas d’effet connu sur la fertilité, chez l’homme et chez la femme. Ils ne modifient
pas la qualité du sperme.
L'avis de spécialiste:
L’azathioprine est un médicament problématique, souligne Marc André Bigard. Il est très utile, certains patients
atteints de maladie de Crohn ont une vie radicalement transformée avant et après Imurel®, avec poussées
successives avant et disparition des poussées après et ce pendant plusieurs années. Mais les séries nous montrent
que 20 à 25 % des malades ne tolèrent pas ce traitement et il s’agit d’une proportion importante de patients. Lors
d’une primo-prescription d’azathioprine, nous savons qu’un quart des malades l’interrompent dans les deux mois pour
des raions d’intolérance.
- L’effet secondaire le plus grave, c’est bien sur la tolérance hématologique. Une déficience en enzyme TPMT
(thiopurine méthyltransferase), dont le phénotypage n’est pas réalisé systématiquement en France avant traitement
mais l’est en cas d’accident hématologique, provoque, , une leucopénie profonde - jusqu’à quelques centaines de
globules blancs - qui met le patient en danger. Ceci concerne 1 sujet sur 300. Cet effet précoce, le premier mois,
impose une surveillance hématologique stricte avec contrôle sanguin toutes les semaines. Ensuite on peut relâcher la
surveillance qui devient mensuelle. Un bilan hépatique est fait tous les 3 mois.
- Le deuxième effet grave est la pancréatite aigue, nettement plus fréquente dans la maladie de Crohn, 3 à 4 % des
patients, que dans les autres indications de l’azathioprine. Révélée le plus souvent par une douleur aigue, ses
manifestations peuvent être plus anodines : dyspepsie, difficultés pour s’alimenter. Le scanner n’a pas d’intérêt car le
plus souvent, il n’est pas modifié. Le diagnostic repose sur le dosage de la lipasémie. Si elle est élevée, le traitement
est arrêté et surtout jamais repris. Cette interdiction définitive rend indispensable de documenter ces manifestations
par la lipasémie, car on se prive d’une arme importante, le patient n’aura plus d’azathioprine de sa vie.
- Il existe d’autres signes d’intolérance : asthénie, arthralgies, fièvre, vomissements, éruptions, pouvant dans certains
cas amener les patients à arrêter leur traitement. « L’intérêt, note le Pr Bigard, c’est qu’on le sait rapidement et que
l’on peut dire au patient : « Si vous supportez ce médicament deux mois, vous le supporterez 20 ans ».
- Le traitement doit être prescrit de nombreuses années. L’efficacité est jugée sur la clinique : l’azathioprine est
considérée comme inefficace après un délai variable mais de l’ordre de 6 mois.
Information complémentaire :
Les produits laitiers interfèrent avec le métabolisme de la 6-MP et l'azathioprine (Imurel)